妊娠糖尿病与婴幼儿肥胖的关联性及其分子机制研究

1、妊娠糖尿病与婴幼儿肥胖的关联性及其分子机制研究 研究背景及目的妊娠糖尿病 （Gestational diabetes mellitus,GDM） 是指妊娠过程中发生或首次发现的不同程度的糖耐量 受损, 是一种常见的严重危害母婴近远期健康的妊娠期合并症。近年 来,GDM的发生率快速上升，GDM患者宫内高糖环境可能增加子代儿童 青少年期及成年后肥胖的发生风险受到广泛关注。 然而 , 目前有关 GDM 与子代肥胖发生风险的研究结论并不完全一致 , 且研究主要集中在儿 童青少年期肥胖，尚缺乏对GDM患者子代出生后婴幼儿期生长发育的 研究；在中国人群中，也尚缺乏GDM与子代肥胖相关性的研究。此外， 孕期

2、不同时点血糖水平 （孕早期血糖和孕中期血糖、孕中期口服葡萄 糖耐量试验（OGTT空腹血糖和糖负荷后（1 h或2 h）血糖）对子代肥胖 的影响程度是否存在差别，目前尚无这方面的研究报道。GDM影响子 代肥胖的生物学机制仍不明确 , 但宫内高糖环境可能通过改变表观遗 传学来参与子代肥胖的发生。过氧化物酶体增殖物激活受体丫（PPAR- 丫 ）在调节代谢和脂肪形成中具有重要作用，瘦素、脂联素、脂蛋白酯 酶（LPL）和脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（AFABP）是 PPARy通路上的主 要肥胖相关因子；而 Trim28 是最新发现的肥胖“开关”基因 , 它们可 能都在“胎儿程序化”改变过程中起着十分重要的作用

3、。然而 , 目前 尚无关于GDM胎儿PPARy和Trim28基因甲基化以及子代肥胖间关 系的研究,也无GDM PPARy通路肥胖相关因子水平以及出生后子代 肥胖间关系的研究。因此 , 本研究选择浙江省舟山市妇幼保健院为研 究现场,采用前瞻性队列研究设计探讨 GDMf婴幼儿（0、6、12、18 和 24个月） 肥胖发生风险的关联性 , 并在前瞻性队列研究设计基础上 采用1:1匹配设计，探讨GDM胎儿脐带血PPARy和Trim28基因甲 基化以及PPARy通路肥胖相关因子水平与婴幼儿（0、6、12和18个 月）肥胖发生风险间的关联，阐明GDM与子代肥胖发生风险的关联性 及其可能的分子机制。 材料和

4、方法本研究选择浙江省舟山市妇幼保健 院为研究现场 ,采用前瞻性队列 （2011 年 8月至 2015年 5月 ）研究设 计, 通过流行病学调查问卷收集研究对象一般社会人口学特征、生活 行为方式等基本信息 , 从孕妇体检医疗记录中摘抄孕早期空腹血糖和 糖化血红蛋白以及OGT数据（空腹血糖、糖负荷后1 h和2 h血糖） 等信息 , 并利用医院妇幼保健系统的孕妇妊娠合并症、并发症和产时 并发症、婴幼儿身长、体重等信息 , 选择无其它妊娠合并症、并发症 和产时并发症的单胎足月新生儿及母亲为研究对象 , 利用多元线性回 归和Logistic 回归模型探讨GDM与婴幼儿（0、6、12、18和24个月） 肥

5、胖相关指标的关联性。在已纳入上述队列研究分析的母子对中 , 排 除孕期吸烟、 饮酒、药物滥用者后 , 按照 1: 1 匹配设计 , 以孕妇年龄、 孕前BMI、分娩孕周、胎儿性别及采血季节为匹配条件，GDM组与对照 组各纳入 50例。于分娩时 , 采集每位研究对象的脐带血。采用美国 SEQUENOM MassArrayEpiT YPE技术平台检测脐带血白细胞中 PPARy- 和 Trim28 基因甲基化水平 , 采用酶联免疫吸附法检测脐带血 血浆中瘦素、脂联素、LPL和AFABF的蛋白表达水平，利用多元线性 回归和Logistic 回归模型探讨GDM PPARy和Trim28基因甲基化 以及 P

6、PARy- 通路肥胖相关因子水平与婴幼儿 （0、 6、 12和 18 个月 ） 肥胖发生风险间的关联。结果前瞻性队列研究共纳入 1232例孕妇 , 其中GDM有 234例，占19.0%。调整混杂因素后,GDM孕中期OGT空 腹血糖、糖负荷后 1 h 和 2 h 血糖均与出生体重、孕周别出生体重 Z-Score 呈明显的正相关 , 且均显著增加巨大儿的发生风险 (P<0.05) ; GDM和OGTT糖负荷后2 h血糖升高均显著增加大于胎 龄儿(LGA)的发生风险(OR=1.79,95%CI:1.11-2.89 ；OR=2.71,95%CI:1.33-5.53), 未发现孕早期空腹血

7、糖、糖化血红蛋白 与新生儿出生体重相关指标存在关联 (P>0.05) 。此外, 相对于 OGTT 空腹血糖异常 , 糖负荷后血糖异常对新生儿出生体重、孕周别出生体 重Z-Score以及巨大儿发生风险影响程度更大，同时OGT空腹血糖异 常与糖负荷后血糖异常呈现明显的联合作用 , 两者同时异常可显著增 加新生儿出生体重(3 =161.4 g,P=0.0192)和孕周别出生体重 Z-Score(p=0.42,P=0.0121) 以及 LGA(OR=3.24,95%CI:1.21-8.67) 和 巨大儿 (OR=5.73,95%CI:2.20-14.90) 的发生风险；相对于孕早期血糖

8、异常,孕中期GDM寸新生儿出生体重、孕周别出生体重Z-Score影响程度更大，同时孕早期血糖异常与 GDM也呈现明显的联合作用，两者 同时异常可显著增加新生儿出生体重 (3 =125.8 g,P=0.0010) 和孕周 别出生体重 Z-Score( 3 =0.30,P=0.0013) 以及LGA(OR=2.34,95%CI:1.28-4.30) 和巨大儿 (OR=2.53,95%CI:1.37-4.67)的发生风险。GDM与 6 个月婴儿的 BMI( 3 =0.31 kg/m2,P=0.0113) 和年龄别 BMI Z-Score( 3 =-0.19,P=0.0116) 呈负相关, 且可降低

9、6 个月婴儿超重或肥胖的发生风险(OR=0.59,95%CI:0.33-1.04 ；P=0.0686) ；然而, 未发现孕早期血糖水 平或孕中期血糖水平(包括GDM与12、18和24个月婴幼儿体重、增 重、BMI.BMI变化、年龄别体重 Z-Score.年龄别BMIZ-Score以及超 重或肥胖存在关联 (P>0.05) 。1：1 匹配的前瞻性队列研究中主要 发现GDM以及孕中期OGT空腹血糖与Trim28基因CpG10-11位点的 甲基化水平呈明显的正相关 ,且该位点甲基化水平又与 18个月幼儿 的BM、年龄别BMIZ-Score存在明显的正相关(P<0.05)。

10、GDM以及OGT空腹血糖也与Trim28基因各CpG位点的平均甲基化(CpGM) 水平呈正相关趋势；Trim28基因CpGMK平的升高又可增加巨大儿的 发生风险(OR=1.37,95%CI: 1.03-1.81), 且与12、18个月婴幼儿的体 重、年龄别体重 Z-Score、BMI和年龄别BMI Z-Score呈正相关(P<0.05)。同时,GDM与 18 个月幼儿的 BMI( B =0.67 kg/m2,P=0.0177) 和年龄别 BMI Z-Score(p=0.58,P=0.0221) 也呈正相 关。但本研究未发现孕期血糖水平、Trim28其它CpG位点基因甲基 化水平以

11、及婴幼儿肥胖间存在关联 , 也未发现孕期血糖水平、 PPAR- 丫基因甲基化水平、PPARy通路肥胖相关因子(瘦素、脂联素、LPL 和AFABP水平以及婴幼儿肥胖间存在关联(P>0.05)。结论1.本研 究发现GDM可增加新生儿出生体重、巨大儿和LGA的发生风险以及可 能降低6个月婴儿的BMI、超重或肥胖的发生风险；OGT空腹血糖异 常与糖负荷后血糖异常、孕早期血糖异常与GDM匀呈现明显的联合作 用，均可显著增加新生儿出生体重、巨大儿和LGA的发生风险；未发现孕早期血糖水平或孕中期血糖水平(包括GDM与 12、18和24个月 婴幼儿肥胖相关指标的关联性。提示孕妇在孕前及孕期应合理膳食 , 加强孕早期及孕中期血糖水平的监测，积极治疗GDM以降低不良妊娠 结局及子代肥胖的发生