叶酸代谢简介

1、叶酸代谢王晓会 124120035 12 生 A叶酸简介：叶酸（folic acid, FA又称蝶酰谷氨酸，由喋啶核、对 氨苯甲酸及谷氨酸三部分组成，是一种水溶性B族维生素。人体自身 不能合成叶酸， 需从食物或消化过程中解体的微生物菌体获得。 目前 人类所摄人的叶酸包括天然食品中的多聚蝶酰谷氨酸， 及药物和强化 食品中所添加的氧化型叶酸（folic acid，FA）。饮食中不同类型的叶酸 在 体 内 经 肝 脏 代 谢 转 化 形 成 5- 甲 基 四 氢 叶 酸 （5-methyltetrahydrofolate, 5-MeTHF）后进入血液循环系统被细胞吸收 利用。 FA 作为一类重要的微

2、营养物质，对保持染色体正常染色体构 像和DNA正常甲基化起到重要作用。FA具有众多的衍生化合物，包 括蝶酰单谷氨酸、蝶酰多聚谷氨酸以及携带或不携带甲基的各种形 式，所有这些FA的衍生分子统称folate（FL）植物或食品中的FL都以多 聚蝶酰谷氨酸形式存在， 被摄人体内后， 大部分被还原为 5-甲基四氢 叶酸，5-methylTHF是进入血液的主要FL 5-methylTHF进入细胞后通 过一碳单位的若干传递过程，最后转变为四氢叶酸 （tetrahydrofolate， THF）。叶酸的代谢过程：叶酸主要涉及 DNA合成和DNA甲基化两个重 要的生物化学过程，一方面涉及尿嘧啶脱氧核苷酸（dUT

3、P到胸腺嘧啶 脱氧核苷酸（dTTP）的合成。另一方面，通过同型半胱氨酸（HC）合成甲硫氨酸（Met ）、S腺苷甲硫氨酸（SMA）的生化过程进而影响 DNA甲基化。当叶酸缺乏时会导致dTTP合成受阻，dUTP积累并掺入 DNA,可在继后的DNA修复和修复过程中诱发基因突变、DNA单双 链断裂、染色体的断裂及等位基因稳定性下降事件； 叶酸缺乏也可导 致SMA合成受阻，降低整体 DNA甲基化程度，甚至改变细胞中的特 异性甲基化模式，从而改变基因表达方式，DNA甲基化水平的降低还 可能导致着丝粒异染色质凝聚水平下降， 从而在有丝分裂过程中引起 某些染色体分离异常，形成非整倍体。FL进入叶酸循环后，所参

4、与的一碳单位传递转移包括几个关键步 骤：首先，一碳单位在 2 种不同氧化态 （甲酸氧化态和甲醛氧化态 ）的 4 个位点进入叶酸循环：携带甲酸氧化态一碳单位的FL 通过5-formylTHF（5-甲酰四氢叶酸）、10-formylTHF（10-甲酰四氢叶酸）、 5-formiminoTHF（5-亚胺甲基四氢叶酸）3个部位进入叶酸循环；携带甲 醛氧化态一碳单位的FL通过5，10-methyleneTHF亚甲基四氢叶酸， 5, 10-MnTHF进入叶酸循环。携带一碳单位的FL进入叶酸循环以后， 随即参与分子内一碳单位的传递与转换。 5， 1 0-甲基四氢叶酸一方面 作为甲基供体随后被用于 dTMP

5、合成，参与 DNA 的合成，另一方面 用于 Met 合成，从而形成在各种反应中所需的甲基供体之一的 SAM， 参与蛋白质的合成或生物的甲基化。5-formylTHF及10-fomylTHF被转 化为5，10-methenyl THF,后者随即被还原为5，10-MnTHF。亚甲基 四氢叶酸还原酶将5，10-MnTHF还原为5-methylTHF,后者经甲硫氨 酸合成酶催化转变为THF,以接受下一个碳单位。S-腺苷高半胱氨酸（S-adenosyl homocysteine, AdoHcy，SAH）可 逆水解生成腺苷（adenosine Ado）和高半胱氨酸（homocysteine, Hcy），

6、Hcy是一种含硫氨基酸，是必需氨基酸之一 Met的体内代谢产物。在Met 合成酶的作用下，有叶酸、维生素 B12 的参与，经过一系列代谢 过程，合成 Met ，进而参与体内蛋白质代谢。S- 腺苷甲硫氨酸( SAM )是一种存在于所有活细胞中的重要代 谢中间体。 SAM 是由腺苷甲硫氨酸合成酶 EC2 516催化腺苷 三磷酸(ATP)和甲硫氨酸(Met)合成的。SAM所含的一个高能硫离子 能激活相邻碳原子的亲核攻击反应，使 SAM 在体内主要起着转甲 基、转硫和转氨丙基的作用。在多数细胞甲基化反应中， SAM 是唯 一的甲基供体。 许多细胞含有不同甲基转移酶， 这些酶转移 SAM 的 甲基到蛋白

7、质、磷脂、核酸和生物胺等小分子或大分子的氧、氮、硫 原子上，此类甲基化反应的产物都是腺苷高半胱氨酸 (SAH) 。 MTHFR 在叶酸代谢过程中能够不可逆地催化5，1 0-亚甲基四氢叶酸 (5，10-MTHF) 转变为 5-甲基四氢叶酸 (5- MTHF) ，后者作为叶酸在体内的 主要存在形式为同型半胱氨酸循环提供甲基使其最终转变为S-腺苷甲硫氨酸。同型半胱氨酸 HCY 又称高半胱氨酸 ,是甲硫氨酸去甲基后形成的 一种含硫氨基酸 ,属于甲硫氨酸循环的中间产物。 HCY 可被重新甲基 化为甲硫氨酸，此反应又称为再甲基化途径 ,再甲基化反应需要甲硫 氨酸合成酶参与 ,同时需要维生素 B12 作为辅

8、酶 ,在此条件下 ,HCY 与 5'-甲基四氢叶酸合成甲硫氨酸和四氢叶酸。上述叶酸代谢过程综合为下图 1。酸(folic acid)叶酸f10-甲臨四氢 叶町甲棘舉X卜腺昔甲敝澈¥«-*!I A腺昔高半胱氨酸 协黏质甲基化、同型半殺THF5JQ亚甲基四氢叶酸二氢叶酸彳 亚甲基瞪 叶酸还硝躺多聚彼酸| Sr 10甲川四氢叶酸觀評八5-甲叶酸dUMPdTMPf 腑11叶酸牝谢示黑图上图中主要物质代谢受阻引发的疾病：FL缺乏可引起的一系列人类疾 病和肿瘤，其风险提高的主要病因与机制在于 FL对于维持DNA完整 性具有至关重要的作用。当叶酸、维生素 B1 2缺乏时，代谢途径

9、发 生障碍，Hey就会在体内堆积，表现为血浆Hey浓度升高，称高同型 半胱氨酸血症，而高同型半胱氨酸血症是动脉硬化、心脑血管病(coronary heartdisease CHD)和高血压等病的主要诱因， Hey代谢异常现象，可能是导致动脉血管壁细胞膜组份发生改变的主要原因；SAM对肝病、抑郁症、痴呆症、关节炎和空泡脊髓炎等疾病有显著 的治疗作用；HCY可成为心、脑及外周血管疾病的一种独立危险因素， 血管疾病遗传性同型半胱氨酸尿患者除有精神发育迟缓、骨骼畸形等异常外 ,常常存在较广泛和显著的大小动脉及静脉血管病变,而血浆HCY浓度升高是此遗传性疾病的唯一代谢紊乱；5-甲基四氢叶酸为同 型半胱氨

10、酸向甲硫氨酸转变提供甲基， 5-甲基四氢叶酸的减少使得体 内同型半胱氨酸升高及通用甲基供体 SAM 不足，最终导致 DNA 低 甲基化及一些由甲基化调控的相关原癌基因激活， 使得胃癌、乳腺癌 及肝癌的风险升高等。叶酸缺乏的危害： 叶酸受体表达变异与叶酸代谢叶酸参与体内一 碳单位的传递过程，在 DNA 合成、修复、甲基化及基因表达中有很 重要的作用。 一方面，叶酸是生物合成嘌呤和嘧啶的重要辅助因子 。 胸腺嘧啶合成酶将 dUMP 转化为 dTMP 的过程需 5，10-亚甲基四氢 叶酸为其提供甲基。 叶酸缺乏将导致 dUMP 积累，并错误掺入 DNA。 大量掺入的 dUMP 在随后的 DNA 复制和修复过程中诱发基因突变、 DNA 单双链断裂、染色体断裂等基因组稳定性下降事件及细胞恶性 转化。另一方面， 5-MeTHF 在 MS 催化下将甲基转移到同型半胱氨 酸上，使其转变为甲硫氨酸，随即形成 S-腺苷甲硫氨酸，SAM是胞 嘧啶甲基化过程中重要的甲基供体 。叶酸摄人不足将导致一碳单位 代谢失调，降低甲硫氨酸循环中