临床科研要览

1、临床科研要览临床科研要览临床科研临床科研定义定义: 以整个人体为观察单位，以临以整个人体为观察单位，以临床观察、调查研究和统计分析为主要床观察、调查研究和统计分析为主要手段，应用流行病学和卫生统计学的手段，应用流行病学和卫生统计学的方法，结合临床实际，从宏观方面研方法，结合临床实际，从宏观方面研究疾病的发生发展过程，揭示健康与究疾病的发生发展过程，揭示健康与疾病的转化规律，提出有效的防治措疾病的转化规律，提出有效的防治措施，增进人类的健康。施，增进人类的健康。 2临床科研方法与设计临床科研方法与设计3 临床观察临床观察 调查研究调查研究 分析统计分析统计 人体人体 流行病学流行病学 医学统计学

2、医学统计学 从宏观方面研究临床医学从宏观方面研究临床医学4 描述性研究 descriptive studies 临床试验 clinical trials 分析性研究 analytic studies5 病例报告病例报告 case report 描述性研究描述性研究 病例分析病例分析 descriptive case series studies 横断面研究横断面研究 cross sectional study临床科研设计的基本类型临床科研设计的基本类型6 观察性研究观察性研究 observation studies 分析性研究分析性研究 analytic studies 实验性研究实验性研究

3、experiment studies7 病例对照研究病例对照研究 case control study 观察性研究观察性研究 回顾性队列研究回顾性队列研究 observation retrospective cohort study studies 前瞻性队列研究前瞻性队列研究 prospective cohort study 横断面研究横断面研究 cross sectional study8 随机对照试验随机对照试验 randomized controlled trials 非随机对照试验非随机对照试验 实验性研究实验性研究 no-randomized controlled trials e

4、xperiment 历史性对照试验历史性对照试验 studies historical controlled trials 序贯试验序贯试验 sequential trials 自身交叉试验自身交叉试验 cross-over designs9病例报告与病例分析病例报告与病例分析 单个病例或单个病例或10个以下病例详尽的临床报个以下病例详尽的临床报告。对罕见疾病进行临床研究的一种重告。对罕见疾病进行临床研究的一种重要方式要方式 包括：病史，临床表现，特殊检查，诊包括：病史，临床表现，特殊检查，诊断金指标（断金指标（Golden Standard），治疗），治疗效果，预后追踪等效果，预后追踪等10

5、横横 断断 面面 研研 究究 现状调查（现状调查（survey）或现况调查）或现况调查（prevalence study），患病率调查或），患病率调查或普查普查 特点：对暴露因素和患病情况同时进行特点：对暴露因素和患病情况同时进行 调查，调查的对象是自然人群调查，调查的对象是自然人群11 设计模型：设计模型： 坏结果，暴露坏结果，暴露（a） a=21 好结果，暴露好结果，暴露（b） b=180 调查人群调查人群 502 坏结果，无暴露坏结果，无暴露（c） c=7 好结果，无暴露好结果，无暴露（d） d=294横横 断断 面面 研研 究究12横 断 面 研 究 分析矩阵： 结 果 坏（有病） 好

6、（无病） 暴露 有（+） a (21) b (180) 因素 无（-） c (7) d (294) 比值比（odds ratio) = ad/bc = 4.913病例对照研究病例对照研究 回顾性研究。调查患某病的病例组和不回顾性研究。调查患某病的病例组和不患病的对照组，是否暴露于与某病有可患病的对照组，是否暴露于与某病有可疑关系的某些因素中，比较两组的暴露疑关系的某些因素中，比较两组的暴露情况，从中找出该因素与某病是否存在情况，从中找出该因素与某病是否存在联系及联系的程度联系及联系的程度 优点优点：省人，时，钱，可分析多个因素：省人，时，钱，可分析多个因素 缺点缺点：极易产生偏倚：极易产生偏倚

7、14病例对照研究病例对照研究 设计模型： 暴露因素（a） 5 研究组（坏结果） 35 无暴露因素（c） 30 暴露因素（b） 48 对照组（好结果） 136 无暴露因素（d） 8815 分析矩阵分析矩阵 结结 果果 研究组研究组 对照组对照组 暴露因素暴露因素 有（有（+） 无（无（-） X2 检验检验 P = 0.02 a (5)b (48)c (30)d (88)16序序 贯贯 试试 验验 “最省抽样试验最省抽样试验”。事先不规定样本大小，。事先不规定样本大小，每试验一个或一对受试者后进行分析，每试验一个或一对受试者后进行分析，一旦可下结论是即停止试验一旦可下结论是即停止试验 可避免盲加大

8、样本造成浪费，也不致于可避免盲加大样本造成浪费，也不致于由于样本太小而得不到应有的结论由于样本太小而得不到应有的结论 适用于单指标的临床试验适用于单指标的临床试验17队队 列列 研研 究究 将被研究者按是否暴露于某一因素分为将被研究者按是否暴露于某一因素分为两组，好比排列成两个队列，然后随访两组，好比排列成两个队列，然后随访若干年，比较暴露与非暴露组疾病的发若干年，比较暴露与非暴露组疾病的发生率或死亡率，是从因到果的研究生率或死亡率，是从因到果的研究 分为两种：分为两种：前瞻性前瞻性 回顾性回顾性 优点优点：可信度较高，可用于最重要科研：可信度较高，可用于最重要科研 缺点缺点：时间长，失访率高

9、，费用高：时间长，失访率高，费用高18队队 列列 研研 究究 设计模型：设计模型： 坏结果（坏结果（a） (2) 合格的合格的 研究组研究组 | 好结果（好结果（b） (78) 研究对象研究对象 (80) (3yrs) (CHD) 对照组对照组 | 坏结果（坏结果（c） (26) (80) (3yrs) 好结果（好结果（d） (54)19随随 机机 对对 照照 研研 究究 是一种前瞻性研究。是分析性研究中是一种前瞻性研究。是分析性研究中最最理想的理想的一种设计方案。在研究对象分组一种设计方案。在研究对象分组时采用随机的原则，在观察指标和分析时采用随机的原则，在观察指标和分析资料时采用盲法资料时

10、采用盲法 优点优点：可减少主观因素的干扰：可减少主观因素的干扰 科学性强科学性强 可比性好可比性好 结果可靠结果可靠 缺点缺点：花费大：花费大 存在医德问题存在医德问题 实用性较差实用性较差20 设计模型：设计模型： 干预措施干预措施 M.R. 5 yrs 坏结果（坏结果（a）(5%) 合格的合格的 随随 研究组研究组| 好结果（好结果（b） (11%) 研究对象研究对象机机对照组对照组| 坏结果（坏结果（c）(8%) （CHD） 盲法盲法 好结果（好结果（d） (14%) P0.05 0.05随随 机机 对对 照照 研研 究究21随随 机机 对对 照照 研研 究究 分析矩阵：分析矩阵： 结结

11、 果果 坏结果坏结果 好结果好结果 样本样本 干预干预 研究组研究组 a b 指向指向 措施措施 对照组对照组 c d22设计方法对结果影响设计方法对结果影响 对门静脉分流术的态度对门静脉分流术的态度 （1966年年Grace门静脉高压的治疗门静脉高压的治疗51篇篇) 设计方法设计方法 高度推祟高度推祟 中度推祟中度推祟 不推祟不推祟 无对照组无对照组 24 7 1 有对照，非随机有对照，非随机 10 3 2 随机对照研究随机对照研究 0 1 3 23自身交叉对照研究自身交叉对照研究 前瞻性研究。将两组受试者使用两种不前瞻性研究。将两组受试者使用两种不同的干预措施，获得结果后即相互交换同的干预

12、措施，获得结果后即相互交换干预措施，最后进行两种干预措施的比干预措施，最后进行两种干预措施的比较较 特点特点：两种干预措施都要交叉用于每个：两种干预措施都要交叉用于每个受试者受试者24自身交叉对照研究自身交叉对照研究设计模型：设计模型： 有效有效 有效有效 治疗方案治疗方案1 无效无效 治疗方案治疗方案2 无效无效 合格合格 对象对象 治疗方案治疗方案2 有效有效 治疗方案治疗方案1 有效有效 无效无效 无效无效 25临床科研基本步骤临床科研基本步骤确定科研主题：确定科研主题：科研方案设计科研方案设计 病因研究病因研究 诊断试验研究诊断试验研究 临床疗效评估临床疗效评估 疾病预后评价疾病预后评

13、价 疾病人群分布研究疾病人群分布研究 特殊病例介绍特殊病例介绍26临床科研基本步骤临床科研基本步骤确定样本大小：确定样本大小： 一类（一类（a）错误出现概率：犯假阳性错误的概率）错误出现概率：犯假阳性错误的概率 二类（二类（b）错误出现概率：犯假阴性错误的概率）错误出现概率：犯假阴性错误的概率 研究对象间的变异性大小：研究指标变异大小研究对象间的变异性大小：研究指标变异大小 欲检出组间差别的大小：一般来自预试验结果欲检出组间差别的大小：一般来自预试验结果 数据资料的类型和统计方法：数据资料的类型和统计方法： 样本大小的估计主要取决于上述五个因素，根据适当的公样本大小的估计主要取决于上述五个因素

14、，根据适当的公式或查表获得样本大小的估计值式或查表获得样本大小的估计值 27临床科研基本步骤临床科研基本步骤防止偏倚：防止偏倚： 选择性偏倚：所抽样本不具代表性。选择性偏倚：所抽样本不具代表性。 观察性偏倚：观察者或被观察者心理状观察性偏倚：观察者或被观察者心理状态对结论的影响。态对结论的影响。 混杂性偏倚：不易被设计者察觉的，混杂性偏倚：不易被设计者察觉的，难以纠正的偏倚难以纠正的偏倚资料分析：资料分析：28临床科研注意事项临床科研注意事项29 人体的现象和规律人体的现象和规律: :复杂性复杂性 一般不允许在人体上直接进行试验一般不允许在人体上直接进行试验 动物试验动物试验-人体人体 复杂性

15、及个体差异复杂性及个体差异 实验研究手段有限实验研究手段有限 临床科研特点临床科研特点30科研设计方法科研设计方法: : 对照、随机分组、采用盲法三方面对照、随机分组、采用盲法三方面来评价来评价研究设计方法最常见问题研究设计方法最常见问题: : 依次为缺乏对照或对照依次为缺乏对照或对照选择不合理、样本无代表性、结论依据不足、分组选择不合理、样本无代表性、结论依据不足、分组不采用随机方法、未考虑混杂偏倚等不采用随机方法、未考虑混杂偏倚等我国临床科研的现状我国临床科研的现状31 不允许人为造成特定的病态，通常抽样的随不允许人为造成特定的病态，通常抽样的随机分布也不充分，因此很难按统计学的实验设计机

16、分布也不充分，因此很难按统计学的实验设计要求，提出严格的试验设计方案要求，提出严格的试验设计方案 如果不按统计学要求进行临床试验，所得数如果不按统计学要求进行临床试验，所得数据又无法用统计方法分析据又无法用统计方法分析临床科研实验设计临床科研实验设计32研究对象是人体，必须在不损害人体健康的原则研究对象是人体，必须在不损害人体健康的原则下进行研究工作，凡是动物实验尚未证实是有效下进行研究工作，凡是动物实验尚未证实是有效的、无害的药剂和疗法是不允许轻易在人体上作的、无害的药剂和疗法是不允许轻易在人体上作试验的试验的 临床试验伦理学临床试验伦理学33某种致死性疾病，原有疗法很不理想且副作用较大，而

17、一某种致死性疾病，原有疗法很不理想且副作用较大，而一些新的药剂、疗法经动物实验显示较好效果，有一定副作些新的药剂、疗法经动物实验显示较好效果，有一定副作用，估计对人体不会有严重损害时，是可以允许在小范围用，估计对人体不会有严重损害时，是可以允许在小范围内进行严密监视下的人体试验的。被研究的药物或疗法一内进行严密监视下的人体试验的。被研究的药物或疗法一旦证明有效或无效，就应中止试验旦证明有效或无效，就应中止试验在治疗试验过程中，病人病情有变化，不允许再继续进行在治疗试验过程中，病人病情有变化，不允许再继续进行试验时，应立即改变原来的计划，采取急救措施试验时，应立即改变原来的计划，采取急救措施 临

18、床试验伦理学临床试验伦理学34临床试验要维护病人的权益，应贯彻临床试验要维护病人的权益，应贯彻“知情后同意知情后同意”的原的原则。即在临床试验进行前，研究者要先告诉被观察的病则。即在临床试验进行前，研究者要先告诉被观察的病人或家属有关试验的目的、意义，可能会出现哪些问题，人或家属有关试验的目的、意义，可能会出现哪些问题，一旦出现问题，有什么解救的保证措施一旦出现问题，有什么解救的保证措施在征得病人同意，签署在征得病人同意，签署“同意书同意书”后，才能正式进行临床后，才能正式进行临床试验研究，而且病人有权随时退出所进行的临床试验试验研究，而且病人有权随时退出所进行的临床试验临床试验伦理学临床试验

19、伦理学35设计一个实验或研究时，在众多的被研究因素中只设计一个实验或研究时，在众多的被研究因素中只宜选择一个或少数几个重要的因素作为研究内容，宜选择一个或少数几个重要的因素作为研究内容，其他未被研究的，而与研究因素同时存在并相互作其他未被研究的，而与研究因素同时存在并相互作用的、能对研究结果产生影响的众多因素，视为非用的、能对研究结果产生影响的众多因素，视为非研究因素研究因素临床试验的非处理因素临床试验的非处理因素36分类采用随机分组，使非处理因素在试验组与对分类采用随机分组，使非处理因素在试验组与对照组之间基本均衡照组之间基本均衡明确诊断标准明确诊断标准 纳入标准，使进入的研究对象符合纳入标

20、准，使进入的研究对象符合研究目的又比较均衡研究目的又比较均衡确定统一的治疗方案、观察指标与方法，基本上确定统一的治疗方案、观察指标与方法，基本上得到相同或相近的处理与观察得到相同或相近的处理与观察临床试验的非处理因素临床试验的非处理因素37观察性研究不能随机分配研究对象，难以控制复观察性研究不能随机分配研究对象，难以控制复杂的非处理因素。为了得到比较真实可靠的研究杂的非处理因素。为了得到比较真实可靠的研究结果，往往模拟实验性研究，如配比的方法，使结果，往往模拟实验性研究，如配比的方法，使某些非处理因素在试验组与对照组基本达到均衡某些非处理因素在试验组与对照组基本达到均衡在结果分析时发现非处理因

21、素在试验组与对照组在结果分析时发现非处理因素在试验组与对照组之间不均衡时，可采用多因素分析方法加以处理之间不均衡时，可采用多因素分析方法加以处理临床观察性研究临床观察性研究38临床试验个体差异临床试验个体差异: : 对试验因素的反应，由于个对试验因素的反应，由于个体存在差异，即或患者的年龄、性别、病情相同，体存在差异，即或患者的年龄、性别、病情相同，对试验的药物反应也有差异对试验的药物反应也有差异( (个体间变异个体间变异) )，因一，因一个人的某项测定值总有波动，这是很多原因造成个人的某项测定值总有波动，这是很多原因造成的，是控制不了的变异的，是控制不了的变异( (个体内变异个体内变异) )

22、 临床研究中个体因素临床研究中个体因素39病人的临床症状是诊断疾病、衡量疗效的重要内容，病人的临床症状是诊断疾病、衡量疗效的重要内容，但症状作为观察指标难以客观、定量测定，如疼痛、但症状作为观察指标难以客观、定量测定，如疼痛、头晕、恶心、咳嗽等，不能定量测定的指标称头晕、恶心、咳嗽等，不能定量测定的指标称“软软”指标指标对于那些不能定量测定的软指标，应尽量将其划分对于那些不能定量测定的软指标，应尽量将其划分为不同的等级，使之半定量化，并注意等级划分的为不同的等级，使之半定量化，并注意等级划分的可行性，订出切实可行的半定量指标可行性，订出切实可行的半定量指标临床试验的软指标临床试验的软指标40临

23、床试验过程中，病人接受临床试验过程中，病人接受( (服从，配合服从，配合) )的程度，的程度，就是病人依从性的高低就是病人依从性的高低病人的依从性与临床试验计划能否执行、研究结果病人的依从性与临床试验计划能否执行、研究结果是否真实，关系密切是否真实，关系密切提高病人的依从性，并建立一些测定依从性高低的提高病人的依从性，并建立一些测定依从性高低的方法，以估计依从性对试验结果影响的程度方法，以估计依从性对试验结果影响的程度临床试验中患者的依从性临床试验中患者的依从性41多中心的临床试验具有很多优点多中心的临床试验具有很多优点可获得不同地区的大量病例，各医疗单位的资料可可获得不同地区的大量病例，各医

24、疗单位的资料可相互核对，可得到较高的客观性相互核对，可得到较高的客观性在实验设计时，应制订各个环节的统一标准和相应在实验设计时，应制订各个环节的统一标准和相应的培训计划以及质量控制措施，并进行预试验的培训计划以及质量控制措施，并进行预试验 临床多中心试验临床多中心试验42临床试验一般是按就诊患者人院的顺序进行试验临床试验一般是按就诊患者人院的顺序进行试验试验设计时必须考虑到这种试验设计时必须考虑到这种“时间差时间差”对结果的影对结果的影响响如果如果“时间差时间差”不可避免，在统计处理资料时可采不可避免，在统计处理资料时可采用协方差分析方法，判断用协方差分析方法，判断“时间差时间差”对结果的影响

25、对结果的影响临床试验中临床试验中“时间差时间差”43“脱离观察脱离观察”的病例，在分析时不能随意去掉，的病例，在分析时不能随意去掉，只有那些与用药无关的脱离观察的病例才允许去只有那些与用药无关的脱离观察的病例才允许去掉掉若用寿命表方法计算生存率时，对若用寿命表方法计算生存率时，对“脱离观察脱离观察”的病例的处理方法另有规定的病例的处理方法另有规定 临床试验的失访病例临床试验的失访病例44统计检验一般只能得出统计检验一般只能得出“有无差别有无差别”的判断。在的判断。在实验设计时必须考虑：实验设计时必须考虑： (1) (1)预先确定预先确定“药效差药效差”和进行差异的显著和进行差异的显著性检验所需样本例数的设计。这样，临床试验性检验所需