【CKD】代表版---降低蛋白尿-治肾又护心-高血压合并CKD患者的优选治疗方案

1、降压降蛋白 心肾同护缬沙坦CKD伴高血压患者的优选治疗方案MCC批号DIO1712630 有效期2018-12-26，过期资料，视同作废目录 CKD患者多伴发高血压，累及心肾，危害严重 RASi：CKD伴高血压患者的基础治疗药物 缬沙坦：CKD伴高血压患者的优选治疗方案随CKD进展，疾病各期患者均受高血压所累Am J Kidney Dis. 2008 Apr;51(4 Suppl 2):S30-7.GFR（mL/min/1.73m2）CKD各期高血压患病率（%）1期2期3期4-5期24.824.434.841.249.684.689.691.297.5020406080100120100100

2、-9090-8080-7070-6060-5050-4040-3030图示为1999-2004年间， 美国国家健康与营养调查（The National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES）中，CKD各期高血压的患病率。一方面高血压显著增加CKD患者ESRD风险KEEP研究（Kidney Early Evaluation Program, 肾脏早期评估计划）共纳入16129例受试者，平均年龄69岁，平均肾小球滤过率约为60ml/min/1.73m2。本研究旨在探讨CKD患者收缩压、舒张压和脉压水平与ESRD（End stage renal

3、 disease，终末期肾脏病）风险之间的关系ESRD比例(每千人年)Carmen A, et al. Arch Intern Med. 2012 January 9; 172(1): 41 47.进展至ESRD的CKD患者，高血压人群占很大一部分1614121086420130130-139140-1491506060-7475-89905050-6465-7980SBP, mmHgDBP, mmHgPP, mmHg另一方面CKD患者血压越高，罹患CVD风险增加Ninomiya T, et al. Circulation. 2008; 118: 2694 - 701.11.742.653.3

4、512.623.775.220123456正常高血压前期1级高血压2级高血压CVD风险GFR60GFR60来自日本的10项以社区为基础的队列研究的数据，共30,657名40-89岁之前无CVD或肾衰的受试者，平均随访7.4年，评估GFR下降与CVD风险之间的相关性。平均随访:7.4年趋势：P0.001GFR与CVD风险之间的相关性校正危险比30CKD患者蛋白尿不仅会增加终末期肾病风险，而且会增加心血管死亡风险荟萃分析：纳入21项研究共1,234,182例普通人群，平均随访2.3-11.6年，评估ACR对心血管死亡的影响心血管死亡2注：危险比经eGFR、年龄、性别、种族、CVD史、收缩压、糖尿病

5、、吸烟和总胆固醇等因素校正。以ACR 5mg/g (0.6mg/mmol) 为参照，其危险比设为1；圆点代表有统计学显著性，三角形代表无显著性终末期肾病1 荟萃分析：纳入9项研究845,125例普通人群，和8项研究173,892例CKD高危人群，平均随访2.3-21.6年，评估ACR对终末期肾病的影响1. Gansevoort RT, et al. Kidney Int. 2011;80(1):93-104. 2. Chronic Kidney Disease Prognosis Consortium. Lancet 2010;375(9731):2073-81.注：危险比经年龄、性别、心血管

6、危险因素等因素校正。以ACR5mg/g(0.6mg/mmol)为参照，其危险比设为1；圆点代表有统计学显著性，三角形代表无显著性；ACR：尿白蛋白/肌酐比值危险比(95% CI)1,0242566416410.52.55103001,000ACR(mg/gmg/mmol84210.5302.55103001,000(0.3)(0.6) (1.1)(3.4)(33.9)(113.0)ACR(mg/g)CKD合并高血压患者的治疗应降血压+降蛋白尿“双管齐下”J Am Soc Nephrol 2007; 18:15401546.终末期肾病风险与降低收缩压和蛋白尿的关系收缩压降低（mmHg）蛋白尿减少

7、（%）终末期肾病风险比目录 CKD患者多伴发高血压，累及心肾，危害严重 RASi：CKD伴高血压患者的基础治疗药物 缬沙坦：CKD伴高血压患者的优选治疗方案RASi有效降低CKD患者尿蛋白，效果优于CCB筛选1990-2006年MEDLINE收录的试验以及Cochrane中心注册库的RCT，RCT比较ARB与安慰剂、ACEI、CCB或ARB+ACEI对合并MAU或蛋白尿、伴或不伴糖尿病患者的疗效。共纳入49项试验中的6181例患者，包括72个随访1-4个月的比较组和38个随访5-12个月的比较组Kunz R, et al. Ann Intern Med 2008;148:30-48.0.57(

8、0.47-0.68)0.69(0.62-0.77)0.99(0.92-1.05)RR(95% CI)ARB vs 安慰剂ARB vs CCBARB vs ACEI340341638148972642915057064303373176340.66(0.63-0.69)0.62(0.55-0.70)1.08(0.96-1.22)0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2随访1-4个月随访5-12个月ARB vs 安慰剂ARB vs CCBARB vs ACEIRR(95% CI)ARB组(n)对照组(n)利于ARB组利于对照组各类降压药中：RASi比其它降压药物更有利

9、于肾病预后ACEI/ARB其他降压药RR of ESRD(95%) 有利于其他药物所有试验(13)304 / 11065525 / 26024有利于 ACEI/ARB0.51.01.530mg/d)首选ARB、ACEI类降压药物2012KDIGO 慢性肾病评价和管理临床实践指南 糖尿病/非糖尿病CKD伴蛋白尿（300mg/24h或30-300mg/24h）患者使用ARB/ACEI治疗2013ESH/ESC 高血压指南 RASI较其他降压药更有效降低蛋白尿，适用微量蛋白尿和肾功能不全患者的降压治疗2014JNC 8非黑人的高血压群体（包括合并糖尿病的高血压患者）：ACEI类药物、ARB类药物、钙

10、通道阻滞剂、以及噻嗪类利尿剂2016中国肾性高血压管理指南CKD患者无聊是否合并糖尿病，推荐ACEI和ARB作为优选降压药物，尤其出现蛋白尿后更佳推荐1.中国高血压防治指南修订委员会. 中华高血压杂志. 2011;19(8)701-7432. KDIGO. Kidney Int Suppl 2012;2:337-414. 3. KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease4. Mancia G,et al.European Heart Jour

11、nal .2013;34, 2159-22195. James PA, et al. JAMA. 2014;311(5):507-20. 6.中华医学杂志 2017,97（20）：1547-1555.权威指南推荐：RASI为CKD伴高血压患者首选降压药物目录 CKD患者多伴发高血压，累及心肾，危害严重 RASi：CKD伴高血压患者的基础治疗药物 缬沙坦：CKD伴高血压患者的优选治疗方案经典的RAS抑制剂缬沙坦，高选择性阻断AT1受体，强效抑制RAS1.Ferrario CM. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2006;7(1):3-14.2.Sira

12、gy HM. Am J Hypertens. 2002;15(11):1006-14.300001000085003000100005000100001500020000250003000035000缬沙坦坎地沙坦厄贝沙坦替米沙坦氯沙坦对AT1/AT2受体的选择性血管紧张素血管紧张素I血管紧张素原血管紧张素原肾素肾素血管紧张素血管紧张素IIACE血管紧张素转换酶血管紧张素转换酶AT1受体受体AT2受体受体血管收缩血管收缩血管平滑肌肥厚血管平滑肌肥厚水钠潴留水钠潴留交感神经激活交感神经激活血管扩张血管扩张参与细胞生长、参与细胞生长、修复与正常死亡修复与正常死亡ARB缬沙坦高品质降压：强效、平稳、

13、长效缬沙坦降压疗效与氨氯地平相当缬沙坦较氨氯地平更平稳、长效控制24小时血压1.Palatini et al. J Hypertens 2001;19(9):1691-1696.2.Palatini, et al. Eur J Clin Pharmacol 2002;57(11):765-70.690例轻至中度高血压患者，治疗4周 212例轻中度高血压患者，治疗12周Val-Perfect 研究：缬沙坦160mg较80mg继续治疗更强效降低患者血压-15.6*-11.0*-4.6*-11.1*-8.9*-2.2&-18-16-14-12-10-8-6-4-20基线至10周基线至2周2周

14、至10周MSSBPMSDBP平均坐位血压变化(mmHg)*P0.0001 vs 基线& P=0.0003 vs 治疗2周*患者至少安静休息5 分钟，舒适地坐着，双脚放置在地上，撑起手臂使上臂中段与心脏处在同一水平，在医护人员帮助下测得的血压Ningling Sun, et al. Experimental and therapeutic medicine. Published online on: Tuesday, January 17, 2017.基线血压均值SD149.8 8.0 mmHg96.1 5.2 mmHg在缬沙坦80mg治疗2周基础上，160mg继续治疗8周降MSSBP/

15、MSDBP*15.6/11.1mmHgMARVAL研究：多中心、随机、双盲、活性药物对照、平行组研究，291例2型糖尿病伴微量白蛋白尿（20-200g/min）患者（伴或不伴高血压，平均58岁），随机接受缬沙坦80-160mg或氨氯地平5-10mg治疗，随访24周缬沙坦80-160mg较基线显著降低微量白蛋白尿患者UAER 缬沙坦320mg较基线显著降低蛋白尿患者UAER 降低微量白蛋白尿降低大量白蛋白尿44%*51%*DROP研究：随机、双盲、平行组研究，纳入391例伴2型糖尿病及蛋白尿的高血压患者（尿蛋白20-700g/min，平均57.6岁），经安慰剂导入3周后，接受缬沙坦160mg治疗

16、4周，第5-30周患者随机接受缬沙坦160mg、320mg或640mg治疗*与氨氯地平相比p0.001*与缬沙坦160mg治疗4周时相比P0.001Viberti G, et al. Circulation. 2002;106(6):672-8.Hollenberg NK, et al. J Hypertens 2007;25:19216.缬沙坦降低微量白蛋白尿和大量白蛋白尿，保护肾脏缬沙坦在中国批准的使用剂量是80-160mg注：缬沙坦在中国的批准适应证为轻、中度原发性高血压缬沙坦：延缓肾脏疾病进展，降低主要事件风险肌酐倍增或ESRD发生率(%)对照组联合缬沙坦组 42.6%P=0.04 时

17、间（月）KVT研究：多中心、前瞻、随机、开放研究，纳入293例日本高血压(130/85mmHg)合并晚期CKD(血肌酐2.0mg/dl)患者，停止以前服用的ARB，根据情况换用其他降压药物，经过4周导入期后，随机分为常规治疗(n=144)或常规治疗+缬沙坦(n=149)，治疗36个月。排除肾囊肿、终末期肾病(ESRD)、肾肿瘤、恶性高血压。KVT 缬沙坦降低CKD伴高血压患者肌酐倍增/ESRD发生率缬沙坦显著降低心衰合并CKD患者的联合死亡率和发病率Val-HeFT事后分析研究：对2916例基线合并CKD的心衰患者采用多元Cox比例风险回归模型进行分析，联合死亡率和发病率定义为死亡、猝死复苏，

18、因心衰住院，院外应用静脉正性肌力药和血管扩张剂4小时以上。1009080706050HR=0.86，95%CI 0.74-0.99，p=0.01缬沙坦（33.8%*）安慰剂组(38.1%*)月累计生存率（%）14%P=0.010 6 12 18 24 30 36Yasuda T,et al. Hypertension Research .2013; 36:240-246.Anand IS, et al. Circulation 2009;120(16):1577-84.缬沙坦是唯一拥有FDA批准的高血压、心衰及心梗后三个适应症的ARB注：缬沙坦在中国的批准适应为轻、中度原发性高血压缬沙坦卓越的

19、心脏保护作用已得到多个大型临床研究的证实：VALIANT研究：缬沙坦显著降低心梗后高危患者死亡率25%N Engl J Med 2003;349:1893906.Val-HeFT研究：缬沙坦降低心衰患者联合死亡率和发病率13.2%N Engl J Med 2001;345:1667-1675.缬沙坦：卓越的心脏保护作用，循证依据充分二者均发表于权威的NEJM杂 志1.Julius S, et al. Hypertension.2006;48(3):385-91.2.Pfeffer MA, et al. N Engl J Med. 2003;349(20):1893-906.3.Cohn JN,

20、 et al. N Engl J Med. 2001;345(23):1667-75.4.Dahlf B, et al. Lancet 2002;359(9311):995-1003.5.Dickstein K, et al.Lancet. 2002;360(9335):752-60.6.Pitt B, et al. Lancet. 2000;355:1582-1587.7.Lewis EJ, et al. N Engl J Med. 2001;345:851-60.8.Massie BM, et al. N Engl J Med. 2008;359(23):2456-679.Yusuf S, et al. Lancet. 2008;37