化疗靶向药物联合治疗

1、For pers onal use only in study and research; not for commercial use蕿二线化疗莄不能手术切除的病人最先用的化疗方案就叫做一线。引这个化疗方案用完之后病人有效，但是一段时 间后疾病又复发进展了，再用的化疗方案就是二线化疗方案。螆目录肅方案薃i、基本方案羁结直肠癌化疗的标准方案是Mayo方案(Mayo Clinic Regimen)，包括 CF 200mg/ m2 - d、5-FU425mg/m2 - d , iv d15，每四周重复，用 6次。蒈2、以奥沙利铂为主的方案袅奥沙利铂是第三代铂类抗癌药，其化学结构与 CDDP (顺铂

2、)不同，可引起链内和链间 DNA交叉连结，抑制DNA作用更强。与CDDP无交叉耐药，CDDP治疗失败者用奥沙利铂仍可有效。与5-FU、CDDP、CTX、CPT-11等有协同增效作用。推荐剂量80150mg/m2。常见不良反应为外周神经毒性，遇冷加重，可逆。胃肠道反应、骨髓抑制较少。蚄FOLFOX肀FOLFOX 4袈奥沙利铂 85mg/m2 i.vh0-h2 di薆LV 200mg/m2 i.v h0-h2d1,2蚆 5-FU 400 mg/ m2 推注， 然后莂 5-FU 600mg/ m2 c.i.v h2-h22， d1,2芇每两周重复一次芆FOLFOX 6蒃奥沙利铂 100mg/m2 i

3、.v h0-h2 d1薁LV 400mg/m2 i.v h0-h2 d1,2|羀5-FU 400 mg/ m2 推注，然后肆5-FU 2400mg-3000mg/m2 c.i.v h2-h46薅每两周重复一次袃m FOLFOX 6蒀奥沙利铂 85mg/m2 i.v h0-h2 d1螇LV 350mg/m2 i.v h0-h2 d1,2|莂（LV 400mg/m2 美国医学会当前推荐 ）羁5-FU 400 mg/ m2 推注，然后衿5-FU 2400mg-3000mg/ m2 c.i.v h2-h46薇每两周重复一次莃FOLFOX 7膀奥沙利铂 130mg/m2 i.v h0-h2 di芈LV

4、400mg/m2 i.v h0-h2 ，然后5-FU 2400mg/m2 c.i.v h2-h46蒅每两周重复一次蒂3、以开普拓为主化疗方案蚈开普拓是特异性DNA拓扑异构酶抑制剂，通过与拓扑异构酶和DNA形成的复合体稳定结合，特异性抑制DNA重连步骤，引起 DNA单链断裂，使 DNA产生不可逆损伤。用作一线治疗结直肠癌 有效率为15%32%，二线治疗有效率为 17%27%，与5-FU/CF疗效相似。对 5-FU治疗失败者 CPT-11仍有效。主要毒性为延迟性腹泻和骨髓抑制，可用大剂量易蒙停控制。肇FOLFIRI节 开普拓 180mg/m2 i.v h0-h2 d1薀LV 400mg/m2 i.

5、vh0-h2 d1,2（5-FU 之前）腿 5-FU 400 mg/ m2 推注，然后螈5-FU 600mg/ m2c.i.v h2-h22, d1,2莃每两周重复一次羃4、化疗+分子靶向药物袁 两种靶向药物 Bavacizumab （Avastin）和Cetuximab （C-225） 己被美国FDA （2004 年）和欧洲European Commission（2005年初）批准用于转移性结直肠癌。Avastin是对抗血管上皮生长因子A（VEGF-A）的单克隆抗体；C-225是对抗上皮生长因子受体 （EGFR）的单克隆抗体。临床试验证实它 们是与化疗药物联合应用能显著提高晚期结直肠癌病人的

6、生存率。芅Bevacizumab+FOLF 方案莅Bevacizumab 5mg/kg iv 每两周一次，联合5-FU 和 LV肁或IFL芀或FOLFOX羅或 FOLFIRI膂IFL联合Bevacizumab 化疗膀开普拓125mg/m2 iv 超过90分钟d1,8,15,22虿LV 20mg/m2 iv d1,8,15,22螅5-FU 500mg/m2 iv d1,8,15,22芃每六周重复一次薂Cetuximab ±开普拓腿Cetuximab 400 mg/m2首次，以后每周 250 mg/m2± 开普拓350mg/m2 iv 每三周蒆或芅180mg/m2 iv每两周蚀

7、或薈125mg/m2 iv 每周一次，用四周芆每六周重复|肂进展肃复发或转移性结直肠癌的姑息化疗羇 1、单药化疗羆近年来，对于复发或转移性结直肠癌的化疗药物除了前面谈到的5-Fu、LV、（L-OHP）、（Xeloda）等。临床上研究较多的、其他较新的治疗晚期结直肠癌的细胞毒药物还有开普拓（CPT-11）、西妥昔单抗、贝伐单抗、雷替曲塞、培美曲塞、埃坡霉素等。卡培他滨是5-Fu的前药，口服后经肠粘膜迅速吸收，在肝脏被羧基酯酶转化为无活性的中间体5-DFCR，以后经肝脏和肿瘤组织的胞苷脱氨酶的作用转化为5-DFUR，最后在肿瘤组织内经胸苷磷酸化酶催化为5-Fu而发挥其作用。比较应用卡培他滨或May

8、o方案治疗1207例晚期大肠癌，有效率 （RR）为18.9%24.8%:15%15.5%，经统计学处理有显膄 1.1喜树碱类抗癌药賺 依利替康（CPT-11）系喜树碱半合成衍生物，为细胞周期特异性药物，主要作用于细胞周期的S期，在肝脏代谢成活性型 SN-38，可选择性抑制拓朴异构酶 I（Topo-I），使Topo-I失活，致DNA不可 逆单链断裂，无法复制，使肿瘤细胞死亡。因其独特的作用点，与常用的抗肿瘤药物无交叉耐药性，及对胃肠道腺癌显示较高疗效而备受重视。CPT-11抗癌效果与肿瘤组织中拓朴异构酶I含量呈正相关。结直肠癌细胞含有拓朴异构酶I的水平为临近正常粘膜的5倍，对拓朴异构酶I的抑制有

9、选择性。因此，CPT-11组成的联合化疗方案对于某些其他化疗药物耐药的肿瘤细胞也有一定的疗效。Cunningham等报告抗5-Fu晚期结直肠癌临床III期随机研究，治疗组 189例CPT- 11 350 mg/m2 （ >70岁者 300mg）ivgtt , q3w;单纯支持组90例。中位生存期分别为9.2个月、6.5个月（P<0.0001）。山IV度毒副反应有：WBC减少16.1%、PLT减少4.8%、腹泻、呕吐、贫血、脱发等。Rougier等报告133例CPT-11 350mg/m2ivgtt , q3w重复；与5-Fu+Lvl29例对照，中位生存率分别为10.8个月、8.5个

10、月（P<0.05）;以CPT-11组为优。毒副反应：WHO IV度腹泻，粒细胞减少不严重。从以上报道可以看出CPT-11与5-Fu、顺铂等无交叉耐药性。另有报道CPT-11联合方案对晚期结直肠癌的疗效。CPT-11 + 小剂量 Lv+5-Fu 组 231 例：CPT-I1 125 mg/m2 , iv, Lv20 mg/m2 , iv, 5-Fu 500 mg/m2 iv , qwx4，休息2周重复；有效率 39%(CR10例)，中位生存率14.8个月。优于小剂量 LV+5-Fu组(226 例有效率21%，CR4例，中位生存期 12.6个月，P<0.05)和CPT-11单药组(22

11、6例有效率18%，中 位生存期12个月)。毒副反应： WHO IV度腹泻，粒细胞减少等。2000年3月美国FDA确认CPT-11+LV+5-FU为进展期结直肠癌的一线化疗方案。蚁1.2单克隆抗体(单抗)蚇单抗分免疫结合型与非结合型，肿瘤细胞和肿瘤基质细胞表面相对特异表达的分子均有可能作为治疗的靶点。单抗可利用自身的特异性干扰肿瘤细胞的生长，如诱导抗体依赖型细胞毒性(ADCC)及补体依赖型细胞毒性(CDC)反应，干扰细胞内信号通路，诱导肿瘤细胞凋亡和激活免疫系统。尽管单独 应用单抗作用有限，但研究表明化疗与单抗联合后存在协同作用，因而己成为目前肿瘤治疗及研究的热点。主要代表药物如 ：西妥昔单抗(

12、cetuximab)，贝伐单抗(bevacizumab)。芅西妥昔单抗(Cetuximab)，商品名称艾比特思(Erbitux)，是重组人鼠嵌合的IgG1单克隆抗体。于2004年2月12日获得美国食品和药品管理局(FDA)的批准联合CPT-11作为晚期结直肠癌治疗的二线方案。西妥昔单抗是目前研究最多的一个治疗结直肠癌靶向表皮生长因子受体(EGFR)的药物。实验表明晚期结直肠癌患者EGFR表达占60%75%，且与不良预后有关。因此，EGFR代表一种抗肿瘤治疗理想的靶点。西妥昔单抗作用于表皮生长因子受体胞外区，与癌细胞表面的EGFR特异性结合,并竞争性阻断EGFR和其他配体。两者特异性结合后，通过

13、对与EGFR结合的酪氨酸激酶(TK)的抑制作用，阻断细胞内信号转导途径，从而抑制癌细胞的增殖，诱导癌细胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶 和血管内皮生长因子的产生，降低浸润和转移扩散。实验表明有文献报道，该药可以抑制表达EGFR肿瘤细胞，联合化疗时可增强化疗疗效，并可逆转肿瘤细胞耐药，对治疗晚期结直肠癌更有优势。贝 伐单抗(Bevacizumab)，商品名Avast in，是一种重组人源化、人鼠嵌合抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体。通过阻断VEGF的生物效应，抑制肿瘤血管新生，而达到延缓肿瘤生长和转移的目的。有研究证明贝伐单抗与化疗联合，可明显增加化疗疗效，延长无进展生存及总生存，不良反应

14、可耐受。于2004年2月26日获得美国食品和药品管理局(FDA)的批准上市，用于一线治疗晚期结直肠癌，这是世界上首个批准上市的血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂。艿作为生物治疗，尽管西妥昔单抗和贝伐单抗晚期结直肠癌步入了一个新的治疗世纪，单用或与细胞毒药物联合具有广阔前景，但仍有许多亟待解决的问题，例如那些晚期结直肠癌患者更适宜接受西 妥昔单抗和贝伐单抗治疗，最佳药物剂量，最佳联合方案，能否多靶点联合治疗等均需进一步研究。肀1.3其他药物蒇(Raltitrexed)，又名拓优得(Tomudex)。为新一代水溶性胸苷酸合成酶抑制剂，可通过细胞膜外还原型叶酸盐载体系统被摄入细胞内，迅速代谢为多谷氨

15、酸类化合物抑制胸苷酸酶的活性，并能在细 胞内长时间发挥作用。对结肠/直肠癌细胞系的抑制作用强于氟尿嘧啶。羂培美曲塞(pemetrexed)为一种多靶点的抗叶酸代谢物，能够抑制核苷酸合成过程中包括二氢叶酸还原酶和胸苷酸合成酶在内的多种酶，报告有三项II期临床试验在转移性结直肠癌患者中进行，500mg/m2单药一线治疗的有效率 17%，TTP为3.3个月，而在包括一线和二线治疗的试验中，600mg/m2的单药有效率为15%，中位TTP4.4个月，总生存期16.2个月；另有一项研究联合奥沙利铂 和培美曲塞一线治疗得到的有效率仅23%，远低于FOLFOX/FOLFIRI ，但是以上3项试验进行时未同时

16、予以叶酸和维生素 Bl2的补充，导致IIIIV度中性粒细胞减少发生率较高，而在胸膜间皮瘤的研 究中显示维生素的补充和预后良好具有明确的联系，因此在结直肠癌的治疗中培美曲塞的作用仍有待 于进一步进行临床试验验证。蚂 埃坡霉素(epothilone)为一种新型的微管稳定药物，和传统的紫杉类药物机制不同。在转移性结 直肠癌中进行研究的埃坡霉素类药物包括埃坡霉素B和其类似物ixabepilone，埃坡霉素B在作为二线或三线治疗的研究中，采用两种不同的剂量水平只得到2%和7%的有效率，而ixabepilone在IFL耐药的患者中几无有效的患者，但是疾病稳定率为56%，中位TTP为11周。因此鉴于此类药物

17、在转移性结直肠癌患者中微弱的活性，应当对其继续进行相关研究。薀2、联合化疗膈多年来复发或转移性结直肠癌的治疗一直停留在5-Fu加生化调节剂的模式上。二十世纪九十年代以后，出现了新的无交叉耐药的药物，疗效才得以进一步提高。这其中最重要的新的化疗药物包括 伊立替康和奥沙利铂，使治疗晚期结直肠癌明确有效的药物增加到了3个。在治疗方法，则突破了唯一的5-Fu生物调节剂的组合，进入联合化疗新阶段，有效率显著提高，生存得到改善。肄 2.1奥沙利铂或伊立替康联合5-Fu/LV的疗效比较螀 1998年，美国FDA批准了伊立替康作为治疗晚期结直肠癌的药物，随后的二项关键研究确定了 伊立替康联合氟尿嘧啶/醛氢叶酸

18、(leucovorin ，LV)作为转移性结直肠癌的一线治疗的标准地位， Saltz2000年首次报道了伊立替康联合5-Fu/Lv 一线治疗转移性结直肠癌患者的结果，采用IFL方案的有效率为39%，而5-Fu/LV方案只有21%，中位生存期分别为：14.8个月和12.4个月(P<0.05)。同 期由Douillard报道的研究结果显示，在伊立替康联合5-Fu/LV的FOLFIRI治疗组，有效率为 49%，而5-Fu/LV组只有31%，同样在生存期上的差异也具有统计学上的显著意义(17.4与14.1个月，P=0.031)，采用FOLFIRI方案获得最长的生存期来自于EORTC40986 研

19、究报告的生存时间，为20.1个月。de Gramont报道了 5-Fu/Lv基础上加用奥沙利铂的研究结果，此方案即为我们熟知的FOLFOX4方案。在此研究中，相比相对于5-Fu/LV，FOLFOX4组有更高的有效率、更长的无疾病进展时间，但是在总生存期的差距上无统计学意义。因此奥沙利铂联合5FU/LV在当时并没有作为美国FDA首选推荐的一线治疗方案。这种局面直到2004年报道的组间研究 N9741而得到改变，在此项临床研究中共比较了 FOLFOX4、IFL和IROX三种不同的方案一线治疗转移性结直肠癌的治疗效果。相 对于IFL方案，FOLFOX4治疗组的患者具有更长的至疾病进展时间(timet

20、odiseasepro,ression,TTP)更长的总生存期(overallsurvival,OS) 以及更佳的有效率 (responserate,RR)，分别为：8.7个月和6.9个 月(P=0.01)、19.5个月和15个月(P=0.0001)以及45%和31%(P=0.002)，而IROX方案治疗组患者处 于中间状态。虽然试验结果认为奥沙利铂联合滴注5-Fu/LV方案可作为晚期结直肠癌的标准治疗方案，但是N9741实验的设计倍受争议，其实验结果的可靠性也受到质疑。这主要是因为采用了疗效较高的 静脉持续滴注5-Fu的方法，而对照的IFL方案中却采用了疗效较差的静脉推注5-Fu的方法，使两

21、组间出现了不均衡性。此外，由于在最初FDA并没有批准奥沙利铂进入市场，因此在接受FOLFOX治疗的患者中，60%的患者后来接受了伊立替康的治疗，而在IFL组中只有24%的患者后来接受了奥沙利铂的治疗，这也加大了两组间的不均衡性。但在此研究中，FOLFOX4方案显示出良好的有效性而毒性较其余两种方案轻且易于管理，因此美因FDA仍批准FOLFOX方案作为治疗转移性结直肠癌的一线治疗方案并且作为首选的治疗方案。罿 既然在5-Fu/LV的基础上加用伊立替康或奥沙利铂皆可作为一线标准的治疗方案，但是应用何 种联合化疗方案在先是否将对治疗的有效性和毒性会产生明显的影响呢？来自于欧洲的GERCOR研究对此问

22、题作出了回答，220位初治的转移性结直肠癌患者分别被分配到FOLFIRI治疗组(109例)和FOLROX6治疗组(111例)。在每一试验组别，如果患者在接受治疗过程中进展，则交换到相反的组别， 即FOIFIRI进展后接受FOLFOX6治疗，反之亦然。结果显示，无论以何种方案作为一线治疗的方案， 最后的生存期无明显差异，FOLFIRI组21.5个月，而FOLFOX6组20.6个月，一线治疗的有效率分别为:FOLFIRI组56%，而FOLFOX6组为54%，惟一有差距的是在二线方案的有效率方面，FOLFOX作为二线方案有效率 15%，而FOLFIRI作为二线方案时仅为 4%，但是差异无统计学意义；

23、 在药物毒性方面，则显示出不同之处，先用FOLFOX6组IIIIV度黏膜炎、恶心/呕吐和II度脱发较多见，而在先用FOLFOX6组IIIIV度中性粒细胞减少和感觉神经异常多见。因此试验的结论认为，无 论采用哪一种为先的顺序，最后总生存期是相似的，虽然毒性不同，但都是可以接受的。在具体的临 床实践中，以上两种化疗药物联合方案的用药顺序并无定论。初始治疗的选择取决于特定病人的具体 情况。考虑到可能的神经毒性反应，对于己患有基础神经病变的病人，应选择以伊立替康为主的联合 方案。而对于有基础肠道功能障碍的病人，特别是术后肠功能紊乱的病人，则应以奥沙利铂为主的联 合方案更为安全。GERCOR研究给出的另

24、外一个启示是，使用过3种有效药物（5-Fu、伊立替康和奥沙利铂）的患者能够获得更长的生存期，能够达到20个月以上。因此是否在治疗过程中接受了3种药物的患者能够获得更长的生存受益呢？ 一项研究对7个大的三期临床试验进行了加权分析，发现总生存期和在疾病过程中接受3种药物的患者比例呈明显的正相关性，即在研究过程中，接受3种药物治疗的患者比例越高，那么其总生存时间越长。羈奥沙利铂和伊立替康在晚期结直肠癌的作用己经基本肯定。De Gramont、Giachetta、Grothey等的研究均已证实，奥沙利铂或伊立替康联合5-Fu/LV方案与5-Fu/Lv的疗效相比较，能够增加有效率，延长患者的无病生存期，

25、提高PFS，改善生活质量。但是，几项研究均显示，在改善病人的总生存率上无显著性差异。膅 2006年ASCO会议报告了 N9741研究的新结果。在该研究中，研究者研究探讨奥沙利铂或伊 立替康联合5-Fu/LV以及奥沙利铂和伊立替康联合治疗晚期结直肠癌的疗效。分3种方案进行，即IFL方案（伊立替康+5-FU/LV）、FOLF0X4 方案（奥沙利铂+5-Fu/Lv）和IROX 方案（伊立替康+奥沙利铂）。 结果显示：FOLFOX组患者的肿瘤进展时间为8.7个月、缓解率为 45%，中位生存时间为 19.5个月，优于IROX组（分别为6.5个月、35%和17.4个月）。德国学者又比较了 IROX方案（奥

26、沙利铂+伊立替 康）和FOLFIRI方案（5-FU/LV+伊立替康）一线治疗转移性结直肠癌的临床效果。结果显示，两组的缓 解率、PFS、病情稳定率、OS、死亡率及毒性反应等方面无显著差异。目前的几项临床研究显示：IROX方案或者再与 5-FU/LV联合的效果均未超过 FOLFIRI和FOLFOX方案，在个别报告中，毒性 反应增加。膃 2.2卡培他滨联合方案莈在晚期结直肠癌治疗的联合方案中，卡培他滨是否可以取代5-FU/LV 一直是这几年的研究重点。在2005年ASCO大会上Arkenau报告了 III期研究比较奥沙利铂联合5-FU/LV的FOLFOX方案和奥沙利铂联合卡培他滨的 CAPOX方案

27、一线治疗转移性结直肠癌的研究结果两组毒性相似，但CAPOX组手足综合征发生率比较高。从疗效上来说FOLFOX组的有效率比 CAPOX组高2个百分点（49%:47%），而中位PFS和中位OS在联合5-Fu/Lv组均比联合卡培他滨多1个月（分别为8:7和172:163）。西班牙TTD组也报道了采用同样的方案来比较联合5-FU/LV或联合卡培他滨的差异：一线治疗晚期或转移性结直肠癌，III期研究的初步结果该研究计划入组了348例患者，随机进入奥沙利铂联合 5-FU 持续静脉滴注组（L-OHP85mg/m2 ， 2h， q2w;加每周 5- Fu2250 mg/m2civ48h） 或 Capeox 组

28、（卡培他滨 1000 mg/m2x2 ，d1d15，L-OHP130 mg/m2 ，2h，d1，q3w）。中期分析可评价疗效 两组分别为98例和97例患者，奥沙利铂联合 5-Fu的RR分别为53.6%，而联合卡培他滨只有 46.9%。本组实验亦表明：奥沙利铂联合 5-Fu与联合卡培他滨治疗晚期大肠癌疗效相似，两组毒副作 用均较轻，以后组方案毒副反应较小。且口服卡培他滨简单方便，相对安全并且无需滴注泵，可以在 临床上广泛应用。3、靶向药物联合化疗羂在转移性结直肠癌的一线治疗中，靶向治疗药物的发展越来越引起人们的重视，抗-VEGF单抗贝伐单抗己被证明在一线治疗中与化疗联合能够带来实质性生存受益。一

29、项在初治的转移性结直肠癌患者中进行的III期试验，考察了在IFL方案基础上加用贝伐单抗的疗效和安全性。该研究共纳入813例晚期结直肠癌病人，随机分配进入二个治疗组，分别为：IFL+安慰剂（4111例）和IFL+贝伐单抗（402例）；试验组有效率为 44.8%，对照组为34.8%，疾病无进展生存分别为：10.6个月和6.2个月，生存期为：20.3个月和15.6个月，贝伐单抗的应用使得总生存期延长了4.7个月，无进展生存增加了 4.4个月，值得注意的是，各项差距都具有明显的统计学意义。这项研究的意义在于首次阐明了在传统细 胞毒性药物治疗的基础上，加用分子靶向药物可以延长病人的生存时间，说明了针对血

30、管生成治疗可 使晚期结直肠癌病人从中获得生存受益，因此根据此关键性试验的结果，FDA批准贝伐单抗联合IFL作为转移性结直肠癌的一线治疗。Femando等进行的另一项研究则旨在评价贝伐单抗联合奥沙利铂以及卡培他滨一线治疗的作用，这项II期临床研究的初步结果表明贝伐单抗与奥沙利铂及卡培他滨联合治疗的有效率为57%，位TTP为11.9个月，毒性以手足综合征的发生较为明显，并导致卡培他滨减 量应用，从TTP来看，贝伐单抗联合奥沙利铂及卡培他滨治疗似较以前的报道有所延长，但是因为研 究的患者数量还较少，须等到最终结果证实。芁 EGFR是靶向药物的重要靶点之一。西妥昔单抗即是一种针对EGFR胞外配体结合域

31、的人源化嵌合型单抗，目前的研究尚未最终肯定西妥昔单抗联合伊立替康或奥沙利铂在晚期结直肠癌一线治疗 中的地位，但是几项研究已经显示出良好的治疗疗效以及耐受性，两项关键性研究对西妥昔单抗联合 伊立替康和奥沙利铂分别进行了考察。一项研究对西妥昔单抗联合伊立替康及5-Fu/LV的三种用法进行了研究，周方案的 5-FU/LV/伊立替康联合西妥昔单抗、FOLFIRI及IFL联合西妥昔单抗，在周方案中，RR达到了 67%，而FOLFIR和IFL方案分别为：43%和48%，疾病控制率都在 88%以上。在西 妥昔单抗联合奥沙利铂的研究中，FOLFOX4联合西妥昔单抗有效率达到了惊人的81%。这两项研究最常见的IIIIV度不良反应为白细胞下降、腹泻、呕吐、乏力等，但是易于控制，这些结果显示了西 妥昔单抗联合化疗在一线治疗中良好的治疗效果以及耐受性，后续的研究正在确定西妥昔单抗联合伊 立替康还是奥沙利铂能够真正带来生存期的延长，获得最佳疗效。螈4、淋巴靶向化疗膅淋巴靶向化疗是利用淋巴系统能吞噬大分子物质和微粒的特性，将它们作为载体与化疗药物共价结合、物理包裹或吸附，共同构成淋巴靶向给药系统，进入人体后经淋巴途径吸收，有效杀伤淋巴系 统肿瘤，降低淋巴转移，并减少体循环药量、降低毒性。目前，淋巴靶向化疗有关研究相对落后，对