常见抗真菌药物的比较PPT学习教案

1、会计学1常见抗真菌药物的比较常见抗真菌药物的比较2第1页/共54页深部真菌病的诊断深部真菌病的诊断确诊确诊 深部真菌感染的临床表现深部真菌感染的临床表现 组织病理学检查真菌组织病理学检查真菌(+) 及及/或无菌体液标本或无菌体液标本(血、胸水、腹水、纤支镜防污染痰标本血、胸水、腹水、纤支镜防污染痰标本等等)真菌培养真菌培养(+)拟诊拟诊 基础疾病基础疾病 深部真菌感染的临床表现深部真菌感染的临床表现 一般标本一般标本(痰、尿等痰、尿等)真菌培养和镜检真菌培养和镜检 特异性真菌血清学检查特异性真菌血清学检查(如如CSF隐球菌抗原、曲菌血中半乳隐球菌抗原、曲菌血中半乳甘露聚糖甘露聚糖)经验治疗经验

2、治疗 粒减发热，免疫缺陷者化疗粒减发热，免疫缺陷者化疗第2页/共54页两性霉素两性霉素B酮康唑酮康唑氟康唑氟康唑伊曲康唑伊曲康唑卡泊芬净卡泊芬净伏立康唑伏立康唑 脂质体两性霉素脂质体两性霉素B195019601970198019902000抗真菌药物的发展史抗真菌药物的发展史氟胞嘧啶氟胞嘧啶第3页/共54页抗真菌药物的作用机制抗真菌药物的作用机制核酸类似物核酸类似物氟胞嘧啶氟胞嘧啶-(1,3)-D-葡聚糖葡聚糖麦角固醇麦角固醇多烯类唑类真菌细胞膜的真菌细胞膜的磷脂双层结构磷脂双层结构真菌细胞壁真菌细胞壁 -(1,6)-葡聚糖葡聚糖-(1,3)-葡聚糖合成酶葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂：棘白霉素

3、葡聚糖合成抑制剂：棘白霉素细胞核细胞核第4页/共54页第5页/共54页第6页/共54页第7页/共54页第8页/共54页第9页/共54页第10页/共54页第11页/共54页第12页/共54页第13页/共54页第14页/共54页第15页/共54页第16页/共54页=第17页/共54页第18页/共54页第19页/共54页第20页/共54页第21页/共54页=第22页/共54页乙酰辅酶A真菌细胞壁真菌细胞壁药物药物真菌细胞膜真菌细胞膜角鲨烯羊毛固醇角鲨烯环氧化物14-去甲基羊毛固醇甲基戊酸麦角固醇14-脱甲基酶脱甲基酶麦角固醇合成途径麦角固醇合成途径ERG11 基因基因Eur J Clin Micro

4、biol Infect Dis (2008) 27:327334第23页/共54页25H3CNNNNNNNNOCH3OOOHClCl伊曲康唑伊曲康唑N N N N HOF F N N 氟康唑氟康唑N N N N N CH3HOF F F 伏立康唑伏立康唑第24页/共54页26Adapted from P.Donnelly,2001第25页/共54页2720012001年欧洲年欧洲1010国国6060家血液肿瘤中心随机、对照、开放研究家血液肿瘤中心随机、对照、开放研究Boogaerts et al 2001 Ann Intern Med 135: 412-22.第26页/共54页28结论：结论：

5、伏立康唑劣于脂质体二性霉素伏立康唑劣于脂质体二性霉素B B实验实验1 (Walsh 2002)比较伏立康唑与脂质体两性霉素B对于粒细胞减少伴不明原因发热 (怀疑真菌感染) 的肿瘤患者进行经验性治疗(849名患者，58名死亡)2008 The Cochrane Collaboration. Published by JohnWiley & Sons, LtdFDAFDA未批准伏立康唑作为粒细胞减少患者的未批准伏立康唑作为粒细胞减少患者的经验性抗真菌治疗的适应症经验性抗真菌治疗的适应症第27页/共54页292008 The Cochrane Collaboration. Published

6、 by JohnWiley & Sons, Ltd实验实验2 (Herbrecht 2002)比较伏立康唑与两性霉素比较伏立康唑与两性霉素B B治疗确诊治疗确诊(39%) (39%) 和临床诊断和临床诊断 (61%) (61%) 的侵袭性的侵袭性曲霉菌感染曲霉菌感染 (391(391名患者，名患者，9898名死亡名死亡) )结论：结论：对曲霉菌的治疗对曲霉菌的治疗, ,伏立康唑和两性霉素伏立康唑和两性霉素B B对照研究的临床试验设计存在缺陷，证据不足对照研究的临床试验设计存在缺陷，证据不足伏立康唑组平均治疗伏立康唑组平均治疗7777天天两性霉素两性霉素B B组平均治疗组平均治疗1010

7、天天第28页/共54页30伏立康唑伏立康唑伊曲康唑伊曲康唑血药浓度个体差异大血药浓度个体差异大疗效不稳定疗效不稳定药物相互作用、不良反应难以预测药物相互作用、不良反应难以预测血药浓度相对稳定血药浓度相对稳定疗效稳定疗效稳定药物相互作用明确药物相互作用明确ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Apr. 2006, p. 15701572第29页/共54页31第30页/共54页32第31页/共54页33第32页/共54页34第33页/共54页35American Society for Microbiology, 2003:452；Clin. Infect.

8、 Dis. 2004;Clin.Infect.Dis.2005; Eur. J. Pediatr. 2005. 164:231235; Br. J. Haematol. 2005. 129:2.The Journal of Infectious Diseases 2005; 191:135060；Bone Marrow Transplant. 2007 第34页/共54页36Bone Marrow Transplant. 2007 Apr;39(7):425-9. 第35页/共54页37伏立康唑对接合菌近乎天然耐药伏立康唑对接合菌近乎天然耐药伊曲康唑对接合菌伊曲康唑对接合菌MICMIC值远低于

9、伏立康唑值远低于伏立康唑, ,不易诱发接合菌感染不易诱发接合菌感染 Antimicrobial Agents and Chemotherapy, May 2002, p. 1581-82第36页/共54页38第37页/共54页39第38页/共54页第39页/共54页第40页/共54页第41页/共54页第42页/共54页药代：药代：t1/2 10-16h 尿排出尿排出2g/ml）的患者比的患者比MIC值低（值低（1g/ml）的患者治疗效果好的患者治疗效果好第46页/共54页48With Candida species, the result is a low MIC (typically 0.5

10、 g/ml), and fungicidal activity at or very close to the MIC (5).However, many isolates of Candida are able to grow at some caspofungin concentrations higher than the MIC (11), which we have termed the paradoxical effect. The frequency of this phenomenon is 21% of 76 Candida albicans isolates (4; D.

11、A. Stevens, unpublished). The cause of the paradoxical growth was not mutations in resistance-associated regions of the -1,3-glucan synthase complex, selection of a resistant subpopulation, or destruction of the drug, but the mechanism remains unelucidated (12). We proposed that the gene(s) is promp

12、tly activated by the presence of high caspofungin concentrations (11, 12), and speculation on the mechanism included “compensatory upregulation of synthesis of another wall component” (11).部分白念菌株在卡泊浓度接近部分白念菌株在卡泊浓度接近MIC时受抑，高于时受抑，高于MIC时又生长。时又生长。1 1，3 3葡聚糖含量下降葡聚糖含量下降81%81%；壳多糖含量上升；壳多糖含量上升898898可能机制：细胞壁

13、另一成分合成上调的补偿机制可能机制：细胞壁另一成分合成上调的补偿机制卡泊芬净：药物浓度药效的卡泊芬净：药物浓度药效的不统一现象（不统一现象（ Paradoxical Effect ）第47页/共54页49The paradoxical effect has been increasingly observed at high concentrations of caspofungin in Candida and Aspergillus isolates in vitro (1, 2, 4, 1216) and in vivo (4, 17). It has been estimated that the phenomenon takes place in about 22% and 11% of isolates of C. albicans and non-C. albicans Candida species, respectively (12, 15).卡泊芬净：药物浓度药效的卡泊芬净：药物浓度药效的不统一现象（不统一现象（ Paradoxica