设备的验证和确认+徐影(2012深圳GMP培训).

1、1 设备的验证和确认设备的验证和确认九新药业有限公司徐影九新药业有限公司徐影验证介绍验证介绍 定义定义 验证验证 建立文件证明：一个确定的工艺有高度的保证可连续生产建立文件证明：一个确定的工艺有高度的保证可连续生产满足预先规格和质量的产品满足预先规格和质量的产品.说你要做的，做你所说的，并能够证明它。证明证明 设备、工艺、系统 按照设计运行； 一贯的可重复性； 符合标准。 文件化 保证 制定标准验证介绍验证介绍验证介绍验证介绍 为什么要做验证？ 减少返工 减少维护成本 增加可用性 增加可靠性 最佳的信息传递 有利经营验证介绍验证介绍 这是一门科学 保证产品质量 保证工艺质量 这是法规的要求 2

2、1CFR211.100 21CFR211.110欧盟GMP中国GMP全球有关确认的法规设备是否适合其用途？美国法规210.3, (20) 接受标准211.22, 810.20(a) (4), 质量部门的责任211.25,606.20, 820.25, 员工资质211.42, 606.40, 820.40, 厂房设计与建筑特点 211.63, 606.60, 820.60, 设备设计，大小与位置美国法规211.65 设备建造606.60 设备校正要求820.61, 测量设备自动化，机械与电子设备820 第F 款 生产与工艺控制21 CFR 第11部分 只适用于根据监管机构法规要求创造，修改，维持

3、，归档，调出或传送的电子记录 11.10 a) 系统的验证，以保证准确性，可靠性，稳定的预定性能以及辨识无效或篡改记录的能力。欧盟法规 GMP要求生产商决定需要什么样的验证工作，以显示对于其特定操作的关键部分的控制应采用风险评估方法决定验证的范围与内容。欧盟-一般确认 验证主体计划 采用书面的，事先经批准的方案 解决偏差与变动的最终报告欧盟-确认设计确认（DQ）安装确认（IQ）运行确认（OQ）性能确认（PQ)再验证欧盟-计算机验证 验证内容各异 验证的意义广泛，包括: 测试 调试 发生变动后的验证 验证是生命周期的一部分 计划 规格细化编程测试调试文档记录运行监督改良WHO 验证指南设计确认（

4、DQ）安装确认（IQ）运行确认（OQ）性能确认（PQ)再确认国际指南洞悉当前法规思路ICH Q7A API生产的GMPs.设计确认（DQ）安装确认（IQ）运行确认（OQ）性能确认（PQ)ICH Q9 质量风险管理 通过控制质量风险以保护患者应放在首要位置” 根据科学知识评估风险 根据风险水平决定管控力度 ICH Q9 已成为 EU GMP 的附件第20条ICH Q9 附件 II.4厂房与设备的设计厂房的卫生状况厂房/设备/供水供电供气的确认校正/ 预防性维护计算机系统与计算机控制的硬件FDA 质量系统指南 质量风险管理整合于质量体系 鼓励持续性改善 设备与厂房 聘用技术专家 质量部门在审核设计

5、时的出发点：工艺需求，患者风险FDA 工艺验证指南2008年11月新版（草案）三个阶段 工艺设计 工艺确认 工艺监督 (持续的工艺确认)第二阶段: 工艺确认 设备稳定性 (设备确认) 批次一致性 (性能确认)设备验证 含义广泛的术语，指的是为了显示适用性而采取的各种行动 其中的小项 (IQ, OQ, 方案) 无定义 采用风险管理理念以确立优先处理项目 QA 部门批准验证计划并报告验证介绍 四个阶段设计要求设计建筑确认设计确认工厂验收测试安装确认试车运行确认性能确认验证控制挑战使用操作 文件趋势 改进ISPE 介绍介绍 对制药行业的技术贡献对制药行业的技术贡献 对法规机构技术支持，例如美国的对法

6、规机构技术支持，例如美国的FDA，EMEA及及WHO ISPE Baseline Guide ISPE 基本指南,Volume 5 第5卷, March 200,12001，3.C&Q - 介绍 确认方法历史：确认方法历史：70年代至2001年：调试完成后开始确认2001年至今：ISPE引进C&Q，调试和确认的整合。（ISPE 指南，Volume 5）将来：基本风险的新方法C&Q - 介绍 ISPE 基本指南基本指南 5, 调试和确认调试和确认, (影响评估影响评估) 三个关键概念 优良工程规范 影响评估 确认规范C&Q - 介绍 本指南关键点为： “直接影响”

7、系统 “间接影响”系统系统评估影响优良工程规范（GEP）试 车确认规范 安装确认（ IQ ） 运行确认（ OQ ） 性能确认（ PQ ）C&Q - 关键定义-“直接影响”系统是预计会对直接影响产品质量的系统。-“间接影响”系统是预计不会直接影响产品质量，但会支持“直接影响”系统的系统- “无影响”系统将不会有任何直接或间接影响产品质量的系统。C&Q - 关键定义 优良工程规范(GEP)建立工程和标准，以适用于为整个项目在项目周期中提供划算的恰当的解决方案。2009国际制药工程中国大会（ISPE-CCPIE CHINA CONFERENCE 2009） 优良工程实践（GEP）是工

8、程生命周期设计、规范和验证的基础。 优良工程实践是指借助在设施生命周期内所采用的现有的工程方法、标准和实践，以提供可满足适当用途且具有成本效益的解决方案。来源： ASTM E2500-07 标准优良工程实践的重要性变更控制设计审查风险评估流程知识优良工程实践ASTM E2500-07 标准C&Q - 关键定义 试车 一个有良好计划、记录和管理的工程方法，终端用户用于启动和转换设施、系统和设备活动中，创造安全性和功能性的环境，满足设计要求和利益相关者的期望。C&Q - 关键定义 确认规范对于“直接影响”系统，在GEP的基础上还必须做确认，才能符合FDA和其他监管局的需求。C&am

9、p;Q - 关键定义 安装确认（IQ）直接影响系统的IQ是指将影响产品质量的所有设施、辅助设备、设备按照经过认可的质量标准进行文件化确认和正确安装的过程。 运行确认 (OQ)在“直接影响”系统中，OQ被定义为“记载核查的覆盖所用范围的可能会影响到产品质量的设施、辅助设施或设备的运行。”在“直接影响”系统中，PQ被定义为“记载核查的所有可能会影响到产品质量的设施、辅助设施或设备在符合预定验收标准的性能表现。 ” 性能确认 (PQ)C&Q - V-Model V模型 直接影响系统的V模型C&Q - V-Model V模型 间接影响系统的V模型以终为始的理念传统的“V”模型RELAT

10、ED TORELATED TORELATED TO产品知识流程知识法规要求公司质量法规风险管理设计审查变更管理要求接受和放行规范和设计 验证或基于风险的验证 引言 影响评估是对影响产品质量的系统进行评估的过程，和鉴别系统中的关键部件。C&Q 影响评估系统的例子包括：冷却水洁净蒸汽注射用水空调系统C&Q 影响评估C&Q 影响评估系统影响评估过程概述系统影响评估过程下列情况都是系统的直接影响因素 直接接触产品的系统（如：空气质量） 提供了一个辅料，一个生产组分或溶剂的系统（如WFI） 用于清洁或消毒的系统（如灭菌蒸汽） 保护产品性状的系统(如:氮气) 产生用来接受或拒绝的产

11、品数据的系统(例如，电子批记录系统或关键工艺参数图表记录器 ) 一种过程控制系统（如可编程控制器，集散控制系统) ，它可能影响产品质量，并且没有设置系统来单独确认控制影响。C&Q 影响评估C&Q GEP 优良工程规范GEP的组成： 专业、能力的管理（流程，程序，和工作人员） 专业、有能力的工程设计，采购，施工，调试 充分考虑安全，健康和环保 因素 充分考虑运行和维修的要求 充分考虑到公认的行业标准和规范 有适当的文件系统,及时准确地记录操作和维修,来说明遵循操作规程和工作守则C&Q GEP 优良工程规范 文件系统GEP建议：每个部件的建立都应该遵循相关人员批准或授权的计

12、划和规范 每个部件都应该检查，测试，并由专业人员记录备案 所有系统和设备都应当有最基本的文件 文件应包括设计，制造，施工，检查和调试C&Q GEP优良工程规范 组织- 项目团队代表应以项目范围，资源要求及重要利益者为基础。- 利益者可以为个人，团体，用户或受项目结果直接或间接影响的代理商。- 准备项目章程，规定项目团队每个成员的角色和职责。C&Q GEP 优良工程规范 典型的项目团队包括：项目发起人项目经理工程师采供人员建筑人员试车负责人操作/生产人员维护人员成本控制人员进度控制人员文件协调人开发人员安全人员技术文件的作者验证人员QC质控人员QA质保人员 项目阶段需求阶段 用户

13、需求概要维护及技术支持要求 符合性要求 可交付的用户需求概要需求说明项目执行计划C&Q GEP优良工程规范 项目阶段设计 概念设计 功能（或方案）设计 细节设计C&Q GEP优良工程规范 项目阶段建筑项目现场流程项目质量控制评估采购安全性会议及报告C&Q GEP优良工程规范 项目阶段项目控制 成本控制 进度安排及控制 文件计划及控制 工程变化管理C&Q GEP优良工程规范 项目阶段试车及确认 项目经理应确保C&Q（如VMP）的开发及执行作为项目计划及进度的必需组成部分。 试车负责人可以被指定为组织试车及提供一个单一的联络人。C&Q GEP优良工程

14、规范 项目阶段 项目竣工及交接在建设开始之前，项目竣工程序，可交付条件及职责必须清晰规定。C&Q GEP优良工程规范系统影响系统影响相关利益者分组相关利益者分组直接工程，生产，QA，验证，协议方，供应间接工程，生产，供应，协议方无工程，生产，供应，协议方C&Q 试车 试车相关利益者内容内容CLQAUserPECont试车计划W&ERRA-试车报告WRRA-试车预算WRRA-全面的检测计划W&ERRA-PDI 计划RAAWW&EPDI 报告RAAWWFAT 计划RAAWW&EFAT 报告RAAWW 角色和职责C&Q 试车内容内容CLQAUs

15、erPECont检查计划RAAWW&E检查报告RAAWW&E功能检测计划RAAWW&E功能检测计划RAAWW&E系统检测总结报告AAAW-最终的试车总结报告WAAA-角色和职责C&Q 试车 上述矩阵注释和图例该矩阵只针对于系统直接的影响 编写和维护 审查 批准 执行 CL = 试车领导 QA = QA / 验证QA User = 系统拥有者（操作终端使用者 PE = 项目工程师 Cont =合同商供应商C&Q 试车C&Q 确认规范 目的：目的： 对质量有直接影响的系统均需要经过确认，根据标准要求经过严格的审核/控制和测试，从而达到符合cG

16、MP的要求。 深入认识对质量有直接影响的系统的确认。 验证总计划 作为一个指导性文件, VMP 应该慨述出总的验证原理以及贯穿整个验证过程所应用的方法.C&Q 确认规范 VMP至少应该包括以下基本几点: 确认理由 设备,控制系统的列表 系统的影响评估 测试顺序 文件要求 关键作用和职责C&Q 确认规范 验证总计划 确认方案方案可以包含以下内容方案可以包含以下内容 系统描述 文件交付 测试要求 用于记录结果的表格 验收标准 偏差C&Q 确认规范验证主计划，确认方案和确认原理之间的关系验证主计划，确认方案和确认原理之间的关系C&Q 确认规范 一个小单系统项目C&am

17、p;Q 确认规范C&Q -安装确认 介绍 只有直接影响的系统或者它们的组合才需要进行IQ 根据V模型，IQ与直接影响系统的细节设计有关，进行结构和设施、设备、辅助设备的安装确认。 安装确认的目的证实关键部件根据设计文件的要求正确的安装仪器要经过校验。C&Q -安装确认 开始写IQ方案前，要完成以下项目：影响评估关键部件的评估设计范围进度表团队成员培训验证主计划IQ过程文件变更C&Q -安装确认 写IQ方案的文件要求以下列出了典型的文件要求, 一个系统要有一个IQ: 验证主计划 用户要求 供应商的工程图和技术规程，包括：订购单和合同加工指令工艺描述工艺管道布局图设备清单系

18、统的软/硬件标准仪表清单C&Q -安装确认 组织和编写IQ方案 没有标准的IQ方案形式和模板 内容根据公司、承包商、方案的范围而变动。 IQ方案要按照SOP来写，并有SOP支持。C&Q -安装确认组织和编写IQ方案（内容）以下是一个IQ中应包含的内容的例子； 批准页 执行条件 目标 系统描述 职责 确认要求，包括接收标准 工程文件要求 缺陷/解释和纠正行动（在OQ进行前要经过批准） 安装确认总结 参考 附件/补充C&Q -安装确认 执行IQ方案时的文件要求以下是执行IQ方案时，典型的文件要求。工艺管道布局图和工程图仪器表设备表材质证书备件表零件表安装检查单润滑时间表校验

19、检查C&Q -安装确认 IQ 执行前的培训在IQ 执行前进行培训，可全面改进IQ过程关于新系统的培训，以下因素要着重向员工强调设备/系统的用途检测设备的使用所用到的SOPcGMP 培训文件 所有的培训都要文件化C&Q -安装确认 IQ方案的执行在执行IQ方案的过程中，要比较被安装的系统和安装批准文件。 执行后，IQ的批准方案执行和偏差评估后，要求批准后续执行活动。一般，要求开始签字的人员签字。在执行方案上签字表示系统IQ的完成情况被接受 OQ开始前，要完成IQ，并批准IQ。C&Q -安装确认 IQ总结报告几种总结结论和提供的数据分析的选择，包括： 在IQ方案中总结数据

20、形成报告，结合了IQ/OQ的细节的报告 在完成了IQ/OQ/PQ后，形成一个报告C&Q -安装确认 介绍- 这个测试工序为了确保单个部件和系统按照规定运行，以及信息如何记录 - OQ的目的就是通过记录在案的检测，确定所有的关键组件和直接影响系统在已定的限度和容许范围内能够正常的运行 C&Q 运行确认 OQ的目的- 核实在规定的参数内运行，例如温度、压力、流速等； OQ工序的执行包括检测参数，这些参数调节工艺或产品质量；- 核实控制者合理的运行、显示器、记录、预警及连锁装置，这些需要在 OQ检测期间执行并记录在案。功能设计规范应该说明记录的保存、设计 /规范范围、正常运行范围、预

21、警和报警限制，以及在系统中每一个组件相互功能关系。所有的这些要求应该在 OQ阶段核实 C&Q 运行确认 编写OQ前应该完成的任务：- 影响评估 - 组件关键性评估 - 设计获得关于所有的系统的详细设计资料（包括工艺流程和仪表图等） - 范围 - 日程表 - 团队鉴定- 培训- 验证总计划 - 变更C&Q 运行确认在 OQ工序期间，为控制任何变更， QA变更控制程序应该审批。当然，任何设计变更应该遵循总的工程变更管理程序。 起草OQ方案的要求 起草 OQ草案的文件要求，应该获得充足的工程信息和文件。如果工程文件被合理的规划、创建、组织和授权，对于直接影响系统，他们可以作为确认支持

22、文件的一部分。下面列出起草 OQ草案需要的文件 C&Q 运行确认工艺流程工艺流程及仪表图及仪表图功能要求功能要求规范规范设备运行设备运行手册手册标准操作标准操作规范规范供应商图纸和说供应商图纸和说明书，包括明书，包括- 工序描述工序描述- 设备清单设备清单- 仪表清单仪表清单- 报警连锁时间报警连锁时间表表- 控制系统操作手控制系统操作手册册- 参考资料（本地、参考资料（本地、国家和国际法规、国家和国际法规、标准）标准）C&Q 运行确认 OQ草案中包括的内容：- 审批页审批页- 先决条件先决条件：在开始执行草案之前必须完成的工作- 目标目标：描述 OQ的目的- 系统描述系统描述

23、 - 责任责任：OQ准备、审核、批准及执行的具体责任- 确认要求（包括验收标准）确认要求（包括验收标准）：验收标准应基于对于工艺、产品或材料什末是重要的情况 C&Q 运行确认- 签字签字记记录录- 确认确认检测设备检测设备/仪表列表仪表列表：包括所有关键计量和检测装置如：计时器、压力指示器、温度传感器和任何记录性能的图表记录 - 总总的的 OQ检测计划检测计划： 仪表/控制装置 OQ 核实开关、指示器、记录器、阀门等的合理操作 预警和连锁检测包括安全性装置和警报 - 运行运行检测检测：试运行分析单元的运行功能（例如：温度、压力、转速、流速、容量、控制、重量、计时等） 能力检测 无线电干

24、扰测试 电源故障检测 l联锁序列测试 测试数据表 l标准操作规程：用来执行 OQ工序 C&Q 运行确认- 确认确认验收验收：验收标准总结 l更改/现场变更控制 - 偏差偏差/调整和校正措施调整和校正措施：先于进行 PQ阶段，所有的修正和偏差必须充分的表达以及通过合理人员的批准。 - OQ总结总结 l参考资料参考资料：列出用于工序中的参考资料、规程和规范 附件附录： 核实测试仪器校准 l图表记录 工艺流程和仪表图 打印件C&Q 运行确认 执行 OQ草案需要的文件：- 工序流程和仪表图纸 l仪表清单 - 设备清单 - 在 OQ阶段需要的校准检查 - 标准操作规程 - 已批准的 IQ

25、草案（在任何一个直接影响系统开始 OQ之前，需要 IQ草案完成和审批；这个批准用于限制 OQ，给予批准时，应该记录批准的合理理由）C&Q 运行确认 执行OQ前的培训- 设备/系统的目的 - 如何正确地操作设备/系统 - 如何确保设备/系统正常运行 - 当不能运行时采取什莫合理的措施 - 保持其正常运行需要哪些工作（例如：校准、维护等） - 通过安装、确认和运行的变更控制程序 - 适用的标准操作规范所有的培训应该记录在案，并定期审核培训要求内容。 C&Q 运行确认OQ草案的执行：草案的执行：- OQ检测系统的每一个功能（例如：单元运行的功能、具体的设备功能检测系统的每一个功能（例

26、如：单元运行的功能、具体的设备功能检测等），是为了确保系统在允许的运行范围内通过合理的矫正和操作检测等），是为了确保系统在允许的运行范围内通过合理的矫正和操作能执行预定的任务。能执行预定的任务。- OQ执行工序应该提供系统运行评估；它的目标是为了证实通过操作步执行工序应该提供系统运行评估；它的目标是为了证实通过操作步骤系统能正常运行和关键工序参数或功能能被检查，以及确保和操作规骤系统能正常运行和关键工序参数或功能能被检查，以及确保和操作规范相一致。范相一致。 - OQ工序也应该确保，系统不能以不可取得方式运行（这些功能和工序也应该确保，系统不能以不可取得方式运行（这些功能和“正正常常”模式运行

27、并存），以及系统在错误或故障条件下作出合理的反应。模式运行并存），以及系统在错误或故障条件下作出合理的反应。 C&Q 运行确认执行后的审批：- 在草案执行完成及偏差评估之后，需要对执行批准 /验收 - 一般地这个需要通过原始签字签收 - 在开始 PQ之前，OQ应该完成和批准 OQ的总结报告：- 总结 O草案里的数据 - 结合 IQ/OQ的详细内容起草一份报告 - 在 IQ/OQ/PQ工序完成时起草一份报告C&Q 运行确认简介性能确认是一项由 FDA规定的一项内容，是工艺验证开始之前的确认工作；对于药厂级别设施和一定的支持系统，性能确认是最后的确认步骤。根据 V模型，对于直接影响

28、系统，性能确认和用户需求简介相关联；一旦系统通过 IQ/OQ工作，性能确认可以执行 C&Q 性能确认目的：性能确认整合程序、人员、系统及材料，证实药厂的级别设施、环境、设备或支持系统的输出能够达到要求。这些输出也许是产品接触设施（洁净压缩空气、注射用水等），消毒条件（高压灭菌器、除热原烘箱）或者环境（空调系统、隔离器） C&Q 性能确认执行PQ前应完成的项目范围范围：PQ的范围应该确定，参考验证总体计划确认 PQ的范围。 日程表日程表：起草和执行草案的工作应该确定，在确认阶段， PQ工序的执行经常需要大量的时间；尽管对于起草 PQ草案日程表不是必需的，但是日程表应该参照 PQ文

29、件，确保有充足的时间用于大范围的取样、样品分析以及重复检测等 职责职责：确认谁来执行这个工作，包括所有承包商、供应商和公司人员的范围、角色以及责任。职责也应该包括谁来起草、审核、批准、执行草案；谁来在公司内部协调 PQ工作，谁来负责取样、分析测试。谁来提供测试仪器，以及谁来核实测试要求完成。 验证总计划验证总计划：确保 PQ工序遵循验证总计划。 变更变更：在 PQ期间为了控制任何变更，应该批准 QA变更控制程序；另外，任何设计变更应该遵循工程变更管理程序 C&Q 性能确认调试和PQ整合在这个时候，调试工作已经完成；如果调试工作部分的性能检测在确认操作规范下执行，这些性能检测有助于 PQ

30、，没必要重复测试。 C&Q 性能确认起草PQ所必须的文件：工序流程及仪器仪表图：PQ工序应该参考图纸上的仪器和设备确定具体的取样点 用户需求文件：在 PQ文件中建立验收标准时应该参照系统所有者要求规范；注意这里不同于设计要求规范和设备供应商要求规范；所有者要求规范没有设计要求规范严格，PQ的目标是确保满足用户需求，不是鉴定设计。 相关规程、指导原则和所有者要求规范 系统验收标准：系统验收标准必须包含在 PQ文件里；如果可利用，对于系统的用户要求规范应该提供这个内容 C&Q 性能确认起草PQ所必须的文件标准操作规程， PQ文件应该参考具体的标准操作规程，确保系统操作的一致性，正确的取样，以及遵循分析程序；标准操作规程不应该在草案文件里重复出现；但是，SOPs必须作为参考。 C&Q 性能确认执行 PQ草案需要的文件工序流程和仪表图纸 批准的系统操作 SOPs 批准的测试设备操作 SOPs 批准的取样 SOPs l批准的分析 SOPs 负责配置图纸（对于高压灭菌器、洗衣机等） 用于分析所有样品的方法 校准证明（执行 PQ时用到的监测仪器和工序仪表） C&Q 性能确认执行前培训 在 PQ执行之前，如果经过合理的培训程序整个 PQ工序能顺利进行，在对员工进行一个新系统培训时，关键点包括：分析 SOPs 取样 l抽吸 分析设备（