医学课件第二十章药物制剂新技术

1、第二节第二节 环糊精包合技术环糊精包合技术第二十章 药物制剂新技术一、概述一、概述（一）包合物（一）包合物 包合物（包合物（inclusion compoudinclusion compoud）系指一种分子系指一种分子（客分子客分子）被包嵌于另一种分子）被包嵌于另一种分子（主分子（主分子）的空穴）的空穴结构内形成的复合物。结构内形成的复合物。（二）包合技术（二）包合技术 一种分子（一种分子（客分子客分子）被包嵌于另一种分子）被包嵌于另一种分子（主（主分子分子）的空穴结构内形成的包合物的技术。主分子）的空穴结构内形成的包合物的技术。主分子具有较大的空穴结构，足以将客分子容纳在内，形具有较大的空穴

2、结构，足以将客分子容纳在内，形成分子囊成分子囊(moleculecapsule)(moleculecapsule)。 第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 （三）包合技术在药剂学中的应用：（三）包合技术在药剂学中的应用： 1 1、药物作为客分子经包合后，溶解度增大，、药物作为客分子经包合后，溶解度增大， 溶出速度加快，溶出度增大；溶出速度加快，溶出度增大； 2 2、稳定性提高；、稳定性提高； 3 3、液体药物可粉末化；、液体药物可粉末化； 4 4、可防止挥发性成分挥发；、可防止挥发性成分挥发； 5 5、掩盖药物的不良气味或味道；、掩盖药物的不良气味或味道； 6 6、调节释药速率，提高

3、药物的生物利用度；、调节释药速率，提高药物的生物利用度； 7 7、降低药物的刺激性与毒副作用等。、降低药物的刺激性与毒副作用等。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 如难溶性药物前列腺素如难溶性药物前列腺素e2e2经包合后溶解度大大提高，并可经包合后溶解度大大提高，并可制成粉针剂。盐酸雷尼替丁具有不良臭味，可制成包合物制成粉针剂。盐酸雷尼替丁具有不良臭味，可制成包合物加以改善，可提高病人用药的顺从性。陈皮挥发油制成包加以改善，可提高病人用药的顺从性。陈皮挥发油制成包合物后，可粉末化且可防止挥发。诺氟沙星难溶于水，口合物后，可粉末化且可防止挥发。诺氟沙星难溶于水，口服生物利用度低。制成

4、诺氟沙星服生物利用度低。制成诺氟沙星环糊精包合物胶囊，环糊精包合物胶囊，该胶囊起效快，相对生物利用度提高到该胶囊起效快，相对生物利用度提高到1411416 6。用研磨。用研磨法制得维法制得维a a酸酸环糊精包合物后，包合物稳定性明显提环糊精包合物后，包合物稳定性明显提高，副作用的发生率明显降低。硝酸异山梨醇酯高，副作用的发生率明显降低。硝酸异山梨醇酯二甲基二甲基环糊精包合物片剂血药水平可维持相当长时间，说明环糊精包合物片剂血药水平可维持相当长时间，说明包合物具有明显的缓释性。目前利用包合技术生产且已上包合物具有明显的缓释性。目前利用包合技术生产且已上市的产品有碘口含片、吡罗昔康片、螺内酯片以及

5、可遮盖市的产品有碘口含片、吡罗昔康片、螺内酯片以及可遮盖舌部麻木副作用的磷酸苯丙哌林片等。舌部麻木副作用的磷酸苯丙哌林片等。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 （四）包合物形成条件（四）包合物形成条件 包合物能否形成及其是否稳定，主要取决于包合物能否形成及其是否稳定，主要取决于主分子和客分子的立体结构和二者的极性主分子和客分子的立体结构和二者的极性：客分客分子必须和主分子的空穴形状和大小相适应子必须和主分子的空穴形状和大小相适应，包合包合物的稳定性主要取决于两组分间的范德华力物的稳定性主要取决于两组分间的范德华力。包包合过程是物理过程而不是化学反应。合过程是物理过程而不是化学反应。

6、包合物中主包合物中主分子和客分子的比例一般为非化学计量，这是由分子和客分子的比例一般为非化学计量，这是由于客分子的最大填入量虽由客分子的大小和主分于客分子的最大填入量虽由客分子的大小和主分子的空穴数决定，但这些空穴并不一定完全被客子的空穴数决定，但这些空穴并不一定完全被客分子占据，主、客分子数之比可在较大的范围内分子占据，主、客分子数之比可在较大的范围内变动。变动。 第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 （五）包合物分类（五）包合物分类： 包合物根据主分子的构成可分为包合物根据主分子的构成可分为多分子包多分子包合物、单分子包合物和大分子包合物合物、单分子包合物和大分子包合物； 根据主

7、分子形成空穴的几何形状又分为管根据主分子形成空穴的几何形状又分为管形包合物、笼形包合物和层状包合物。形包合物、笼形包合物和层状包合物。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 （六）包合作用的特点（六）包合作用的特点 l l、药物与环糊精的组成和包合作用、药物与环糊精的组成和包合作用 cydcyd所形成的包合物通常都是单分子包合物，所形成的包合物通常都是单分子包合物，药物在单分子空穴内包入，而不是在材料晶药物在单分子空穴内包入，而不是在材料晶格中嵌入药物。单分子包合物在水中溶解时，格中嵌入药物。单分子包合物在水中溶解时，整个包合物被水分子包围使溶剂化较完全，整个包合物被水分子包围使溶剂化

8、较完全，形成稳定的单分子包合物。形成稳定的单分子包合物。 大多数大多数cydcyd与药物可以达到摩尔比与药物可以达到摩尔比1 1：1 1包合，包合，若若cydcyd用量少，药物包合不完全，若用量少，药物包合不完全，若cydcyd用量用量偏多，包合物的含药量低。偏多，包合物的含药量低。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 2 2、包合时对药物的要求、包合时对药物的要求 有机药物应符合下列条件之一；有机药物应符合下列条件之一； （1 1）药物分子的原子数大于）药物分子的原子数大于5 5；如具有稠；如具有稠环，稠环数应小于环，稠环数应小于5 5； （2 2）药物的分子量在）药物的分子量在1

9、00100400400之间，之间， （3 3）水中溶解度小于）水中溶解度小于l0g/ll0g/l， （4 4）熔点低于）熔点低于250250。 无机药物大多不宜用无机药物大多不宜用cydcyd包合。包合。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 3 3、药物的极性或缔合作用可影响包合作用、药物的极性或缔合作用可影响包合作用 由于由于cydcyd空穴内为疏水区，非极性脂溶性药空穴内为疏水区，非极性脂溶性药物易进入而被包合，形成的包合物溶解度物易进入而被包合，形成的包合物溶解度较小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，较小；极性药物可嵌在空穴口的亲水区，形成的包合物溶解度大。疏水性药物易被形成的包

10、合物溶解度大。疏水性药物易被包合，非解离型的比解离型的药物易被包包合，非解离型的比解离型的药物易被包合。合。 自身可缔合的药物，往往先发生解缔合，自身可缔合的药物，往往先发生解缔合，然后再嵌入然后再嵌入cydcyd空穴内。空穴内。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 4 4包合作用具有竞争性包合作用具有竞争性 包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如包合物在水溶液中与药物呈平衡状态，如加入其它药物或有机溶剂，可将原包合物加入其它药物或有机溶剂，可将原包合物中的药物取代出来。中的药物取代出来。（一）环糊精（一）环糊精(cyd)(cyd) 环糊精环糊精(cyd)(cyd)系指淀粉用嗜碱性芽胞

11、杆菌经培系指淀粉用嗜碱性芽胞杆菌经培养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。养得到的环糊精葡萄糖转位酶作用后形成的产物。 环糊精的种类 环糊精的结构 环糊精与药物的包合方式第二十章 药物制剂新技术n 二、包合材料由612个d葡萄糖分子以1，4糖苷键连接而成的环状低聚糖化合物。-cyd-cyd-cyd 环糊精包封药物结构示意图 第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 由于由于cydcyd是环状中空圆筒形结构，故呈现出是环状中空圆筒形结构，故呈现出一系列特殊性质，能与某些小分子药物形一系列特殊性质，能与某些小分子药物形成包合物。三种成包合物。三种cydcyd中以中以cydcyd最为常用

12、，最为常用，它在水中的溶解度最小，易从水中析出结它在水中的溶解度最小，易从水中析出结晶，随着温度升高溶解度增大，温度为晶，随着温度升高溶解度增大，温度为2020、4040、6060、8080、l00l00时，其溶解度分别为时，其溶解度分别为18185 5、3737、8080、183183、256g256gl l。cydcyd在不同有机溶剂中的溶解度见表在不同有机溶剂中的溶解度见表16162 2。cydcyd包合药物的状态与包合药物的状态与cydcyd的种类、药物分的种类、药物分子的大小、药物的结构和基团性质等有关。子的大小、药物的结构和基团性质等有关。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新

13、技术 （二）环糊精衍生物（二）环糊精衍生物 1 1水溶性环糊精衍生物水溶性环糊精衍生物 2 2、疏水性环糊精衍生物、疏水性环糊精衍生物n 三、包合物的制备方法三、包合物的制备方法第二十章 药物制剂新技术u （一）饱和水溶液法（一）饱和水溶液法 即得cyd饱和水溶液客分子药物搅拌混合30min以上过滤洗净干燥即得-cyd25倍量水混合研匀研磨洗净加药物 u （二）研磨法（二）研磨法 第二十章 药物制剂新技术u（三）（三） 冷冻干燥法冷冻干燥法 适用于制成包合物后易溶于水、且在干燥过程中易分解、变色的药物。所得包合物外形疏松，溶解性能好，可制成粉针剂。 即得未饱和的cyd溶液客分子药物搅拌混合过滤

14、干燥u（四）溶液搅拌法（四）溶液搅拌法 第二十章 药物制剂新技术u （六）超声波法（六）超声波法 即得cyd饱和水溶液客分子药物搅拌混合溶解超声饱和水溶液处理 适用于难溶性、疏水性药物。用喷雾干燥法制备包合物，产率高；制得的包合物易溶于水，遇热性质较稳定。 u （五） 喷雾干燥法喷雾干燥法 第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 四、包合物的验证四、包合物的验证 药物与药物与cydcyd是否形成包合物，可根据包是否形成包合物，可根据包合物的性质和结构状态验证，必要时可同合物的性质和结构状态验证，必要时可同时用几种方法。时用几种方法。 1 1、x x射线衍射法射线衍射法 2 2、红外光谱

15、法、红外光谱法 3 3、核磁、核磁共振谱法共振谱法 4 4、热分析法（热分析法中以差、热分析法（热分析法中以差示热分析示热分析(dta)(dta)和差示扫描量热法和差示扫描量热法(dsc)(dsc)较较常用。常用。 5 5、荧光光度法、荧光光度法 6 6、紫外分光光度、紫外分光光度法法 7 7、圆二色谱法、圆二色谱法 8 8、溶出度法、溶出度法 9 9、薄、薄层色谱法层色谱法 此法以有无薄层斑点、斑点数此法以有无薄层斑点、斑点数和和rfrf值来验证是否形成包合物。值来验证是否形成包合物。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 第三节第三节 微型包囊技术微型包囊技术 一、概述一、概述 （

16、一）微型包囊含义（一）微型包囊含义：微型包囊是近：微型包囊是近3030年来应用年来应用于药物的新工艺、新技术，其制备过程通称微型于药物的新工艺、新技术，其制备过程通称微型包囊术包囊术(microencapsulation)(microencapsulation)，简称微囊化，简称微囊化，系系利用天然的或合成的高分子材料利用天然的或合成的高分子材料( (统称为囊材统称为囊材) )作作为囊膜壁壳为囊膜壁壳(membranewall)(membranewall)，将固态药物或液态，将固态药物或液态药物药物( (统称为囊心物统称为囊心物) )包裹而成药库型微型胶囊，包裹而成药库型微型胶囊，简称徽囊简称

17、徽囊(microcapsule)(microcapsule)。也可使药物溶解和也可使药物溶解和（或（或) )分散在高分子材料基质中，形成基质型分散在高分子材料基质中，形成基质型(matrixtype)(matrixtype)微小球状实体的固体骨架物称微球微小球状实体的固体骨架物称微球(microsphere)(microsphere)。微囊和微球的粒径属微米级，粒。微囊和微球的粒径属微米级，粒径在纳米级的分别称纳米囊和纳米球。径在纳米级的分别称纳米囊和纳米球。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 ( (二二) )药物微囊化的特点药物微囊化的特点 (1)(1)掩盖药物的不良气味及口味掩

18、盖药物的不良气味及口味；如鱼肝油、氯贝；如鱼肝油、氯贝丁酯，生物碱类以及磺胺类等。丁酯，生物碱类以及磺胺类等。 (2)(2)提高药物的稳定性提高药物的稳定性；如易氧化的；如易氧化的胡萝胡萝l l素、素、对水汽敏感的阿司匹林。局挥发的挥发油类、薄对水汽敏感的阿司匹林。局挥发的挥发油类、薄荷脑、水扬酸甲酯、樟脑混合物等药物。荷脑、水扬酸甲酯、樟脑混合物等药物。 (3)(3)防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性；如；如尿激酶、红霉素，胰岛素等易在冒内失活，氧化尿激酶、红霉素，胰岛素等易在冒内失活，氧化钾、吲哚美辛等刺激胃易引起胃溃疡，微囊化可钾、吲哚美辛等刺激胃易

19、引起胃溃疡，微囊化可克服这些缺点。克服这些缺点。 (4)(4)使液态药物固态化便于应用与贮存使液态药物固态化便于应用与贮存：如油类、：如油类、香料、液晶、脂溶性维生素等。香料、液晶、脂溶性维生素等。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 (5)(5)减少复方药物的配伍变化减少复方药物的配伍变化，如阿司匹林与扑尔，如阿司匹林与扑尔敏配伍后可加速阿司匹林的水解，分别包囊后得敏配伍后可加速阿司匹林的水解，分别包囊后得以改善。以改善。 (6)(6)缓释或控释药物缓释或控释药物；可采用惰性物质、薄膜；可采用惰性物质、薄膜( (惰惰性的或依赖性的或依赖phph的薄膜的薄膜) )、生物降解材料、生物

20、降解材料( (或离子透或离子透过性不同的材料过性不同的材料) )、亲水性凝胶等，制成微囊可使、亲水性凝胶等，制成微囊可使药物控释或缓释，再制成控释或缓释制剂。药物控释或缓释，再制成控释或缓释制剂。 (7)(7)使药物浓集于靶区使药物浓集于靶区：如治疗指数低药物细胞毒：如治疗指数低药物细胞毒药物药物( (抗癌药抗癌药) )制成微囊的靶向制剂，可将药物浓制成微囊的靶向制剂，可将药物浓集于肝或肺等靶区，提高疗效，降低毒副作用。集于肝或肺等靶区，提高疗效，降低毒副作用。 (8)(8)可将活细胞或生物活性物质包囊可将活细胞或生物活性物质包囊；如胰岛、血；如胰岛、血红蛋白等，在体内可发挥生物活性作用，且具

21、有红蛋白等，在体内可发挥生物活性作用，且具有良好的生物相容性和稳定性。良好的生物相容性和稳定性。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 ( (三三) )药物微囊化技术的进展药物微囊化技术的进展 目前，尽管微囊化的药物制剂商品还不多，目前，尽管微囊化的药物制剂商品还不多，但药物微囊化技术的研究却是突飞猛进。英国出但药物微囊化技术的研究却是突飞猛进。英国出版的杂志版的杂志( (季刊季刊) )自自19841984年创刊以来，到年创刊以来，到19991999年已年已出第出第1616卷。专业的徽囊化国际会议每卷。专业的徽囊化国际会议每2 2年召开一次，年召开一次，19991999年年9 9月在英

22、国伦敦召开第十二次微囊化国际会月在英国伦敦召开第十二次微囊化国际会议对肽类、蛋白类药物的微囊化，新型生物降议对肽类、蛋白类药物的微囊化，新型生物降解材料的应用，肽类药物的释放，研究微囊结构解材料的应用，肽类药物的释放，研究微囊结构的新方法，无溶剂的新工艺，固态纳米粒的大规的新方法，无溶剂的新工艺，固态纳米粒的大规模生产以及多肽微囊、纳米囊用于口服、肺部或模生产以及多肽微囊、纳米囊用于口服、肺部或非胃肠道粘膜等方面，均有显著进展，这对微囊非胃肠道粘膜等方面，均有显著进展，这对微囊化研究及应用都起了很大的促进作用化研究及应用都起了很大的促进作用第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 ( (

23、四四) )囊心物与囊材囊心物与囊材 1 1囊心物囊心物 囊心物除主药外可以包括提高微囊化质量而囊心物除主药外可以包括提高微囊化质量而加入附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻带加入附加剂，如稳定剂、稀释剂以及控制释放速率的阻带剂、促进剂、改善囊膜可塑性的增塑剂等囊心物可以是剂、促进剂、改善囊膜可塑性的增塑剂等囊心物可以是固体，也可以是液体。通常将主药与附加剂混匀后微囊化，固体，也可以是液体。通常将主药与附加剂混匀后微囊化，亦可先将主药单独微囊化，再加入附加剂。若有多种主药，亦可先将主药单独微囊化，再加入附加剂。若有多种主药，可将其混匀再微囊化，亦可分别微囊化后再混合这取决可将其混匀再微囊

24、化，亦可分别微囊化后再混合这取决于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺条件等。于设计要求、药物、囊材和附加剂的性质及工艺条件等。采用不同的工艺条件时，对囊心物也有不同的要求。如用采用不同的工艺条件时，对囊心物也有不同的要求。如用相分离疑聚法时囊心物是易溶的或难溶的均可，而界面缩相分离疑聚法时囊心物是易溶的或难溶的均可，而界面缩聚法则要求囊心物必须是水溶性的。另外要注意囊心物与聚法则要求囊心物必须是水溶性的。另外要注意囊心物与囊材的比例适当，如囊心物过少，易生成无囊心物的空囊。囊材的比例适当，如囊心物过少，易生成无囊心物的空囊。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 2 2、囊材、囊

25、材 （1 1）含义：用于包囊所需的材料称为囊材）含义：用于包囊所需的材料称为囊材(coatingmaterial)(coatingmaterial)。 （2 2）对囊材的一般要求是：）对囊材的一般要求是：性质稳定；性质稳定；有适有适宜的释药速率，宜的释药速率，无毒、无刺激性；无毒、无刺激性；能与药物能与药物配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；配伍，不影响药物的药理作用及含量测定；有有一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物：一定的强度及可塑性，能完全包封囊心物：具具有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等有符合要求的粘度、渗透性、亲水性、溶解性等特性。特性。 （3 3）分类：常用的囊材可分为下

26、述三大类。）分类：常用的囊材可分为下述三大类。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 1)1)天然高分子囊材天然高分子囊材；天然高分子材料是最常用的；天然高分子材料是最常用的囊材，因其稳定、无毒、成膜性好。囊材，因其稳定、无毒、成膜性好。 明胶：性质见前述明胶：性质见前述 阿拉伯胶：一般常与明胶等量配合使用，作阿拉伯胶：一般常与明胶等量配合使用，作囊材的用量为囊材的用量为20100g20100gl l，亦可与白蛋白配合作，亦可与白蛋白配合作复合材料。复合材料。 海藻酸盐；海藻酸盐； 壳聚糖壳聚糖 蛋白类蛋白类第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 2)2)半合成高分子囊材半合成

27、高分子囊材：作囊材的半合成高分子材：作囊材的半合成高分子材料多系纤维素衍生物，其特点是毒性小、粘度大、料多系纤维素衍生物，其特点是毒性小、粘度大、成盐后溶解度增大。成盐后溶解度增大。 羧甲基纤维素盐：羧甲基纤维素盐属阴离子羧甲基纤维素盐：羧甲基纤维素盐属阴离子型的高分子电解质，如羧甲基纤维素钠型的高分子电解质，如羧甲基纤维素钠(cmc-na)(cmc-na)常与明胶配合作复合囊材，一般分别配常与明胶配合作复合囊材，一般分别配l5gl5glcmc-nalcmc-na及及30 g30 gl l明胶，再按体积比明胶，再按体积比2 2 ：1 1混合。混合。cmc-nacmc-na遇水溶胀，体积可增大遇

28、水溶胀，体积可增大l0l0倍，在酸性液中倍，在酸性液中不溶。水溶液粘度大，有抗盐能力和一定的热稳不溶。水溶液粘度大，有抗盐能力和一定的热稳定性，不会发酵，也可以制成铝盐定性，不会发酵，也可以制成铝盐cmc-aicmc-ai单独作单独作囊材。囊材。 第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 醋酸纤维素酞酸酯：醋酸纤维素酞醋酸纤维素酞酸酯：醋酸纤维素酞酸酯酸酯(cap)(cap)在强酸中不溶解，可溶于在强酸中不溶解，可溶于ph6ph6的水溶液，分子中含游离羧基，的水溶液，分子中含游离羧基，其相对含量决定其水溶液的其相对含量决定其水溶液的phph值及能值及能溶解溶解capcap的溶液的最低的溶

29、液的最低phph值用作囊材值用作囊材时可单独使用，用量一般在时可单独使用，用量一般在30 g30 gl l左左右，也可与明胶配合使用。右，也可与明胶配合使用。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 乙基纤维素乙基纤维素 乙基纤维素乙基纤维素(ec)(ec)的化学稳定性的化学稳定性高，适用于多种药物的微囊化，不溶于水、甘油高，适用于多种药物的微囊化，不溶于水、甘油和丙二醇，可溶于乙醇，遇强酸易水解，故对强和丙二醇，可溶于乙醇，遇强酸易水解，故对强酸性药物不适宜。酸性药物不适宜。 甲基纤维素；甲基纤维素甲基纤维素；甲基纤维素(mc)(mc)用作微囊囊材的用作微囊囊材的用量为用量为1030g

30、1030gl l，亦可与明胶、，亦可与明胶、cmccmcnana、聚维、聚维酮酮(pvp)(pvp)等配合作复合囊材。等配合作复合囊材。 羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素 羟丙甲纤维素羟丙甲纤维素(hpmc)(hpmc)能溶于冷能溶于冷水成为粘性溶液，长期贮存稳定，有表面活性。水成为粘性溶液，长期贮存稳定，有表面活性。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 3)3)合成高分子囊材合成高分子囊材； 作囊材用的合成高分子材料有非生物降解的和作囊材用的合成高分子材料有非生物降解的和生物降解的两类。非生物降解，且不受生物降解的两类。非生物降解，且不受phph值影响值影响的囊材有聚酰胺、硅橡胶等生物不降

31、解，但可的囊材有聚酰胺、硅橡胶等生物不降解，但可在一定在一定phph条件下溶解的囊材有聚丙烯酸树脂、聚条件下溶解的囊材有聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等近年来，生物降解的材料得到广泛的乙烯醇等近年来，生物降解的材料得到广泛的应用，如聚碳酯，聚氨基酸，聚乳酸应用，如聚碳酯，聚氨基酸，聚乳酸(pla)(pla)、丙交、丙交酯乙交酯共聚物、聚乳酸酯乙交酯共聚物、聚乳酸聚乙二醇嵌段共聚物聚乙二醇嵌段共聚物(pla-peg)(pla-peg)等，其特点是无毒、成膜性好、化学稳等，其特点是无毒、成膜性好、化学稳定性高，可用于注射。定性高，可用于注射。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 二、微囊化方法二

32、、微囊化方法 物理化学法、物理机械法和物理化学法、物理机械法和化学法三大类。化学法三大类。 ( (一一) )物理化学法物理化学法 本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材在一本法微囊化在液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相析出，故又称相分离法定条件下形成新相析出，故又称相分离法(phaseseparation)(phaseseparation)。根据形成新相方法的不。根据形成新相方法的不同相分离法又分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂同相分离法又分为单凝聚法、复凝聚法、溶剂- -非溶剂法、改变温度法和液中干燥法相分离工非溶剂法、改变温度法和液中干燥法相分离工艺现已成为药物微囊化的主要工艺之一，它所

33、用艺现已成为药物微囊化的主要工艺之一，它所用设备简单，高分子材料来源广泛，可将多种类别设备简单，高分子材料来源广泛，可将多种类别的药物微囊化。的药物微囊化。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术1 1、单凝聚法、单凝聚法 （1 1）原理与方法：在高分子囊材（如明）原理与方法：在高分子囊材（如明胶）溶液中加入凝聚剂以降低高分子囊材胶）溶液中加入凝聚剂以降低高分子囊材的溶解度而凝聚成囊的方法。的溶解度而凝聚成囊的方法。 （2 2）工艺流程、各步原理、操作注意事）工艺流程、各步原理、操作注意事项。项。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术2 2、复凝聚法、复凝聚法（1 1）原理与方法

34、）原理与方法：将囊心物分散在两种带相反电荷：将囊心物分散在两种带相反电荷的囊材水溶液中，在一定条件下使两种囊材相互的囊材水溶液中，在一定条件下使两种囊材相互交联生成高分子复合物，溶解度降低自溶液中析交联生成高分子复合物，溶解度降低自溶液中析出，与此同时将药物包囊。出，与此同时将药物包囊。（2 2）工艺流程、各步原理、操作注意事项）工艺流程、各步原理、操作注意事项。 1 1）囊心物与囊材制混悬液或乳剂的原因。）囊心物与囊材制混悬液或乳剂的原因。 2 2）制凝聚囊的方法）制凝聚囊的方法 3 3）加水稀释的目的）加水稀释的目的 4 4）固化原理、条件及方法）固化原理、条件及方法 固体或液体药物固体或

35、液体药物 混浊液（或乳浊液）混浊液（或乳浊液） 3%5%明胶溶液明胶溶液10%醋酸溶液调至醋酸溶液调至ph3.53.8 加稀释液加稀释液 凝聚囊凝聚囊 加加60%硫酸纳溶液硫酸纳溶液 50 37%甲醛溶液（用甲醛溶液（用20%naoh调至调至ph89） 沉降囊沉降囊 固化囊固化囊 （15以下）以下）水洗至无甲醛水洗至无甲醛 微囊微囊 制剂制剂单凝聚法单凝聚法工艺流程工艺流程第二十章 药物制剂新技术单凝聚法单凝聚法复凝聚法复凝聚法工艺流程工艺流程 维生素维生素a油油5%阿拉伯胶阿拉伯胶 4050 乳化乳化12 min 初乳初乳 （o/w）型）型5%明胶明胶 3040 d.w. 750 ml乳状液

36、乳状液 45505%醋酸溶液醋酸溶液(5ml) 使使ph4.1凝聚囊凝聚囊5%明胶明胶凝聚囊凝聚囊沉降囊沉降囊搅拌搅拌第二次凝聚第二次凝聚使已微囊化的膜层加厚使已微囊化的膜层加厚第二十章 药物制剂新技术 51037%甲醛溶液甲醛溶液,7ml20%naoh溶液溶液 调调ph8左右左右固化囊固化囊水洗至中性水洗至中性 无甲醛味无甲醛味微囊微囊制剂制剂第二十章 药物制剂新技术复凝聚法复凝聚法第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 （3 3）成囊的关键及影响成囊的因素）成囊的关键及影响成囊的因素 1 1）成囊的关键）成囊的关键 调调phph值值。 2 2）影响成囊的因素）影响成囊的因素 php

37、h、囊材浓度、囊材浓度、温度、搅拌速度、电解质。温度、搅拌速度、电解质。3 3、溶剂、溶剂非溶剂法非溶剂法： 将囊材溶于某溶剂中（作为溶剂），然将囊材溶于某溶剂中（作为溶剂），然后加入一种对囊材不溶的溶剂（作为非溶后加入一种对囊材不溶的溶剂（作为非溶剂），使囊材溶解度降低，引起相分离，剂），使囊材溶解度降低，引起相分离，使药物包裹到囊心中的成囊方法。使药物包裹到囊心中的成囊方法。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 4 4改变温度法改变温度法：不需加入凝聚剂，而是通过控制：不需加入凝聚剂，而是通过控制温度成囊。常用温度成囊。常用ecec作囊材，先在高温下将其溶解，作囊材，先在高温下将

38、其溶解，降温时溶解度降低而凝聚成囊。降温时溶解度降低而凝聚成囊。 5 5液中干燥法液中干燥法：从乳浊液中除去分散相挥发性溶：从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称乳剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称乳化化溶剂挥发法。溶剂挥发法。 液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程：溶剂液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程：溶剂萃取过程和溶剂蒸发过程。萃取过程和溶剂蒸发过程。 按操作，可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳按操作，可分为连续干燥法、间歇干燥法和复乳法。法。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 ( (二二) )物理机械法物理机械法（包括：喷雾干燥法、喷（包括

39、：喷雾干燥法、喷雾凝结法、多孔离心法、锅包衣法雾凝结法、多孔离心法、锅包衣法 1 1喷雾干燥法喷雾干燥法：先将囊心物分散在囊材溶：先将囊心物分散在囊材溶液中，再用喷雾法将此混合物喷入惰性热液中，再用喷雾法将此混合物喷入惰性热气流使液滴干燥固化。可得微囊或微球。气流使液滴干燥固化。可得微囊或微球。 2 2、喷雾凝结法、喷雾凝结法 ：将囊心物分散于熔融的：将囊心物分散于熔融的囊材中，再喷入冷气流中凝聚成囊的方法。囊材中，再喷入冷气流中凝聚成囊的方法。 3 3、空气悬浮法、空气悬浮法：亦称流化床包衣法，垂直：亦称流化床包衣法，垂直上升的强气流使囊心物悬浮，囊材液喷射上升的强气流使囊心物悬浮，囊材液喷

40、射于囊心物表面，热气流将溶剂挥干，囊心于囊心物表面，热气流将溶剂挥干，囊心物表面形成薄膜而得微囊。物表面形成薄膜而得微囊。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 4 4、包衣法、包衣法：利用包衣锅将囊材溶液喷在固：利用包衣锅将囊材溶液喷在固态囊心物上挥干溶剂形成微囊，导入包衣态囊心物上挥干溶剂形成微囊，导入包衣锅的热气流可加速溶剂挥发。锅的热气流可加速溶剂挥发。 5 5、多孔离心法、多孔离心法：利用圆筒的高速旋转使囊：利用圆筒的高速旋转使囊心物产生离心力，另使囊材溶液形成液态心物产生离心力，另使囊材溶液形成液态膜，囊心物高速穿过液态膜形成微囊，再膜，囊心物高速穿过液态膜形成微囊，再经过

41、不同方法加以固化（用非溶剂、凝结经过不同方法加以固化（用非溶剂、凝结或挥去溶剂等），即得微囊。或挥去溶剂等），即得微囊。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 （三）化学法（三）化学法 1 1界面缩聚法（界面聚合法）界面缩聚法（界面聚合法）：系将两种：系将两种以上不相容的单体分别溶解在分散相和连以上不相容的单体分别溶解在分散相和连续相中，通过在分散相与连续相的界面上续相中，通过在分散相与连续相的界面上发生单体的缩聚反应，形成囊膜，包裹药发生单体的缩聚反应，形成囊膜，包裹药物形成微囊。物形成微囊。 2 2辅射交联法辅射交联法：将明胶或聚乙烯醇在乳化：将明胶或聚乙烯醇在乳化状态下，经状态下

42、，经射线照射发生交联，再处射线照射发生交联，再处理制得粉末状微囊。工艺简单，适合于水理制得粉末状微囊。工艺简单，适合于水溶性药物。溶性药物。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 三微囊中药物的释放三微囊中药物的释放 （一）机理（一）机理：零级、一级、零级、一级、higuchihiguchi方程方程。 通过囊壁扩散、随着囊壁溶解、随着囊壁的消化通过囊壁扩散、随着囊壁溶解、随着囊壁的消化降解降解 （二）影响微囊中药物释放的因素（二）影响微囊中药物释放的因素： 1 1微囊的粒径微囊的粒径 2 2、囊壁厚度难关、囊壁厚度难关3 3、囊壁的物理、囊壁的物理化学性质化学性质 4 4、药物的性质、

43、药物的性质 5 5、附加剂的影响、附加剂的影响 6 6、工艺条件与剂型工艺条件与剂型 7 7、phph值的影响值的影响 8 8、离子强度、离子强度 四微囊的质量评价四微囊的质量评价（一）微囊的形态与粒径（二）微囊中药物的含量（一）微囊的形态与粒径（二）微囊中药物的含量（三）微囊的载药量与包封率（四）微囊中药物的（三）微囊的载药量与包封率（四）微囊中药物的释放速率释放速率u 微囊的质量评价微囊的质量评价 微囊的囊形与大小微囊的囊形与大小 药物溶出速度测定药物溶出速度测定 微囊中药物含量测定微囊中药物含量测定影响微囊释放速度的因素影响微囊释放速度的因素微囊的粒径微囊的粒径囊壁的厚度囊壁的厚度囊壁的

44、物理化学性质囊壁的物理化学性质药物的性质药物的性质附加剂的影响附加剂的影响工艺条件与剂型工艺条件与剂型ph值的影响值的影响容出介质质子强度的影响容出介质质子强度的影响影响微囊粒径的因素影响微囊粒径的因素 囊心物的大小囊心物的大小 囊材的用量囊材的用量 制备的方法制备的方法 制备温度制备温度 制备时的搅拌速度制备时的搅拌速度 附加剂的浓度附加剂的浓度第二十章 药物制剂新技术第四节第四节 固体分散技术固体分散技术 一、概述一、概述 （一）固体分散体（一）固体分散体 固体分散体（固体分散体（solid dispersionsolid dispersion）通常是一种通常是一种难溶性难溶性药物以药物以

45、分子、胶态、微晶或无定形分子、胶态、微晶或无定形状态，分散状态，分散在另一种在另一种水溶性水溶性材料中或分散在材料中或分散在难溶性难溶性、肠溶性肠溶性材料材料中呈固体分散体。中呈固体分散体。第二十章 药物制剂新技术（二）固体分散技术（二）固体分散技术 将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新将难溶性药物高度分散在另一种固体载体中的新技术。技术。利用不同性质的利用不同性质的载体载体使药物在高度分散状态下，使药物在高度分散状态下，可达到不同要求的可达到不同要求的用药目的用药目的。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 （三）固体分散技术的发展（三）固体分散技术的发展： 目前利用固体分散技

46、术生产且已上市目前利用固体分散技术生产且已上市的产品有联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸等。的产品有联苯双酯丸、复方炔诺孕酮丸等。19611961年年sekiguchisekiguchi等最早提出固体分散体的等最早提出固体分散体的概念，并以尿素为载体材料，用熔融法制概念，并以尿素为载体材料，用熔融法制备了磺胺噻唑固体分散体，口服后吸收及备了磺胺噻唑固体分散体，口服后吸收及排泄均比口服磺胺噻唑明显加快。排泄均比口服磺胺噻唑明显加快。19631963年年levylevy等制得分子分散的固体分散体，溶出等制得分子分散的固体分散体，溶出速率更高，也更易吸收。速率更高，也更易吸收。第二十章第二十章 药物制剂新技

47、术药物制剂新技术 （三）固体分散技术的应用意义（三）固体分散技术的应用意义： 由于难溶性药物的生物利用度往往不高，而由于难溶性药物的生物利用度往往不高，而药物的吸收速率又取决于溶出速率，根据药物的吸收速率又取决于溶出速率，根据noyesnoyeswhitneywhitney方程，溶出速率随分散度的增加而提高。方程，溶出速率随分散度的增加而提高。因此，以往多采用机械粉碎法或微粉化等技术，因此，以往多采用机械粉碎法或微粉化等技术，使药物颗粒减小、比表面增加，以加速其溶出。使药物颗粒减小、比表面增加，以加速其溶出。如果将药物形成分子分散体，而载体材料又为水如果将药物形成分子分散体，而载体材料又为水溶

48、性的，则可大大改善药物的溶出与吸收，从而溶性的，则可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度，成为一种制备高效、速效制提高其生物利用度，成为一种制备高效、速效制剂的新技术亦可将药物采用难溶性或肠溶性载剂的新技术亦可将药物采用难溶性或肠溶性载体材料制成固体分散体，则可具有缓释作用。例体材料制成固体分散体，则可具有缓释作用。例如双炔失碳酯如双炔失碳酯pvppvp共沉淀物片剂的有效剂量小于共沉淀物片剂的有效剂量小于市售片的一半，说明生物利用度大大提高。市售片的一半，说明生物利用度大大提高。n 二、固体分散体的载体材料第二十章 药物制剂新技术u （一）水溶性载体材料（一）水溶性载体材料 1、聚乙

49、二醇类（peg） 2、 聚维酮类（pvp） 3、表面活性剂类 4、尿素 5、有机酸类 6、糖类、醇类与其他聚乙二醇类复合载体 7、纤维素衍生物（如：hpc、hpmc）第二十章 药物制剂新技术u （二）难溶性（水不溶性）载体材料（二）难溶性（水不溶性）载体材料 1 1、纤维素类（如：、纤维素类（如：ecec） 2 2、脂质类（如：胆固醇、蜂蜡、蓖麻油等、脂质类（如：胆固醇、蜂蜡、蓖麻油等 3 3、聚丙烯酸树脂类（、聚丙烯酸树脂类（e e、rlrl、rsrs）u（三）（三） 肠溶性载体材料肠溶性载体材料 1 1、纤维素醚酯类、纤维素醚酯类 如：如：capcap、hpmcphpmcp等。等。 2 2

50、、聚丙烯酸树脂类（、聚丙烯酸树脂类（l l、s s、相当于国产、相当于国产、聚丙烯酸树脂）聚丙烯酸树脂）第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 三、固体分散物的类型三、固体分散物的类型 1 1、简单低共熔混合物、简单低共熔混合物：即药物仅以：即药物仅以微晶微晶形式分散。形式分散。 2 2、固态溶液、固态溶液 药物以药物以分子分子状态分散时，状态分散时，称为固态溶液。称为固态溶液。 3 3、共沉淀物、共沉淀物 共沉淀物共沉淀物( (也称共蒸发物也称共蒸发物) )：药物的非结晶性药物的非结晶性无定形物无定形物，有时称玻璃态，有时称玻璃态固熔体，因其有如玻璃的质脆、透明、无固熔体，因其有如玻

51、璃的质脆、透明、无确定的熔点。确定的熔点。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 四、固体分散体的制备方法四、固体分散体的制备方法 采用固体分散技术制备药物的固体分散体，常用下列采用固体分散技术制备药物的固体分散体，常用下列5 5种方法不同药物采用何种固体分散技术，主要取决于药种方法不同药物采用何种固体分散技术，主要取决于药物性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等。物性质和载体材料的结构、性质、熔点及溶解性能等。 1 1、熔融法、熔融法 将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在将药物与载体材料混匀，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾倒在不锈钢板剧烈搅拌下迅速冷却成固

52、体，或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄层，在板的另一面吹冷空气或用冰水，使骤冷成固上成薄层，在板的另一面吹冷空气或用冰水，使骤冷成固体。再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物，本法的体。再将此固体在一定温度下放置变脆成易碎物，本法的关键在于必须由高温迅速冷却关键在于必须由高温迅速冷却，以达到高的过饱和状态，以达到高的过饱和状态，使多个胶态晶核迅速形成而得高度分散的药物，而非粗使多个胶态晶核迅速形成而得高度分散的药物，而非粗晶本法简便、经济，晶本法简便、经济，适用于对热稳定的药物，多用熔点适用于对热稳定的药物，多用熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料低、不溶于有机溶剂的载体材料，如，如pegpeg类、枸

53、橼酸、糖类、枸橼酸、糖类等。类等。 也可将也可将熔融物滴入冷却液中使之迅速收缩、凝固成丸，熔融物滴入冷却液中使之迅速收缩、凝固成丸，这样制成的固体分散体俗称滴丸这样制成的固体分散体俗称滴丸。常用冷疑液有液状石蜡、。常用冷疑液有液状石蜡、植物油、甲基硅油以及水等。植物油、甲基硅油以及水等。n 固体分散体常用制备方法第二十章 药物制剂新技术u 熔融法熔融法 本法简便，适用于对热稳定的药物，适用于熔点低、不溶于有机溶剂的载体材料。药物载体材料加热剧烈搅拌迅速冷却骤冷成固体熔融第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 2 2、溶剂法、溶剂法 溶剂法亦称共沉淀法溶剂法亦称共沉淀法。 将药物与载体材

54、料共同溶于有机溶剂中，蒸将药物与载体材料共同溶于有机溶剂中，蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出，即可得到药物在载体材料中混合而成的共沉淀固体分得到药物在载体材料中混合而成的共沉淀固体分散体，经干燥即得。常用的有机溶剂有氯仿、无散体，经干燥即得。常用的有机溶剂有氯仿、无水乙醇、水乙醇、9595乙醇、丙酮等。本法的优点为避免乙醇、丙酮等。本法的优点为避免高热，高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物适用于对热不稳定或易挥发的药物。但由。但由于使用有机溶剂的用量较大，成本高，且有时有于使用有机溶剂的用量较大，成本高，且有时有机溶剂难以完全除尽。固体分散体中含

55、有少量有机溶剂难以完全除尽。固体分散体中含有少量有机溶剂时，除对人体的危害外，还易引起药物重机溶剂时，除对人体的危害外，还易引起药物重结晶而降低药物的分散度。结晶而降低药物的分散度。n 固体分散体常用制备方法第二十章 药物制剂新技术药物载体材料有机溶剂蒸去有机溶剂干燥即得共溶u 溶剂法溶剂法 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。 第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 3 3、溶剂、溶剂熔融法熔融法 将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液将药物先溶于适当溶剂中，将此溶液直接加入已熔融的载体中搅拌均匀，按熔直接加入已熔融的载体中搅拌均匀，按熔融法固化即得但药物溶液在固体分散体融法固

56、化即得但药物溶液在固体分散体中所占的量一般不得超过中所占的量一般不得超过10%(g10%(gg)g)，否则，否则难以形成脆而易碎的固体。本法可难以形成脆而易碎的固体。本法可适用于适用于液态药物如鱼肝油、维生素液态药物如鱼肝油、维生素a a、d d、e e等但等但只适用于剂量小于只适用于剂量小于50mg50mg的药物的药物。凡适用于。凡适用于熔融法的载体材料均可采用。熔融法的载体材料均可采用。n 固体分散体常用制备方法第二十章 药物制剂新技术u 溶剂熔融法溶剂熔融法 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。 药物溶液熔融载体熔融固化即得第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 4

57、4、溶剂、溶剂喷雾（冷冻喷雾（冷冻) )干燥法干燥法：将药材与：将药材与截体材料共溶于溶剂中然后喷雾或冷冻截体材料共溶于溶剂中然后喷雾或冷冻干燥，除尽溶剂即得。溶剂干燥，除尽溶剂即得。溶剂喷雾干燥法喷雾干燥法可连续生产，溶剂常用可连续生产，溶剂常用clclc4c4的低级醇或的低级醇或其混合物。而溶剂冷冻干燥法适用于易分其混合物。而溶剂冷冻干燥法适用于易分解或氧化、对热不稳定的药物如酮洛芬、解或氧化、对热不稳定的药物如酮洛芬、红霉索、双香豆素等。此法污染少，产品红霉索、双香豆素等。此法污染少，产品含水量低含水量低(0(0、5 5以下以下) )。常用的载体材料。常用的载体材料为为pvppvp类、类

58、、pegpeg类、类、cydcyd、甘露醇、乳糖、水、甘露醇、乳糖、水解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类等。解明胶、纤维素类、聚丙烯酸树脂类等。n 固体分散体常用制备方法第二十章 药物制剂新技术药物溶液熔融载体共溶 即得喷雾或冷冻干燥u 溶剂喷雾干燥法溶剂喷雾干燥法 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。 第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 5 5研磨法研磨法 将药物与较大比例的载体材料混合后，将药物与较大比例的载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而强力持久地研磨一定时间，不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度，或使药物与借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体

59、材料以氢键相结合，形成固体分散体。载体材料以氢键相结合，形成固体分散体。研磨时间的长短因药物而异。常用的载体研磨时间的长短因药物而异。常用的载体材料有微晶纤维素、乳糖，材料有微晶纤维素、乳糖，pvppvp类、类、pegpeg类类等。等。 6 6、双螺旋挤压法、双螺旋挤压法n 固体分散体常用制备方法第二十章 药物制剂新技术药物溶液熔融载体研磨即得u 研磨法研磨法 本法可避免高热，适用于对热不稳定或易挥发的药物。 第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 采用固体分散技术制备固体分散体应注意采用固体分散技术制备固体分散体应注意如下问题；如下问题； 固体分散技术固体分散技术宜应用于剂量小的药物

60、，宜应用于剂量小的药物，即固体分散体中药物含量不应太高即固体分散体中药物含量不应太高。一般。一般载体材料的重量应大于药物的载体材料的重量应大于药物的5 52020倍即倍即药物重量占药物重量占5 5一一2020。液态药物在固体分。液态药物在固体分散体中所占比例一般不宜超过散体中所占比例一般不宜超过l0%l0%，否则不，否则不易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。易固化成坚脆物，难以进一步粉碎。第二十章第二十章 药物制剂新技术药物制剂新技术 固体分散体在贮存过程中可能会逐渐老化。固体分散体在贮存过程中可能会逐渐老化。贮贮存时固体分散体的硬度变大、析出晶体或结晶粗存时固体分散体的硬度变大、析出晶体或结晶粗