产ESBLs肠杆菌科细菌感染治疗策略实用教案

1、主要(zhyo)内容 产ESBLs肠杆菌科细菌感染(gnrn)的流行与危害 抗感染(gnrn)治疗选择第1页/共52页第一页，共53页。革兰阴性菌分离(fnl)率稳中有升CHINET 2005-2011第2页/共52页第二页，共53页。肠杆菌(gnjn)科埃希氏菌属：临床最常见的是大肠(dchng)埃希菌。大肠(dchng)埃希菌、蟑螂埃希菌、弗格森埃希菌、赫尔曼埃希菌和伤口埃希菌克雷伯氏菌属：肺炎克雷伯氏杆菌、臭鼻克雷伯氏杆菌和鼻硬结克雷伯氏杆菌沙雷氏菌属：粘质沙雷氏菌、液化沙雷氏菌、深红沙雷氏菌变形杆菌属：条件致病菌沙门氏菌属：伤寒与副伤寒志贺氏菌属：通称痢疾杆菌耶尔森氏菌属：鼠疫杆菌、假

2、结核杆菌和肠结肠炎杆菌第3页/共52页第三页，共53页。4医院(yyun)革兰阴性菌感染肠杆菌科细菌50%-60%94.97 95.96 97.43CHINET 2010-2012第4页/共52页第四页，共53页。超广谱(un p)-内酰胺酶（extended spectrum -lactamases，ESBLs） 是由质粒介导的能水解青霉素类、氧亚氨基头孢菌素（包括第三、四代头孢菌素）及单环酰胺类氨曲南，且能被-内酰胺酶抑制(yzh)剂所抑制(yzh)的一类-内酰胺酶。头孢噻肟、头孢他啶、头孢吡肟等第5页/共52页第五页，共53页。外膜通透性降低(jingd)抗生素的渗透障碍 12%外排泵机

3、制(jzh) 8%细菌产生b-内酰胺酶 80%细菌有能量依赖性的主动(zhdng)外排泵抗菌药物为底物（多重耐药）第6页/共52页第六页，共53页。肠杆菌(gnjn)科细菌-临床关注的主要-内酰胺酶超广谱(un p)-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶KPC)MDRXDR or PDR第7页/共52页第七页，共53页。主要(zhyo)产ESBLs菌株:p肺炎克雷伯菌p大肠埃希菌p奇异变形杆菌(gnjn)p阴沟肠杆菌(gnjn)p非伤寒沙门氏菌pFirst described in Germany (1983) and France (1985

4、) among Klebsiella sppp铜绿(tngl)假单胞菌p不动杆菌pPER-type and OXA-type enzymes are more common in Pseudomonas eruginosa and Acinetobacter spp.ESBLs are also in:第8页/共52页第八页，共53页。9产产ESBLs比例比例(bl)（Chinet监测监测2005-2012）第9页/共52页第九页，共53页。 大肠(dchng)埃希菌和肺炎克雷伯菌的ESBLs发生率SMART, 2002-2012, IAI, ChinaData not published北京

5、协和医院杨启文教授(jioshu)提供第10页/共52页第十页，共53页。灰色表示灰色表示(biosh)产产CTX-M-15大肠埃希菌流行的区域大肠埃希菌流行的区域产产CTX-M-15大肠大肠(dchng)埃希菌在欧洲、亚洲、非洲、北美、南美和澳大利亚广埃希菌在欧洲、亚洲、非洲、北美、南美和澳大利亚广泛流行泛流行Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333第11页/共52页第十一页，共53页。产产ESBL肠杆菌感染患者肠杆菌感染患者(hunzh)的治疗成功率远低于非产的治疗成功率远低于非产ESBL肠杆菌感肠杆菌感染患者染患者(hunzh)治疗治疗(zhlio)

6、成成功率功率数据来自数据来自Lee SY等等2006年发表的一项配对研究，结果为采用非碳青霉烯类年发表的一项配对研究，结果为采用非碳青霉烯类-内酰胺类和喹诺酮内酰胺类和喹诺酮类药物作为起始经验性抗菌治疗的亚群分析类药物作为起始经验性抗菌治疗的亚群分析N=42Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333第12页/共52页第十二页，共53页。产产ESBL肠杆菌感染患者肠杆菌感染患者(hunzh)的住院时间比非产的住院时间比非产ESBL肠杆菌感染患者肠杆菌感染患者(hunzh)延延长长6-10天天住院住院(zh yun)时间时间(天天)Lee SY研究研究基线：非产

7、基线：非产ESBL肠杆菌感肠杆菌感染患者住院时间染患者住院时间Schwaber MJ研究研究(n=42)(n=99)产产ESBL肠杆菌感肠杆菌感染患者住院延长时染患者住院延长时间间左边数据来自左边数据来自Lee SY等等2006年发表的一项配对研究，右边数据来自年发表的一项配对研究，右边数据来自Schwaber MJ等等2006年发表的一项病例对照研究年发表的一项病例对照研究Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333第13页/共52页第十三页，共53页。主要(zhyo)内容 产ESBLs肠杆菌科细菌感染的流行与危害 抗感染治疗(zhlio)选择第14页/共5

8、2页第十四页，共53页。病原药物患者疾病治疗(zhlio)三因素一般状况一般状况基础疾病基础疾病脏器功能脏器功能感染部位感染部位(bwi)可能病原可能病原种类种类(zhngli)敏感性敏感性耐药性耐药性混合混合感染状态感染状态抗菌活性、抗菌谱、药物浓度、半衰期、对人体器官影响、是否联合等抗菌活性、抗菌谱、药物浓度、半衰期、对人体器官影响、是否联合等第15页/共52页第十五页，共53页。起始充分治疗显著降低(jingd)患者病死率病死率Luna CM et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164.起始充分(chngfn)治疗n= 24不适当(shdng)治疗n= 1

9、6治疗延误n= 36不适当治疗治疗延误n= 521999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究 *#*P0.01 vs 起始充分治疗#P14天天34 (37.4)9 (9.9)5.43 (2.4212.20) 0.001入住入住ICU13 (14.3)1 (1.1)1.92 (1.92117.27)0.001胃造口术胃造口术/经鼻经鼻胃管胃管29 (31.9)10 (11.0)3.79 (1.728.36) 0.001尿路插管尿路插管32 (35.2)6 (6.6)7.68 (3.0219.53) 0.001中心静脉内插管中心静脉内插管45 (49.5

10、)14 (15.4)5.38 (2.6710.86) 0.001机械通气机械通气15 (16.5)1 (1.1)17.76 (2.29137.59) 0.001既往抗菌治疗既往抗菌治疗58 (63.7)16 (17.6)385)低体温(核心温度90次min或超过正常年龄相关值的2个标准差心动过速意识(y sh)障碍明显的水肿或液体正平衡(20 mlkg，24 h后)无糖尿病情况下的高血糖(140 mgdl或77 mmol/L)炎症情况白细胞增多(12109L)白细胞减少(4109L)自细胞计数正常，有超过10的幼稚白细胞血浆c反应蛋白水平超过正常值的2个标准差血浆前降钙素水平超过正常值的2个标

11、准差血流动力学情况低血压(成人收缩压90 mm Hg，平均动脉压40 mm Hg，或低于正常年龄相关值的2个标准差)脏器功能障碍情况低氧血症(Pa02Fi020.5 mgdl或凝血功能异常(国际标准化比值或APTT60 s)肠梗阻(肠鸣音消失)血小板减少(4 mgdl 或70umol/L)组织灌注高乳酸血症(1 mmol/L)毛细血管再充盈时间延长或花斑第23页/共52页第二十三页，共53页。严重严重(ynzhng)(ynzhng)脓毒症脓毒症严重脓毒症的定义：脓毒症诱导的低灌注或脏器功能障碍脓毒症诱导的低血压乳酸高于正常值上限尿量0.5 ml(kgh)，持续至少2 h，尽管已进行液体复苏急性

12、肺损伤Pa02Fi02250 mm Hg，肺部炎症不是感染(gnrn)源急性肺损伤Pa02Fi022mgdl或342umol/L血小板计数1.5)第24页/共52页第二十四页，共53页。 儿童严重脓毒症相关定义-2012-2012版儿童严重脓毒症与脓毒性休克治疗国际(guj)(guj)指南脓毒症：存在（可疑或证实）的感染，并伴有感染的全身系统表现。严重脓毒症：脓毒症并脏器功能不全和组织低灌注。脓毒症诱导(yudo)的组织低灌注：感染引起的低血压、乳酸升高、少尿。脓毒性休克：脓毒症诱导(yudo)的持续低血压，对液体复苏无效。第25页/共52页第二十五页，共53页。产产ESBL肠杆肠杆菌菌(gn

13、jn)感感染染？ 碳青霉烯类碳青霉烯类 头孢菌素类头孢菌素类 -内酰胺类内酰胺类/ -内酰内酰胺酶抑制剂胺酶抑制剂 氨基氨基(nj)糖苷类糖苷类 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 磷霉素磷霉素 替加环素等替加环素等可选药物可选药物(yow)首选药物首选药物哪类药物可作为哪类药物可作为产产ESBL肠杆菌感肠杆菌感染患者起始经验染患者起始经验性治疗的首选性治疗的首选第26页/共52页第二十六页，共53页。碳氢霉烯类抗生素 对产ESBLs菌株具有高度抗菌活性。 目前治疗产ESBLs肠杆菌科细菌所致各种感染的最为有效和可靠的抗菌药物。 对ESBLs菌株引起(ynq)的重症脓毒症和脓毒性休克，首选碳氢霉烯类抗生素。

14、 厄他培南、亚胺培南、美罗培南、 帕尼平南、比阿培南。第27页/共52页第二十七页，共53页。碳青霉烯类治疗碳青霉烯类治疗(zhlio)产产ESBL肠杆菌感染的临床有效率达肠杆菌感染的临床有效率达80-100%临床临床(ln chun)有效率有效率(n=42)左边数据来自左边数据来自Lee SY等等2006年发表的一项配对研究，右边数据来自年发表的一项配对研究，右边数据来自Endimiani A等等2004年年发表的一项研究发表的一项研究(n=35)Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333第28页/共52页第二十八页，共53页。 接种接种(jizhng)物

15、效应即在高接种物效应即在高接种(jizhng)菌量时药物对细菌的菌量时药物对细菌的MIC值比标准接种值比标准接种(jizhng)菌量时明显菌量时明显升高的现象升高的现象 产产ESBL肠杆菌对肠杆菌对-内酰胺类内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高内酰胺酶抑制剂的中介或耐药率高 即使产即使产ESBL肠杆菌对肠杆菌对-内酰胺类内酰胺类/ -内酰胺酶抑制敏感，由于存在接种物效应，其临床内酰胺酶抑制敏感，由于存在接种物效应，其临床(ln chun)疗效也可能不佳疗效也可能不佳 虽然部分小样本研究显示，虽然部分小样本研究显示， -内酰胺类内酰胺类/ -内酰胺酶抑制能用于产内酰胺酶抑制能用于产ESB

16、L肠杆菌感染的治疗，肠杆菌感染的治疗，但研究者认为其临床但研究者认为其临床(ln chun)疗效还待大型研究进一步证实疗效还待大型研究进一步证实Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333第29页/共52页第二十九页，共53页。产ESBLs菌株感染(gnrn)-不同抗菌药物经验性治疗疗效比较 内酰胺酶抑制剂合剂 需要高的剂量和次数（PK/PD参数的要求） 存在酶抑制剂不能灭活的染色体介导的AmpC酶 （3-5%） 不作为产ESBLs菌株严重感染病人治疗的首选(shu xun)！ （近10%病人疗效不佳） Current Opinion in Pharmacol

17、ogy 2007, 7:459469第30页/共52页第三十页，共53页。内酰胺类/内酰胺酶抑制剂复合(fh)制剂 不同复合制剂对产ESBLs菌株敏感性不一。 头孢哌酮舒巴坦、哌拉西林(x ln)他唑巴坦敏感率80%第31页/共52页第三十一页，共53页。32酶抑制剂复合(fh)制剂的地位 轻中度感染：可选择头孢哌酮/舒巴坦，哌拉西林(x ln)/他唑巴坦 需加大剂量使用：头孢哌酮/舒巴坦 哌拉西林(x ln)/他唑巴坦 敏感菌所致下尿路感染：阿莫西林(x ln)/克拉维酸 其他-内酰胺/-内酰胺酶复合制剂不推荐使用第32页/共52页第三十二页，共53页。33头霉素类 对ESBL稳定，不被水解

18、 临床疗效不够理想 外膜孔蛋白表达下降 诱导(yudo)或高产AmpC酶 -不建议作为(zuwi)产ESBL菌株感染一线治疗-可用于产ESBL细菌感染所致的轻中度感染患者的治疗-可用于产ESBL细菌感染的降阶梯治疗 头孢美唑、头孢西丁、头孢米诺第33页/共52页第三十三页，共53页。氟喹诺酮类 氟喹诺酮类 部分临床研究证实环丙沙星治疗产ESBLs菌株感染的有效性 但产ESBLs合并对氟喹诺酮类耐药菌株迅速增加！ 中国台湾，20% 的产ESBL肺炎克雷伯菌对环丙沙星耐药 亚洲其他地区的产ESBLs菌株环丙沙星耐药率很高 美国，产ESBLs合并环丙沙星耐药菌株的爆发流行，如1999年15家医院中的

19、34肺克产ESBLs，其中仅42对环丙沙星敏感 尤其(yuq)是中国大陆（产ESBLs菌株70%以上耐药） Bell JM, et al. Prevalence of extended spectrum b-lactamase (ESBL)-producing clinical isolates in the Asia-Pacific region and South Africa: regional results from SENTRY Antimicrobial Surveillance Program (199899). Diagn Microbiol Infect Dis 2002;

20、 42:1938. Yu WL, et al. Molecular epidemiology of extendedspectrum b-lactamase-producing, fluoroquinolone-resistant isolates of Klebsiella pneumoniae in Taiwan. J Clin Microbiol 2002; 40:46669. Quale JM, et al. Molecular epidemiology of a citywide outbreak of extended-spectrum b-lactamaseproducing K

21、lebsiella pneumoniae infection. Clin Infect Dis 2002; 35:83441.第34页/共52页第三十四页，共53页。Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333 第35页/共52页第三十五页，共53页。甘氨酰环素类（替加环素） 适应症 不适用 腹腔感染(gnrn) 尿路感染(gnrn) 皮肤软组织感染(gnrn) 血流感染(gnrn) CAP 第36页/共52页第三十六页，共53页。82%Kim YK等发表的一项研究等发表的一项研究(ynji)显示：显示：15例采用氨基糖苷类治疗的产例采用氨基糖苷类治疗的产ES

22、BL大肠埃希大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌菌血症患者，仅菌和肺炎克雷伯菌菌血症患者，仅7例患者出现例患者出现临床应答，临床有效率临床应答，临床有效率50%(8/15)无效无效(wxio)有效有效(7/15)53.3%氨基糖苷类治疗产氨基糖苷类治疗产ESBL肠杆菌感染患者的临床有效率肠杆菌感染患者的临床有效率1 mg/ml. 一项随机(su j)单盲多中心试验显示，亚胺培南/西司他丁 (0.5 g q6h i.v.) 明显由于头孢吡肟 (2 g q8h i.v. ) 用于治疗ICU患者的院内肺炎 加大剂量（46 g administered as a continuous infusion or 2

23、g q6-8h with prolonged infusion）或联合阿米卡星可改善疗效 头孢吡肟并不是治疗产ESBLs肠杆菌科细菌感染的最佳选择(xunz)，尤其是严重感染Current Opinion in Pharmacology 2007, 7:459469第44页/共52页第四十四页，共53页。产ESBLs菌株感染(gnrn)治疗药物u治疗药物u 碳青霉烯类u 复合制剂(zhj)u 头霉素类 u 氨基糖苷类u 氟喹诺酮类u 磷霉素u 甘氨酰环类u （替加环素）u 多粘菌素u 呋喃妥因等第45页/共52页第四十五页，共53页。国内国内ESBLsESBLs菌株感染菌株感染(gnrn)(gnrn)治疗治疗1、严重感染(gnrn)的病人：碳青霉烯类2、轻中度的感染(gnrn)：可选择复合制剂（舒普深或特治星），应用时剂量应适当加大；疗效不佳 时可改碳青霉烯类3、头霉素也可应用，但耐药比国外严重第46页/共52页第四十六页，共53页。产ESBLs肠杆菌科细菌感染的抗菌治疗(zhlio)策略第47页/共