NTproBNP的临床应用

1、 中国人民解放军第206医院王洪欣 上世纪中叶，科学家首次发现心房扩张可促进尿钠排泄 1981年Kuroski de Bold清楚的阐述了心脏的内分泌功能 1983年心房利尿钠肽（atrial natriuretic peptide，ANP） 得以分离提纯 1988年，Sudoh从猪大脑中提取出一种类似ANP的钠尿肽，命名为脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP） 19951995年年HuntHunt首先报道了首先报道了NT-proBNPNT-proBNP测定测定 20022002年年1111月月1919日，日，FDAFDA批准全球首个全自动批准全球首个全自动NT-

2、proBNPNT-proBNP诊断试剂上市诊断试剂上市 20052005年年ESC/AHAESC/AHA心衰防治指南推荐脑钠肽作为心衰的诊断指标心衰防治指南推荐脑钠肽作为心衰的诊断指标 20072007年写入中国心衰诊疗指南年写入中国心衰诊疗指南 20082008年年2 2月月NT-proBNPNT-proBNP国际共识问世国际共识问世 心房利钠肽（心房利钠肽（ANP，28肽）肽） ANP存在于成人的心房，胚胎和新生儿的心室组织和肥大的心室。在慢性心力衰竭存在于成人的心房，胚胎和新生儿的心室组织和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情况下，心房压增加时，心房对其延展作出反应而分泌等情况下，心房压增加时

3、，心房对其延展作出反应而分泌ANP。 B型利钠肽（型利钠肽（BNP，32肽）肽） 主要存在于心脏中。心房和心室肌细胞是主要存在于心脏中。心房和心室肌细胞是BNP的主要来源。最近发现心脏的主要来源。最近发现心脏成纤维细胞等细胞也可以产生成纤维细胞等细胞也可以产生BNP。 C型利钠肽（型利钠肽（CNP，22或或53肽）肽） CNP主要在中枢神经系统和血管组织合成。不同于主要在中枢神经系统和血管组织合成。不同于ANP和和BNP，心脏组织，心脏组织中几乎没有中几乎没有CNP。 D型利钠肽（型利钠肽（DNP） 可能是一简单的种原始的心脏钠尿肽，是可能是一简单的种原始的心脏钠尿肽，是ANP和和BNP的进化

4、前体。的进化前体。 BNP广泛分布于脑、脊髓、心肺等组织，其中心脏含量最高心脏含量最高。脑内以延髓含量最高 心脏BNP主要存于左、右心房，以右心房的含量最高，约为左心房的3倍 心脏释放的BNP60%来自心室心室，但心室内BNP的含量仅为心房的1%2%，这是由于心室的BNP大量分泌仅少量贮存所致 房间隔、房室瓣、主动脉、肺动脉与肺静脉壁内亦含少量BNP合成与分泌合成与分泌 BNP作为激素原由心肌细胞合成，称之为proBNP（BNP前体） 在心肌细胞收到刺激如细胞拉伸时释放 在血容量负荷过多时触发它的分泌增加 proBNP在蛋白酶的作用下裂解为NT-proBNP和BNP，然后释放入血液 左室高负荷

5、 充血性心衰 射血分数降低 症状性或无症状心衰、心梗、急性冠脉综合症等 肺动脉楔压升高 心功能代偿性或失代偿性功能不全脑钠肽（脑钠肽（BNP）的生物化学）的生物化学(2)proBNP裂解为 NT-proBNP和 BNPCOOHH HP PL LG GS SP PG GS SA AS SY YT TL LR RA AP PR RS SP PK KM MV VQ QG GS SG GC CF FC CR RK KM MD DR RI IS SS SS SS SG GL LC CC CK KV VL LR RR RH HH2N11070768090100108裂解裂解H2NCOOHS SP PK K

6、M MV VQ QG GS SG GC CF FC CR RK KM MD DR RI IS SS SS SS SG GL LC CC CK KV VL LR RR RH HCOOHH2NH HP PL LG GS SP PG GS SA AS SY YT TL LR RA AP PR R1107076proBNP proBNP BNPBNPN N端端- -proBNPproBNPpro-BNP (aa1 - aa108)pro-BNP (aa1 - aa108)BNP (aa77 - aa108)BNP (aa77 - aa108)NT-proBNP (aa1 - aa76)NT-proBN

7、P (aa1 - aa76) 血浆渗透压 增加血容量ANP / BNPANP / BNP肾素肾素血管紧张素血管紧张素 IIII醛固酮醛固酮钠的流失水的排泄钠的排泄肾小球滤过率 外周血管阻力+ + + +- - - - - -+ + + +- -后叶加压素后叶加压素( (抗利尿激素抗利尿激素) ) 心肌扩张脑钠肽的生理功能脑钠肽的生理功能 作用于参与钠调节、维持血压动态平衡的组织 促进尿钠排泄和利尿作用 扩张血管 拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS） 充血性充血性/ /慢性心衰患者血中慢性心衰患者血中BNPBNP和和NT-proBNPNT-proBNP含量增高含量增高用于心衰的诊断用于心

8、衰的诊断 BNP的代谢途径 肾脏 中性内肽酶 C型钠尿肽受体 NT-proBNP的代谢 肾脏 其他目前还不清楚的代谢途径 BNP和NT-proBNP的代谢均会受到肾功能的影响 BNP和NT-proBNP的肾脏清除率相同，肾功能不全时二者均会升高NT-proBNPNT-proBNPBNPBNP优越性优越性半衰期半衰期60120分钟20分钟NT-proBNP检测早期或轻度心衰敏感性更高稳定性稳定性常温72小时常温4小时4C 24小时血样送至实验室的时间更充分清除清除肾脏（部分），主要经其他未知机制受体, NEP, 肾脏及可能存在其他途径在肾功能不全患者未发现区别化验方法化验方法NT-proBNP

9、检测方法为罗氏唯一专利所有多种(Biosite, Bayer, Abbot)所有试验室数据可以共享 诊断： 判断左室功能不全，用于心衰的诊断、鉴别诊断 优化心血管病的诊断流程 危险分层 判断预后 治疗监测、指导治疗NT-proBNP诊断考虑其他诊断考虑其他诊断正常正常ECG, 胸片胸片, 脑钠肽脑钠肽提示心脏病提示心脏病 Nieminen MS et al. Eur Heart J 2005; 26:384症状、体征怀疑心力衰竭不正常不正常超声-多普勒 继续 NT-proBNP是BNP激素原分裂后没有活性的N-末端片段，与BNP相比，半衰期更长，更稳定，其浓度可反映短暂时间内新合成的而不是贮存

10、的BNP释放，因此更能反映BNP通路的激活。血浆NT-proBNP水平随心衰程度加重而升高。 50岁以下的成人血浆NT-proBNP浓度450pg/ml诊断急性心衰的敏感性和特异性分别为93和95；50岁以上的人血浆浓度900pg/ml诊断心衰的敏感性和特异性分别为91和80。 NT-proBNP300pg/ml为正常，可排除心衰，其阴性预测值为99。心衰治疗后NT-proBNP200pg/ml提示预后良好。肾功能不全，肾小球滤过率75 岁岁 (n=519)86%66%88%84%90%总计总计85%88%82%82%90%900 pg/ml所有所有 50-75 岁岁 (n=554)95%99

11、%76%93%97%450 pg/ml所有所有 50 岁岁 (n=183)精确度精确度阴性预阴性预测值测值阳性预阳性预测值测值特异性特异性敏感性敏感性合适界值合适界值年龄分层年龄分层Januzzi, et al, Eur Heart J 2005*Very superior to single cut-point strategy in multivariable bootstrapping models诊断急性心力衰竭病人因急性呼吸困难来急诊病史采集, 体格检查, ECG, 胸片 + NTproBNP充血性心力衰竭 高度不可能充血性心力衰竭 高度可能充血性心力衰竭可能,其他检查NTproBN

12、P450pg/mL - 病人 900pg/mL - 病人 50-75 岁1800pg/mL 病人 75岁Bayes-Genis A. Rev Esp Cardiol 2005 肾功能对肾功能对NT-proBNP的影响的影响:虽然慢性肾病虽然慢性肾病(CKB)患者患者NT-proBNP的水平比无慢性肾病的水平比无慢性肾病(CKB)患者患者NT-proBNP的水平高但肾脏疾病对的水平高但肾脏疾病对NT-proBNP的水平的影响程度远的水平的影响程度远小于心力衰竭对小于心力衰竭对NT-proBNP的水平的影响程度的水平的影响程度.因此研因此研究结论指出究结论指出NT-proBNP检测诊断急性心衰的三

13、重界值检测诊断急性心衰的三重界值: 当患者年龄当患者年龄75岁时岁时, 合适的界值是合适的界值是1800pg/ml 无需根据肾功能对其进行调整。无需根据肾功能对其进行调整。 研究显示：无论BMI多少，性别，是否有糖尿病，NT-proBNP检测的三重诊检测的三重诊断界值和排除界值同样适用。断界值和排除界值同样适用。 因此我们需要牢记因此我们需要牢记排除界值排除界值300pg/ml和和诊断界值诊断界值450/900/1800pg/ml NT-proBNP预后短期长期5%18%Januzzi et al. Arch Intern Med 2006N=182Decrease 30% - 25%Decr

14、ease 30% - -30%Increase 30% - 80%6 个月Bettencourt P et al. Circulation 2004;110:2168无论是何种原因引起的呼吸困难无论是何种原因引起的呼吸困难,NT-proBNP水平升高是很强的水平升高是很强的预后不良预后不良(包括死亡包括死亡)的预测指标的预测指标.所以不管诊断如何所以不管诊断如何,对急性呼吸困对急性呼吸困难者推荐检测难者推荐检测NT-proBNP急性心力衰竭急性心力衰竭, 5000 pg/ml 是短期预后的界值，对于1年危险度的分层，最佳界值是1000 pg/ml 。虽然急性心力衰竭患者就诊时的急性心力衰竭患者

15、就诊时的NT-proBNP值高效评估预后值高效评估预后,但但从逻辑的角度看从逻辑的角度看,经过治疗后的经过治疗后的NT-proBNP值有较大的意义值有较大的意义.所以所以推荐系列检测推荐系列检测NT-proBNP值包括基线和治疗后水平值包括基线和治疗后水平. NT-proBNP除对急性左心衰有很强的预测作用外除对急性左心衰有很强的预测作用外,对右心功能不对右心功能不全的疾病如肺血栓栓塞症也有很强的评估作用全的疾病如肺血栓栓塞症也有很强的评估作用.急性冠脉综合征的危险评估急性冠脉综合征的危险评估对对ACSACS患者进行系列患者进行系列NT-proBNPNT-proBNP检测检测的动态危险评估的动

16、态危险评估Heeschen, C Hamm et al. Circulation 2004; 110尽管入院时患者尽管入院时患者NT-proBNPNT-proBNP为低水平为低水平 ( (基础值基础值 250 250 ng/L), 250 ng/L), 但是但是在以后的在以后的7272小时内快速下降，说小时内快速下降，说明在以后的明在以后的2727天内心脏病属低度天内心脏病属低度危险。危险。若患者若患者NT-proBNP NT-proBNP 持续在高水平持续在高水平，说明患者心脏病危险在增加。，说明患者心脏病危险在增加。急性冠脉综合征的危险评估急性冠脉综合征的危险评估对对ACSACS患者进行系

17、列患者进行系列NT-proBNPNT-proBNP检测检测的动态危险评估的动态危险评估Heeschen, C Hamm et al. Circulation 2004; 110 NT-proBNP是独立的很强的对不稳定性冠心病是独立的很强的对不稳定性冠心病(CAD)病情评估的病情评估的标志标志,对冠心病并发的心衰或死亡预测价值更强对冠心病并发的心衰或死亡预测价值更强.稳定和不稳定性冠心病患者稳定和不稳定性冠心病患者NT-proBNP水平的升高与其危险性成水平的升高与其危险性成比例比例,即升高水平越高即升高水平越高,危险性越高危险性越高.因因ACS就诊的患者推荐就诊即时就诊的患者推荐就诊即时(或

18、尽早或尽早)检测检测NT-proBNP.第一次第一次的的NT-proBNP水平升高水平升高,尤其肌钙蛋白同时升高者尤其肌钙蛋白同时升高者,应考虑早期介应考虑早期介入治疗入治疗.入院入院24-72小时应再次检测小时应再次检测NT-proBNP,出院后应出院后应3-6个月再测个月再测,这比这比入院时仅测一次提供更充分的信息入院时仅测一次提供更充分的信息.缺血性心脏病患者缺血性心脏病患者NT-proBNP值持续值持续250pg/ml提示不良预后提示不良预后.NT-proBNP的变化可以指导治疗的变化可以指导治疗经观察显示经观察显示, ,对急性不稳定性心衰患者住院治疗对急性不稳定性心衰患者住院治疗NT-proBNPNT-proBNP下降下降30%30%是合理的目标是合理的目标. .如果没有测基线时的水平如果没有测基线时的水平, ,治疗目标为治疗目标为NT-NT-proBNP5000pg/mlproBNP5000pg/ml因为对一个患者从不稳定状态恢复到稳定状态需检测相应指标因为对一个患者从不稳定状态恢复到稳定状态需检测相应指标,包括临床情况和生化指标包括临床情况和生化指标,测量测量NT-p