阿司匹林安全性的理性思考

1、整理课件XX医院 XX教授整理课件 阿司匹林获益远远大于风险 安全性对照：阿司匹林 vs. 其他抗血小板药物 正确剖析阿司匹林抵抗现象 拜阿司匹灵精确肠溶，更多受益整理课件 血栓是多数心脑血管事件发生的根源 血小板在血栓形成过程中起着至关重要的作用 阿司匹林不可逆抑制血小板聚集，在心脑血管疾病的防治中有着举足轻重的地位 无血栓，无事件整理课件安全性？ 原因之一阿司匹林使用率低阿司匹林使用率低整理课件抑制PGE2合成粘膜供血粘液合成碳酸氢盐合成胃粘膜保护作用胃粘膜受损在胃粘膜堆积直接毒性作用阿司匹林缓慢释放阿司匹林缓慢释放整理课件Am J Cardiol. 2002 Oct 1;90(7):76

2、0-2. 发生率发生率(%)颅内出血消化道出血消化不良/恶心/呕吐腹泻皮疹中性粒细胞减少症阿司匹林325mg/d整理课件 阿司匹林的不良反应机理阿司匹林获益远远大于风险阿司匹林获益远远大于风险 安全性对照：阿司匹林 vs. 其他抗血小板药物 正确剖析阿司匹林抵抗现象 拜阿司匹灵精确肠溶，更多受益整理课件对于阿司匹林的获益和风险问题，您认为正确地的是：1 阿司匹林获益远远大于风险，在脑梗死患者应该广泛应用2 阿司匹林获益和风险相等3 阿司匹林获益远远小于风险，脑梗死患者不应该应用整理课件阿司匹林获益远远大于风险整理课件首次心梗危险首次心梗危险 33.9 缺血性卒中危险缺血性卒中危险 24%N E

3、ngl J Med 2005, 352:1295(p=0.009) 随访时间随访时间 (年年)缺血性卒中的累计发生率缺血性卒中的累计发生率阿司匹林阿司匹林安慰剂安慰剂0024680.010.02 (p=0.04，大于等于65岁女性)n=39876,阿司匹林100mg/隔日，随访10年心梗发生例数心梗发生例数0204060阿司匹林阿司匹林 安慰剂安慰剂4162整理课件小剂量阿司匹林不增加出血性卒中危险和胃肠道不良事件发生率%N Engl J Med 2005, 352:129559.759.501020304050607080阿司匹林阿司匹林安慰剂安慰剂P=NS患者比率0.30.200.10.2

4、0.30.40.50.60.70.8P=NS%患者比率出血性卒中出血性卒中胃肠道不良事件胃肠道不良事件整理课件HanssoL,et al.Lancet 1998;351:1755-1763心梗心梗 （P0.002)主要心血管事件主要心血管事件 （P0.03)HOT 研究研究 (N=18790，ASA 75mg/d)3615整理课件HanssoL,et al.Lancet 1998;351:1755-1763阿司匹林组(75mg/d)(n=9399)安慰剂组(n=9391)p致命出血事件 胃肠道 脑5232NSNS非致命严重出血 胃肠道 脑721234120.001NS整理课件139139239

5、239050100150200250心肌梗死心肌梗死病例数病例数P0.00001阿司匹林显著降低健康男性首次心肌梗死危险达44%Steering Committee of the Physicians Health Study Research Group. N Engl J Med. 1989;321:129-135.安慰剂安慰剂阿司匹林阿司匹林整理课件发生率发生率安慰剂安慰剂阿司匹林阿司匹林PNS阿司匹林未增加出血性卒中危险以及胃肠道不良事件发生率阿司匹林未增加出血性卒中危险以及胃肠道不良事件发生率Steering Committee of the Physicians Health St

6、udy Research Group. N Engl J Med. 1989;321:129-135.整理课件女性健康研究（女性健康研究（WHSWHS）和医师健康研究（）和医师健康研究（PHSPHS）结果显示小剂量阿司匹林（多选）：结果显示小剂量阿司匹林（多选）：1 未导致颅内出血发生率显著增高未导致颅内出血发生率显著增高2 未导致胃肠道不良事件发生率显著增高未导致胃肠道不良事件发生率显著增高3 导致颅内出血发生率显著增高导致颅内出血发生率显著增高4 导致胃肠道不良事件发生率显著增高导致胃肠道不良事件发生率显著增高整理课件用于卒中急性期治疗用于卒中急性期治疗阿司匹林获益远远大于风险整理课件复发

7、性缺血性卒中复发性缺血性卒中1.6% 2.3%二次卒中和死亡二次卒中和死亡8.2% 9.1%1.0% 0.8%出血性卒中出血性卒中0861042阿司匹林组阿司匹林组安慰剂组安慰剂组发生率（）发生率（）P =0.07P0.000001P =0.001n=40541, ASA 325mg/d 或 160mg/dInternational Stroke Trial Collaborative Group, Lancet 1997;349;1569-81CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group, Lancet 1997;349;1641

8、-49整理课件用于二级预防用于二级预防阿司匹林获益远远大于风险整理课件抗栓治疗试验协作组BMJ 2002;324;71-86Collaborative meta-analysis of randomisedtrials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients（ATC）整理课件 36 38 36 9 22每每1000例患者受益例患者受益平均治疗时间（月）平均治疗时间（月）27 1 29 0.7 22P值值0.001 0.001

9、0.001 0.009 0.0010 05 51010151520202525既往心梗既往心梗急性心梗急性心梗既往卒中/TIA既往卒中/TIA急性卒中急性卒中其他其他Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86校正后的血管事件发生率校正后的血管事件发生率阿司匹林阿司匹林安慰剂安慰剂整理课件010203040获益（事件减少）风险（胃肠道出血）每1000例患者既往卒中/TIA患者急性卒中患者既往心肌梗死患者 急性心肌梗死患者BMJ 2002;324;71-86整理课件整理课件结局结局与基线相比与基线相比冠心病事件冠心病事件5年

10、风险评估年风险评估1%3%5%避免冠心病事件避免冠心病事件3(14)8(412)14(620)出血性脑卒中出血性脑卒中1(02)1(02) 1(02)胃肠道出血胃肠道出血 3(24)3(24) 3(24)Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular EventsUS Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002;136:15760.整理课件每1000例患者获益（阿司匹林治疗1年）安慰剂治疗年血管事件发生率健康人群稳定型心绞痛心梗存活者不稳定型心绞痛010505403010206

11、015200Patrono C, et al. Chest 2001;119:39S-63S整理课件规范使用阿司匹林，获益远远大于风险规范使用阿司匹林，获益远远大于风险心脑血管疾病的防治，抗血小板药物首选心脑血管疾病的防治，抗血小板药物首选阿司匹林，安全有效阿司匹林，安全有效心脑血管事件的危险度越高，阿司匹林治心脑血管事件的危险度越高，阿司匹林治疗获益越大疗获益越大整理课件 阿司匹林的不良反应机理 阿司匹林获益远远大于风险安全性对照：阿司匹林 vs. 其他抗血小板药物 正确剖析阿司匹林抵抗现象 拜阿司匹灵精确肠溶，更多受益整理课件*有统计学显著差异阿司匹林阿司匹林抵克力得抵克力得所有不良反应腹

12、泻皮疹发生率发生率(%)7010062.353.220.49.8*11.95.2*2.00.3*0.90*2030405060严重粒细胞减少荨麻疹Hass WK, et al. N Engl J Med 1989;321:5017.整理课件目的：评估各类抗血小板药的出血风险1988-2002年发表的51个临床试验共338，191例患者Victor L et al. Am. J. Hematol. 75:4047, 2004.整理课件60504030201000ASA325mg1409双嘧达莫3304氯吡格雷氯吡格雷18574IV GPIIb/IIIa22501口服 GPIIb/IIIa2052

13、9出血事件发生率出血事件发生率Victor L et al. Am. J. Hematol. 75:4047, 2004.患者数出血并发症发生的频率与抗血小板药物种类有关出血并发症发生的频率与抗血小板药物种类有关整理课件Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events整理课件N=19185发生率发生率(%)0510所有出血所有出血氯吡格雷（75mg/d)阿司匹林(325mg/d)6.02 4.614.46 3.369.27 9.28严重皮疹严重皮疹腹泻腹泻P0.05 P0.05 CAPRIE Steering

14、Committee. Lancet 1996; 348: 132939.整理课件如果使用阿司匹林最如果使用阿司匹林最佳长期剂量（佳长期剂量（75150mg/d），则阿司），则阿司匹林的不良反应将进匹林的不良反应将进一步降低一步降低 随着剂量增随着剂量增加，阿司匹加，阿司匹林的不良反林的不良反应亦增加应亦增加CAPRIE研究研究 阿司匹林阿司匹林 325mg/d CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939.整理课件CAPIRE研究显示阿司匹林（325mg/d）和氯吡格雷在总的出血并发症方面：1 无显著性差异2 阿司匹林低于氯吡格雷3 阿

15、司匹林高于氯吡格雷整理课件研究目的：研究目的：曾因阿司匹林导致胃肠道溃疡出血的高危患者（目前无活动性出血），是换用氯吡格雷，还是应用阿司匹林质子泵阻滞剂更安全？研究设计：随机、双盲、对照研究研究设计：随机、双盲、对照研究320例曾因阿司匹林导致胃肠道出血的高危患者例曾因阿司匹林导致胃肠道出血的高危患者氯吡格雷组氯吡格雷组161例，阿司匹林奥美拉唑组例，阿司匹林奥美拉唑组159例例随访随访12月月观察终点：复发溃疡出血观察终点：复发溃疡出血Francis K.L. Chan, et al. N Engl J Med 2005;352:238-244.整理课件Francis K.L. Chan,

16、et al. N Engl J Med 2005;352:238-244.氯吡格雷（75mg/d)0.7% （n=159）7.9% （P=0.001）8.6% （n=161）阿司匹林（80 mg/d）加奥索美拉唑10 8 6 4 2 00 2 4 6 8 10 12随访（月）随访（月）累计再发性溃疡出血的(%)320例既往服用阿司匹林后发生消化道出血的患者，再次服用阿司匹林PPI或氯吡格雷：整理课件氯吡格雷（例）噻氯匹定（例）中性粒细胞减少症 1426粒细胞缺乏症422其他白细胞减少症4 6血小板减少症4219血小板减少性紫癜 45全血细胞减少症12贫血194总报告数88181Australi

17、an Adverse Drug Reactions Bulletin Volume 23, Number 4, August 2004氯吡格雷和噻氯匹定引起血液疾患的报告氯吡格雷和噻氯匹定引起血液疾患的报告整理课件 阿司匹林不良反应的机理 阿司匹林获益远远大于风险 安全性对照：阿司匹林 vs. 其他抗血小板药物正确剖析阿司匹林抵抗现象 拜阿司匹灵精确肠溶，更多受益整理课件临床处理阿司匹林临床处理阿司匹林“抵抗抵抗”的选择包括（多选）？的选择包括（多选）？ 1 坚持规范使用阿司匹林坚持规范使用阿司匹林 2 去除干扰阿司匹林疗效的药物（布洛芬），戒烟去除干扰阿司匹林疗效的药物（布洛芬），戒烟 3

18、换用其他抗血小板药物换用其他抗血小板药物 4 停用所有抗血小板药物停用所有抗血小板药物整理课件生物学意义上的阿司匹林抵抗生物学意义上的阿司匹林抵抗 在血小板功能测验中未能达到预期效果临床阿司匹林抵抗临床阿司匹林抵抗服用阿司匹林不能对患者发生心血管事件提供保护作用BMJ 2004;328:4779整理课件非动脉粥样硬化性血栓引起的血管事件阿司匹林生物利用度降低 -依从性差 -剂量不合适 -同时服用其他非类固醇类抗炎药 血小板通过其他途径活化血小板更新加快遗传多态性Hennekens CH et al. Circulation. 2004 Sep 21;110(12):1706-8. 整理课件q尚

19、无可靠的试验和诊断方法q尚未建立用来确定阿司匹林生化耐药的血小板功能异常的定性与定量方法q它们与临床事件的相关性尚未明确q尚无测定患者血小板功能以评价阿司匹林抗血小板作用的建议Hennekens CH et al. Circulation. 2004 Sep 21;110(12):1706-8. 整理课件抗血小板药物的抵抗广泛存在，包括氯吡格雷各种药物抵抗的发生率可能是相近的不能以可能的药物抵抗为理由而放弃抗血小板药物治疗European Heart Journal (2004) 25, 166-1812004年年ESC明确指出明确指出整理课件分析原因：非血栓事件？去除其他影响因素：药物相互作

20、用，吸烟等确保阿司匹林的规范使用：剂量？疗程？剂型？2006年AHA/ASA 指南：对“抵抗”患者换用其他抗血小板药物目前无循证医学支持BMJ 2004;328:4779整理课件 阿司匹林的不良反应机理 阿司匹林获益远远大于风险 安全性对照：阿司匹林 vs. 其他抗血小板药物 正确剖析阿司匹林抵抗现象拜阿司匹灵精确肠溶，安全保障整理课件酸性环境酸性环境中中溶出率为溶出率为0拜阿司匹灵仿制品阿司匹林1仿制品阿司匹林2仿制品阿司匹林3体外酸性环境中的溶出率%拜阿司匹灵：胃内不溶解，不损伤胃粘膜拜阿司匹灵：胃内不溶解，不损伤胃粘膜整理课件整理课件 拜阿司匹灵肠溶片胃肠道耐受性和安慰剂等同拜阿司匹灵肠

21、溶片胃肠道耐受性和安慰剂等同 与普通阿司匹林相比，拜阿司匹灵肠溶片使与普通阿司匹林相比，拜阿司匹灵肠溶片使上腹部不适主诉下降上腹部不适主诉下降 病休率下降病休率下降 78% 住院率住院率下降下降 64%Dammann et al.1999 arius 199960%整理课件100mg 拜阿司匹灵拜阿司匹灵 /天天100mg200mg 300mg 400mg 500mg血小板释放反应（血小板释放反应（%）100mg80604020血小板释放反应血小板释放反应拜阿司匹灵（拜阿司匹灵（mg）整理课件Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86500-1500mg/d160-325mg/d75-150mg/d75mg/d0.0 0.5 1.0 1.