ASCO胃癌术后辅助化疗标准方案

1、 CLASSIC 研究研究 -2011 ASCO LBA40022011 ASCO 胃胃总数总数化疗化疗靶向靶向标记标记预后预后 79 20 19 22 18全面获益，引领标准全面获益，引领标准 XELOX胃癌术后辅助化疗胃癌术后辅助化疗“CLASSIC 研究，是我研究，是我2011 ASCO 胃肠领域最关注的研究胃肠领域最关注的研究”Andrew Zhu 教授，教授，Massachusetts General HospitalASCO Daily头版头条报道：XELOX辅助治疗提高D2术后患者DFS可切除的胃癌可切除的胃癌, II, IIIa 或或 IIIb 分期分期. 先前未接受过放化疗先

2、前未接受过放化疗1035例例XELOX希罗达希罗达: 1000mg/m2 bid, d115 q3w奥沙利铂奥沙利铂: 130mg/m2 d1 q3w8 周期周期术后观察术后观察CLASSIC 研究研究随随机机化化l主要终点主要终点: 3年年DFSl次要终点：次要终点：OS、反应率及安全性、反应率及安全性研究设计：研究设计：研究背景研究背景lGC手术切除后复发率高手术切除后复发率高(40%80%)1,2 l辅助化疗旨在减少复发率辅助化疗旨在减少复发率; 然而目前没有普遍接受的辅助化然而目前没有普遍接受的辅助化疗方案疗方案lINT-01163和和 MAGIC4 分别表明术后放化疗和围手术期化疗分

3、别表明术后放化疗和围手术期化疗具有生存获益具有生存获益l在亚洲，有医生认为这些研究中手术做的不够彻底在亚洲，有医生认为这些研究中手术做的不够彻底1Gallo et al. World J Gastroenterol 2006; 2Gunderson. Semin Radiat Oncol 20023Macdonald et al. N Engl J Med 2001; 4Cunningham et al. N Engl J Med 2006 手术技术手术技术lD2切除术是亚洲胃癌治疗的标准，最近也被推荐用于欧洲切除术是亚洲胃癌治疗的标准，最近也被推荐用于欧洲1lINT-01162 和和 MAG

4、IC3试验未强制进行试验未强制进行D2切除切除l许多专家认为许多专家认为D2切除术并不需要联合术后放疗和围手术期切除术并不需要联合术后放疗和围手术期化疗化疗4,5l在在CLASSIC研究之前，没有数据显示研究之前，没有数据显示D2切除术后进行辅助切除术后进行辅助化疗可明显获益化疗可明显获益1Okines et al. Ann Oncol 20102Macdonald et al. N Engl J Med 2001; 3Cunningham et al. N Engl J Med 20064Ohtsu A et al. Semin Oncol 2005; 5Ohtsu A et al. J C

5、lin Oncol 2006 纳入标准纳入标准l年龄年龄18岁岁lKarnofsky执行情况执行情况70% l组织学诊断为组织学诊断为GC: AJCC/UICC分期分期* II (T2N1, T1N2, T3N0) IIIA (T3N1, T2N2, T4N0) or IIIB (T3N2)l在随机分组前在随机分组前6周内接受周内接受D2切除术的胃癌患者，术后肉眼切除术的胃癌患者，术后肉眼和显微检查无疾病症状。和显微检查无疾病症状。l书面告知同意书书面告知同意书Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.主要排除标准主要排除标准l有疾病转移证据有疾病转移证据l之前接受过化疗、放

6、疗或免疫治疗的胃癌患者之前接受过化疗、放疗或免疫治疗的胃癌患者l研究开始前研究开始前4周内接受过大手术，或大手术后未完全恢复的周内接受过大手术，或大手术后未完全恢复的患者患者l5年内有其他癌症史的年内有其他癌症史的l外周外周神经病变等级神经病变等级1l嗜中性白细胞绝对计数嗜中性白细胞绝对计数 1.5 x 109/L l之前对氟尿嘧啶治疗出现过不曾预料的严重反应之前对氟尿嘧啶治疗出现过不曾预料的严重反应/已知二氢已知二氢嘧啶脱氢酶缺陷嘧啶脱氢酶缺陷Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.样本评估样本评估l本实验在最初假设本实验在最初假设XELOX组和观察组的组和观察组的3年年

7、DFS分别为分别为65.0%和和56.2%，HR(0.75)；实验假设风险比为；实验假设风险比为0.748l假设因违反治疗规程、无法随访及其他原因导致的假设因违反治疗规程、无法随访及其他原因导致的3年退出年退出率设定为率设定为10%l招募患者的时间预计为招募患者的时间预计为12个月，中位随访期为个月，中位随访期为3年年l两组所需的样本大小均为两组所需的样本大小均为512，这使得统计学意义为，这使得统计学意义为0.05的的可能性达可能性达80%Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.统计分析统计分析- -原分析原分析l根据不同国家和疾病分期进行亚组分层，使用根据不同国家和疾病

8、分期进行亚组分层，使用Cox比例风险比例风险回归分析检测原假设回归分析检测原假设l协变量包括年龄、性别和淋巴结状态协变量包括年龄、性别和淋巴结状态l若风险比若风险比95%可信区间的上限不超过可信区间的上限不超过1.0，则可推论，则可推论XELOX组优于观察组具有统计学意义组优于观察组具有统计学意义l中位随访期计划为中位随访期计划为3年，预计事件数为年，预计事件数为385个个 - 计划在计划在257（66.7%）个事件时进行中期疗效分析）个事件时进行中期疗效分析由于研究结果显示了非常显著的和具有临床意义患者受益，因由于研究结果显示了非常显著的和具有临床意义患者受益，因此此IDMC(Indepen

9、dent Data Monitoring Committees，独立，独立数据监查委员会数据监查委员会) 推荐对研究结果进行充分评估和报告推荐对研究结果进行充分评估和报告 CLASSIC 研究由韩国、中国参加研究由韩国、中国参加l研究最终入组研究最终入组1035个病人，为历史上最大规模的国际多中心胃个病人，为历史上最大规模的国际多中心胃癌辅助临床研究癌辅助临床研究l首个含中国患者的胃癌国际多中心三期辅助化疗研究首个含中国患者的胃癌国际多中心三期辅助化疗研究国家中心数病人数韩国21910/899中国（含台湾）16125/125Total371035/10241035910125020040060

10、08001000总数总数韩国韩国中国中国总数总数入组患者入组患者Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.患者人口统计学资料患者人口统计学资料观察组观察组n=515XELOXn=520中位年龄中位年龄, 岁岁 (范围范围)57 (2087)56 (2379)男性男性, n (%)358 (70)373 (72)中位中位Karnofsky执行情况执行情况, %9090距手术的中位时间距手术的中位时间, 月月(范围范围)1.12 (0.72.0)1.12 (0.41.8)ITT population, all patients were Asian两组患者资料具有可比性两组患者资

11、料具有可比性Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.基线特征基本接近基线特征基本接近观察组观察组n=515XELOXn=520AJCC/UICC*分期分期, n (%)IBIIIIIAIIIBIV0 (0)261 (51)184 (36)69 (13)1 ( 1)1 (1)253 (49)193 (37)73 (14)0 (0)肿瘤部位肿瘤部位, n (%)胃窦胃窦 (下下1/3)胃体胃体 (中中1/3)234 (45)172 (33)237 (46)166 (32)受检淋巴结数受检淋巴结数, 中位中位(范围范围)42 (9101)43 (10127)淋巴结状态淋巴结状态,

12、 n (%)N0N1/256 (11)459 (89)47 (9)473 (91)ITT ITT 人群人群, , 大多数肿瘤位于胃窦（下大多数肿瘤位于胃窦（下1/31/3）和胃体（中）和胃体（中1/31/3）* *AJCC/UICC AJCC/UICC 第六版第六版Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.患者情况患者情况, ITT人群人群随机化随机化(n=1035)观察组观察组(n=515)XELOX (n=520)接受接受XELOX治疗治疗(n=498)未接受未接受XELOX治疗治疗 (n=22) - 拒绝治疗拒绝治疗 (n=19) - 违反入选标准违反入选标准(n=1)

13、 - 违反其他情况违反其他情况(n=1) - 肿瘤复发肿瘤复发 (n=1)随访丢失随访丢失 (n=24)停止观察停止观察(n=86) - 不良事件不良事件(n=1) - 死亡死亡(n=1) - 入组时违反入选标准入组时违反入选标准 (n=2) - 违反其他协议违反其他协议 (n=1) - 拒绝治疗拒绝治疗/不合作不合作/不再同意不再同意 (n=58) -其他情况其他情况(n=23)随访丢失随访丢失(n=16)中断中断XELOX治疗治疗 (n=174)，原因，原因 -不良事件不良事件(n=50) - 死亡死亡 (n=2) - 化疗时肿瘤复发化疗时肿瘤复发 (n=10) -入组时违反入选标准入组时

14、违反入选标准 (n=2) -违反其他协议违反其他协议 (n=2) -拒绝治疗拒绝治疗/不合作不合作/不再同意不再同意 (n=105) - 其他情况其他情况 (n=3)分析人数分析人数 (n=515)分析人数分析人数 (n=520)Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.治疗方案治疗方案卡培他滨卡培他滨奥沙利铂奥沙利铂中位周期数（范围）中位周期数（范围）8 (0-8)8(1-8)中位累积剂量中位累积剂量mg/m2（范围）（范围）177,552(0-233,920)896(84-1048)单药治疗的中位周期数单药治疗的中位周期数2(1-7)1(1-1)Bang YJ, etc

15、ASCO2011 LBA4002.复发情况复发情况观察组观察组n=515XELOXn=520复发患者，复发患者，n15594复发部位，复发部位，% -局部复发局部复发14.813.8 -局部淋巴结局部淋巴结11.07.4 -远处淋巴结远处淋巴结12.313.8 -肝肝23.922.3 -肺肺3.94.3 -其他其他49.060.6Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.18XELOX组组3年不良事件发生显著低于观察组年不良事件发生显著低于观察组ITT观察组观察组 n=515XELOX组组 n=520不良事件不良事件, n (%)161 (31.3)105 (20.2)中位随

16、访期中位随访期, 月月 (范围范围)34.4 (1651)HR (95% CI)0.56 (0.440.72)p0.0001Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.19XELOX组组3年年DFS显著高于观察组显著高于观察组1.00.00.20.40.60.80DFS36912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 513年绝对差值: 14.0%XELOX (n=520) 74%观察组 (n=515) 60%HR=0.56 (0.440.72)p0.00013年DFS时间 (月)ITT人群采用采用XELOX方案辅助化疗显著减少胃癌复发风险方案

17、辅助化疗显著减少胃癌复发风险44% Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.Total n=1035Total n = 1059Total n = 397Total n = 546Total n = 30420115 6个月20074q6w, 1年 20063q4w, 6周期 19951q43d, 7周期 1999218个月DFS HR* 无显著性差异CLASSIC是迄今为止降低术后复发风险是迄今为止降低术后复发风险最多的大型临床研究最多的大型临床研究1. Mario Lise, et al. JCO; 13(11): 2757-63. 2. T Nakajima, et

18、al. The Lancet; 354: 273-73. D. Nitti et al. Annals of Oncology; 17(2): 262-9. 4. N Engl J Med 357;1810-20; 5. Bang YJ, etc ASCO2011 LBA4002.300例以上对照单纯手术的胃癌辅助化疗研究例以上对照单纯手术的胃癌辅助化疗研究无显著差异无显著差异32442522不同亚组的不同亚组的3年年DFS类别类别亚组亚组nHR性别性别女性女性男性男性3047310.810.49年龄组年龄组, 岁岁65657662690.630.46AllAll1,0350.58淋巴结状态淋

19、巴结状态N0N1/21039320.830.56疾病分期疾病分期II期期IIIA期期 IIIB期期5153771430.550.560.57HR (95% CI)210.60.40.2ITT 人群人群III期期a，b亚亚组和组和65岁以岁以上老年亚组上老年亚组皆有显著生皆有显著生存获益，存获益，这是先前的这是先前的辅助化疗研辅助化疗研究所没有看究所没有看到的到的22XELOX组的组的OS有优于观察组的趋势有优于观察组的趋势1.00.00.20.40.60.80OS36912 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51XELOX (n=520) 观察组 (n=515)HR=0.74 (0.531.03)p=0.0775时间 (月)52045139530421612035164685154413782862031123412458XELOX观察组观察组剩余例数剩余例数tITT 人群人群中位随访中位随访 34.4个月个月 (范围范围 1651)作为次要终点，最终的总生存分析是计划在随访作为次要终点，最终的总生存分析是计划在随访5年后进行年后进行XELOX safety population, n=496安