急性早幼粒细胞白血病及分化综合征

1、急性早幼粒细胞白血病急性早幼粒细胞白血病 中国诊疗指南中国诊疗指南 ）-付星付星第一部分第一部分 初诊患者入院检查、诊断初诊患者入院检查、诊断APL诊疗指南12345年龄年龄此前有无血液病史（主要指此前有无血液病史（主要指MDS、MPN等）等）是否为治疗相关性是否为治疗相关性(包括肿瘤放疗、化疗包括肿瘤放疗、化疗)有无重要脏器功能不全有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能）主要指心、肝、肾功能）有无髓外浸润有无髓外浸润(主要指中枢神经系统白血病主要指中枢神经系统白血病CNSL1 1病史采集及重要体征病史采集及重要体征实验室实验室检查检查骨髓细胞形态学骨髓细胞形态学( (包括细胞形态包括细胞

2、形态学、细胞化学、组织病理学学、细胞化学、组织病理学) )血常规、血生化、出凝血检查血常规、血生化、出凝血检查免疫分型免疫分型细胞遗传学细胞遗传学t(15;17) 分子学检测：分子学检测：PML-RARPML-RAR ( (或少见或少见的的PLZF-RARPLZF-RAR 、NuMA-RARNuMA-RAR 、NPM-RARNPM-RAR 、Stat5bStat5bRARRAR ) )融合融合基因、基因、FLT3-ITDFLT3-ITD基因突变基因突变2 2实验室检查实验室检查典型典型M3形态学改变柴束状形态学改变柴束状Auer小体小体 具有典型的具有典型的APLAPL细胞形态学表现，细胞形态

3、学表现，细胞遗传学检查细胞遗传学检查t(15;17)t(15;17)阳性阳性或分子或分子生物学检查生物学检查PML-RARPML-RAR 阳性阳性者为典型者为典型APL APL ( (非典型非典型APLAPL为少见的为少见的PLZF-RARPLZF-RAR 、NuMA-RARNuMA-RAR 、NPM-RARNPM-RAR 、Statb5Statb5RARRAR 等分子改变等分子改变 ) )。 本治疗指南只适用于典型本治疗指南只适用于典型APLAPL患者。患者。3.3.诊诊 断断 占成人占成人AML 10-15%AML 10-15% 85%85%患者白细胞明显减少患者白细胞明显减少 凝血异常凝

4、血异常( (出血常见，占出血常见，占74%-92%74%-92%，凶险原因，凶险原因) ) T(15,17)T(15,17)染色体异位染色体异位 PML-RARPML-RAR融合基因（典型）融合基因（典型） 对蒽环类药物非常敏感对蒽环类药物非常敏感 全反式维甲酸诱导分化全反式维甲酸诱导分化 砷剂可诱导细胞凋亡砷剂可诱导细胞凋亡 不良预后因素：不良预后因素：WBC10WBC10* *109/L109/L 多数患者可以治愈多数患者可以治愈典型APL具有与众不同的特点APL危度分级APL诊疗指南第二部分第二部分 急性早幼粒细胞白血病的治疗急性早幼粒细胞白血病的治疗APL能耐受以蒽能耐受以蒽环类为基础

5、环类为基础化疗者化疗者*不能耐受以不能耐受以蒽环类为基蒽环类为基础化疗者础化疗者低低/中危组中危组(诱导前外周诱导前外周血血WBC 10 109/L)高危组高危组(诱导前外周诱导前外周血血WBC 10109/L)ATRAATO 治疗治疗a* * 化疗起始时间：化疗起始时间： 低危组患者可于低危组患者可于ATRA诱导诱导72小时后开始，小时后开始，但高危组患者可考虑与但高危组患者可考虑与ATRA诱导同时进行诱导同时进行诊断诊断诱导治疗诱导治疗骨骨髓髓评评价价初始诱导失败初始诱导失败患者的治疗患者的治疗完全完全缓解缓解巩固巩固治疗治疗ATRAATO巩巩固治疗固治疗6个疗程个疗程 临床研究临床研究

6、Allo-HSCT诱导治疗诱导治疗见见APL-2诱导治疗诱导治疗见见APL-3APL-1巩固治疗巩固治疗具有典型的具有典型的APL细胞形态学表现细胞形态学表现：l细胞遗传学检查细胞遗传学检查t（15；17）阳性）阳性l分子生物学检查分子生物学检查PML-RAR 阳性阳性a 药物使用剂量（根据患者具体情况适当调整）：药物使用剂量（根据患者具体情况适当调整）： ATRA 20mg/m2/d po至血液学完全缓解至血液学完全缓解 ATO 0.16mg/kg/d ivgtt至血液学完全缓解至血液学完全缓解APL的治疗* * 骨髓评价一般在第骨髓评价一般在第46周、血细胞计数恢复后进行。周、血细胞计数恢

7、复后进行。 此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断后判断 巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量PCR转阴）转阴）低低/中危组中危组(诱导前诱导前外周血外周血WBC 10 109/L)ATRA+ IDA/DNR+ ATO aATRA + IDA/DNR a初始诱初始诱导失败导失败骨髓骨髓评价评价*完全完全缓解缓解巩固治疗巩固治疗 维持治疗维持治疗见见APL-4 临床研究 Allo-HSCT初始诱初始诱导失败导失败骨髓骨髓评价评价*完全完全缓解缓解ATRAb + IDA

8、8-12mg/m2/d或或DNR 45-90mg/m2/d3d 共共2疗程疗程维持治疗维持治疗见见APL-4ATO再诱导再诱导Allo-HSCTAPL-2a 诱导治疗诱导治疗药物使用剂量：药物使用剂量： ATRA 20mg/m2/d po至血液学完全缓解至血液学完全缓解 ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液学完全缓解至血液学完全缓解 IDA 8-12mg/ m2/d iv第第2, 4, 6,或第或第 8 天天 DNR 45-90mg/ m2/d iv第第2, 4, 6或第或第 8 天天b 巩固治疗每一疗程：巩固治疗每一疗程：ATRA 20mg/ m2/d 口服口服14天天 APL

9、的治疗诱导治疗诱导治疗能耐受以蒽环类为基础化疗者能耐受以蒽环类为基础化疗者ATRAb + IDA 8-12mg/m2/d或或DNR 45-90mg/m2/d3d 共共2疗程疗程巩固治疗巩固治疗高危组（诱导前高危组（诱导前外周血白细胞外周血白细胞 10109/L或或FLT3-ITD阳性）阳性）ATRA + ATO + IDA或或DNR aATRA + IDA aATRA + DNR (Ara-C) a完全完全缓解缓解骨髓骨髓评价评价*初始诱导失败初始诱导失败患者的治疗患者的治疗ATRAb + IDA 8-12mg/ m2/d 或或DNR 45-90mg/ m2/d 3d+ Ara-C 150mg

10、/ m2/d 7d 共共2疗程疗程 ATRAb + HHT 4mg/ m2/d 3d + Ara-C 1g/ m2 q12h 3d 1疗程疗程 无砷剂者无砷剂者含砷剂者含砷剂者 ATO再诱导再诱导 Allo-HSCT临床研究临床研究 Allo-HSCT巩固后治疗巩固后治疗见见APL-4APL-3能耐受以蒽环类为基础化疗者能耐受以蒽环类为基础化疗者APL的治疗诱导治疗诱导治疗a 诱导治疗诱导治疗药物使用剂量：药物使用剂量： ATRA 20mg/m2/d po 至血液学完全缓解至血液学完全缓解 ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液学完全缓至血液学完全缓解解 IDA 8-12mg/ m

11、2/d iv 第第2, 4, 6,或第或第 8 天天 DNR 45-90mg/ m2/d iv 第第2, 4, 6或第或第 8 天天 Ara-c 150mg/ m2/d iv 第第1-7天天 b 巩固治疗每一疗程：巩固治疗每一疗程：ATRA 20mg/ m2/d 口口服服14天天 * * 骨髓评价一般在第骨髓评价一般在第46周、血细胞计数恢复后进行。周、血细胞计数恢复后进行。 此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断后判断 巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量PCR转阴

12、）转阴）为什么要按危险度分层治疗为什么要按危险度分层治疗初始高白的初始高白的APL患者，累患者，累积复发率高积复发率高APL93研究中位随访研究中位随访10年年发现发现-初始初始WBC5109/ L的患者：的患者：10年年CIR达达37.9% OS 63.1%Ades L,et al.Blood 2010;115:1690-1696巩固化疗方案 LPA 96与LPA 99比较LPA96和和LPA99诱导治疗均采用诱导治疗均采用AIDA方案（方案（ATRA+IDA）LPA96没有根据复发危险度进行分层巩固治疗没有根据复发危险度进行分层巩固治疗LPA99根据患者危险度分层，中高危患者加用根据患者危

13、险度分层，中高危患者加用ATRA；并加大了化疗剂量；并加大了化疗剂量LPA 99_Blood_2008.LPA 96、LPA 99的DFS与CIR的比较LPA99中中5年累计复发率（年累计复发率（CIR）和无病生存率（）和无病生存率（DFS）分别为）分别为11%和和84%。这一结果优于。这一结果优于LPA 96研究的结果（研究的结果（P 值分别为值分别为0 .017及及 0.03）LPA 99_Blood_2008.LPA 99中高危患者5年复发率仍高！LPA 99_Blood_2008不同危险度患者的复发率。不同危险度患者的复发率。5年低、中、高危患者，累计复年低、中、高危患者，累计复发率（

14、发率（CIR）分别为）分别为3%、8%、26%。三者间。三者间P150mg/dL，PT和和APTT值接近正常值接近正常 每日监测每日监测DIC直至凝血功能正常直至凝血功能正常 一般不推荐白细胞分离术一般不推荐白细胞分离术应考虑停用应考虑停用ATRA，并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽，并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松早使用地塞米松(10mg bid 大于大于2周周)直至低氧血症解除直至低氧血症解除 中中/低危组患者低危组患者 高危组患者高危组患者 或复发患者或复发患者 3次预防性鞘内治疗次预防性鞘内治疗 6次预防性鞘内治疗次预防性鞘内治疗 警惕分化综合症的发生（通常在初诊或复发

15、时，与白细胞警惕分化综合症的发生（通常在初诊或复发时，与白细胞10109/L并持续增长相关。表并持续增长相关。表 现为发热、气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出）现为发热、气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出）治疗前：心电图评估治疗前：心电图评估QTc间期延长；血电解质（间期延长；血电解质（Ca,K,Mg）和肌酐）和肌酐治疗期间：维持治疗期间：维持K离子浓度离子浓度4mEq/dL；维持；维持Mg浓度浓度1.8mg/dl重新评估患者绝对重新评估患者绝对QTc间期间期500 msAPL支持治疗支持治疗支持治疗 注意监测蒽环类药物累积毒性，尤其是高注意监测蒽环类药物累积毒性，尤其是高危患者和老年患者。危

16、患者和老年患者。蒽环类化疗毒性APL-8维 甲 酸 综 合 征 Retinoids Acid Syndrome全反式维甲酸(Retinoids Acid, RA) 为人工合成的维生素A的一种衍生物 由环已烯环、侧链和极基团3部分组成 侧侧链链9-14双双链链保持生物活性 对白血病细胞具有诱导分化作用的RA 13顺式维酸(13-) 9顺式维甲酸(9-) 全反式维甲酸()维甲酸片AML-M3 遗传学特征 大多数有t(15;17)染色体易位 PML-RAR融合基因及其蛋白 诱导缓解治疗 化学疗法：柔红霉素 诱导分化：RA、砷剂 ATRA单药 CR82.3%-95%APL发病机制15171517细胞周

17、期凋亡-融合基因产物15：基因17：维甲酸受体基因第2个内含子RA作用机制15171517细胞周期凋亡-融合基因产物15：基因17：维甲酸受体基因第2个内含子如果“诱而不凋”那么RA作用机制15171517细胞周期凋亡-融合基因产物15：基因17：维甲酸受体基因第2个内含子维甲酸综合征 多见于白细胞数大于20109/者。但也可见于白细胞不增高者 通常在服药12周 患者突然发热 呼吸迫促,肺部有散在湿罗音(呼吸窘迫综合征), 或有胸腔积液或心包积液 可有心、肝、肾功能不全 尸体解剖可见广泛的早幼粒细胞浸润RA治疗AML-M3 1986 王振义开始用 1991 法国学者Frankel发现RAS 1

18、995 中国报道RAS 发生率 国内仅有见少数病例报道 国外报道, RAS发生率多为15%25%，95%置信区间（9 52%） 发生时间 2天26天,中位天数为7天14例RAS症状分布 发热12例(85%) 呼吸困难12例(85%) 低氧血症10例(71%) 肺部浸润8例(57%) 体重增加7例(50%) 胸腔积液5例(36%) 四肢水肿4例(29%) 低血压3例(21%) 心包积液2例(14%) 肾功衰竭1例(7%)所有患者至少有3种原因不明的上述症状早 期 死 亡DICRAS与 极易发生出血、,其可能的机制包括 化疗时早幼粒细胞的颗粒中释放出促凝物质 颗粒中的纤维蛋白酶原激活物激活纤溶酶原,使其产生纤溶酶而引起原发性纤溶 溶酶体中释放的弹性酶样蛋白消耗凝血因子RA与高白综合征与高白综合征 RA大多数合并高白，但不等于高白 RA可能还有细胞因子等致病因素 ATRA导致分化的APL细胞 释放细胞因子 白介素IL-1、IL-2、IL-6、TNF等 引起发热、体重增加,体位性低血压 虽无成熟WBC功能,但有移行黏附性的改变 移行并黏附于肺脏、肾脏等组织无效治疗 白细胞去除术 减少和停用ATRA 原因可能是： 致病的APL细胞已浸润肺脏和其它组织, 血中白细胞并不致病 减少和停用ATRA不能使