CRPC诊疗进展

1、CRPCCRPC的药物治疗新进展的药物治疗新进展Castration Resistant Prostate Cancer目录目录: :1237药 物 治 疗 进 展药 物 治 疗 进 展机制机制定义定义37AIPC AIPC HRPC HRPC CRPC CRPC演变原因演变原因 AIPCAIPC（雄激素非依赖性前列腺癌）：病人接受一线药物和手术去势治（雄激素非依赖性前列腺癌）：病人接受一线药物和手术去势治疗后，出现疗后，出现PSAPSA增高。增高。 HRPCHRPC（激素抵抗型前列腺癌）：病人对任何内分泌治疗都失效。（激素抵抗型前列腺癌）：病人对任何内分泌治疗都失效。 CRPCCRPC（去势

2、抵抗性前列腺癌）：近几年发现，即使进入激素抵抗阶段，（去势抵抗性前列腺癌）：近几年发现，即使进入激素抵抗阶段，通过采用新的内分泌治疗药物，亦有效。通过采用新的内分泌治疗药物，亦有效。 以前，我们只关注降低血液循环中血清睾酮的雄性激素水平，但以前，我们只关注降低血液循环中血清睾酮的雄性激素水平，但前列腺癌肿瘤细胞仍然能分泌前列腺癌肿瘤细胞仍然能分泌雄性激素，从而促进肿瘤细胞的生长。雄性激素，从而促进肿瘤细胞的生长。因此，阻断这一雄性激素分泌途径，就能达到内分泌治疗的目的。因此，阻断这一雄性激素分泌途径，就能达到内分泌治疗的目的。CRPCCRPC定义定义: : 血清睾酮达去势水平（血清睾酮达去势水

3、平（50ng/dl50ng/dl或或1.7nmol/L2ng/mlPSA2ng/ml； 氟他胺抗雄撤退治疗至少氟他胺抗雄撤退治疗至少4 4周或比卡鲁胺抗雄撤退治疗至少周或比卡鲁胺抗雄撤退治疗至少6 6周；周； 在持续内分泌序贯治疗的情况下，在持续内分泌序贯治疗的情况下，PSAPSA仍出现进展。仍出现进展。 CRPC: CRPC: 睾丸外来源的雄激素生物合成睾丸外来源的雄激素生物合成内分泌内分泌来源来源内分泌来源内分泌来源自分泌自分泌/ /胞内分泌来源胞内分泌来源雄激素剥夺治疗雄激素剥夺治疗X前列腺肿瘤组织前列腺肿瘤组织雄激素的生物合成发生在睾丸、肾上腺以及前列腺肿瘤体内部雄激素的生物合成发生在

4、睾丸、肾上腺以及前列腺肿瘤体内部去势治疗降低前列腺组织中去势治疗降低前列腺组织中70-75%70-75%睾酮水平睾酮水平80-90%DHT80-90%DHT水平水平CRPCCRPC治疗策略治疗策略 对于激素敏感性晚期前列腺癌，不管是骨转移还是内脏转移对于激素敏感性晚期前列腺癌，不管是骨转移还是内脏转移的患者，去势内分泌治疗（的患者，去势内分泌治疗（ADTADT）都是其标准治疗，但）都是其标准治疗，但预后并预后并不理想。不理想。 20042004年年FDAFDA批准多西他赛用于批准多西他赛用于CRPCCRPC的化疗，取得了一定的疗效，的化疗，取得了一定的疗效，但治疗手段单一以及多西他赛失败后缺乏

5、有效的后续治疗手但治疗手段单一以及多西他赛失败后缺乏有效的后续治疗手段，一直是段，一直是CRPCCRPC患者治疗上面临的困难。患者治疗上面临的困难。Advanced prostate cancer: in the 2000s局部治疗局部治疗PSA 复发复发 (ADT)转移性去势抵抗前列腺癌转移性去势抵抗前列腺癌去势抵抗去势抵抗, M0转移性激素敏感前列腺癌转移性激素敏感前列腺癌多西他赛多西他赛唑来磷酸盐唑来磷酸盐ADT1234567靶向治疗靶向治疗同 位 素 治 疗同 位 素 治 疗免疫治疗免疫治疗内 分 泌 治 疗内 分 泌 治 疗43567444化学治疗化学治疗34567内分泌治疗新药成内

6、分泌治疗新药成“主力军主力军”67444醋酸阿比特龙（醋酸阿比特龙（abirateroneabiraterone） 一种强效的口服的雄激素抑制剂，通过抑制雄激素合成中的一种强效的口服的雄激素抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶关键酶- -CYP17CYP17而降低血及前列腺癌组织中的睾酮水平，可以而降低血及前列腺癌组织中的睾酮水平，可以使使CRPCCRPC患者体内的睾酮水平（去势水平）进一步下降至不可患者体内的睾酮水平（去势水平）进一步下降至不可检测的水平。检测的水平。 20102010年发布的一项年发布的一项期临床研究（期临床研究（COU-AA-301COU-AA-301） ：阿比特龙联：阿

7、比特龙联合泼尼松的合泼尼松的PSAPSA进展时间和总生存时间分别为进展时间和总生存时间分别为8.58.5和和15.815.8个月，显个月，显著优于安慰剂组的著优于安慰剂组的6.66.6和和11.211.2个月，且耐受性良好个月，且耐受性良好 。 首次揭示首次揭示了二线内分泌治疗可延长了二线内分泌治疗可延长CRPCCRPC患者总生存的价值患者总生存的价值 。 FDAFDA快速批准了阿比特龙作为快速批准了阿比特龙作为CRPCCRPC在多西他赛化疗失败后的在多西他赛化疗失败后的二线二线治疗治疗。 COU-AA-302COU-AA-302研究研究 ：CRPCCRPC患者的一线治疗。治疗组与对照组患者的

8、一线治疗。治疗组与对照组PSAPSA进进展时间分别为展时间分别为11.111.1和和5.65.6个月，无进展生存时间分别为个月，无进展生存时间分别为16.516.5和和18.318.3个月（个月（P 0.001P 0.001），安慰剂组中位生存时间），安慰剂组中位生存时间27.227.2个月，阿比特龙个月，阿比特龙组尚未达到（组尚未达到（P P 0.010.01），）， 20122012年美国年美国FDAFDA批准阿比特龙用于未经化疗的批准阿比特龙用于未经化疗的CRPCCRPC的的一线治疗。一线治疗。 20132013年年NCCNNCCN前列腺癌指南中推荐阿比特龙可用于前列腺癌指南中推荐阿比特

9、龙可用于CRPCCRPC的的一线或作一线或作为多西他赛失败后的二线内分泌治疗为多西他赛失败后的二线内分泌治疗。恩杂鲁胺（恩杂鲁胺（enzalutamideenzalutamide，MDV3100MDV3100） 一种新型强效的一种新型强效的雄激素受体阻滞剂雄激素受体阻滞剂，阻断雄激素与受体结合、抑制雄，阻断雄激素与受体结合、抑制雄激素受体核转位及抑制雄激素受体的共刺激因子来阻断雄激素受体的激素受体核转位及抑制雄激素受体的共刺激因子来阻断雄激素受体的信号通路。信号通路。 一项名为一项名为AFFIRMAFFIRM的的期临床试验期临床试验（入组入组多西他赛失败的多西他赛失败的CRPCCRPC患者患者

10、），结果：恩杂鲁胺组的结果：恩杂鲁胺组的OSOS（18.418.4个月个月vs13.6vs13.6个月，个月，P0.001P0.001）、）、PSAPSA进展进展时间（时间（8.38.3个月个月vs3.0vs3.0个月，个月，P0.001P0.001）、）、PSAPSA缓解率（缓解率（54%vs2%54%vs2%，P0.001P0.001）和）和ORRORR（29%vs4%29%vs4%，P0.001P0.001）显著优于安慰剂组。）显著优于安慰剂组。 20122012年年8 8月美国月美国FDAFDA批准其用于批准其用于治疗多西他赛失败治疗多西他赛失败的的CRPCCRPC治疗。治疗。 201

11、42014年发表在新英格兰医学杂志上的一项名为年发表在新英格兰医学杂志上的一项名为PREVAILPREVAIL的的期临床试期临床试验验，结果：结果：1212个月时的恩杂鲁胺治疗组的个月时的恩杂鲁胺治疗组的PFSPFS的几率（的几率（65%vs14%65%vs14%，P P 0.0010.001）、估计总生存（）、估计总生存（32.432.4个月个月vs30.2vs30.2个月，个月，P0.001P0.001）优于安慰）优于安慰剂组剂组。 20142014年年NCCNNCCN前列腺癌指南中推荐恩杂鲁胺可用于前列腺癌指南中推荐恩杂鲁胺可用于CRPCCRPC的的一线或作为一线或作为多西他赛失败后的二

12、线内分泌治疗多西他赛失败后的二线内分泌治疗。34567免 疫 治 疗 首 获 成 功免 疫 治 疗 首 获 成 功67444前列腺癌疫苗（前列腺癌疫苗（SipuIeucelSipuIeucel-T-T） 将提取的前列腺癌患者自身的抗原呈递细胞（将提取的前列腺癌患者自身的抗原呈递细胞（APCAPC）与前列腺特异）与前列腺特异抗原（前列腺酸性磷酸酶，抗原（前列腺酸性磷酸酶，PAPPAP）和粒细胞）和粒细胞- -巨噬细胞集落刺激因巨噬细胞集落刺激因子（子（GM-CSFGM-CSF）组成的融合蛋白（）组成的融合蛋白（PA2024PA2024）在体外共同培养，再经）在体外共同培养，再经过浓缩提炼而成。过

13、浓缩提炼而成。 IMPACTIMPACT研究：研究：sipuleucelsipuleucel-T-T治疗组与安慰剂组中位生存期分别为治疗组与安慰剂组中位生存期分别为25.825.8个月与个月与21.721.7个月，生存期延长了个月，生存期延长了4.14.1个月（个月（P=0.017P=0.017），患者），患者的死亡危险相对下降了的死亡危险相对下降了22%22%。 20102010年年4 4月美国月美国FDAFDA批准了将批准了将SipuleucelSipuleucel-T-T用于治疗用于治疗CRPCCRPC，而且推，而且推荐在荐在化疗之前应用化疗之前应用。是。是第一个肿瘤治疗性疫苗第一个肿瘤

14、治疗性疫苗。 PROSTVAC PROSTVAC 以痘病毒作为载体，含有前列腺癌特异性抗原的编码序列和以痘病毒作为载体，含有前列腺癌特异性抗原的编码序列和3 3 种种共刺激因子，分别为共刺激因子，分别为B7.1B7.1、ICAM-1ICAM-1和和LFA-3LFA-3，能够提高机体特异性，能够提高机体特异性抗前列腺癌免疫反应。抗前列腺癌免疫反应。 期临床研究的结果显示，期临床研究的结果显示，PROSTVACPROSTVAC对对CRPCCRPC具有高度的抗肿瘤活具有高度的抗肿瘤活性，虽然对性，虽然对PSAPSA的缓解率和的缓解率和PFSPFS与安慰剂比较无明显差异，但生存与安慰剂比较无明显差异，

15、但生存期延长了期延长了8.58.5个月（个月（25.125.1个月对个月对16.616.6个月，个月，P =0.0061P =0.0061）。）。 目前已经启动了一项国际多中心随机目前已经启动了一项国际多中心随机期研究，以评价期研究，以评价PROSTVACPROSTVAC单用或联合单用或联合GM-CSFGM-CSF治疗转移性去势抵抗前列腺癌的治疗价值。治疗转移性去势抵抗前列腺癌的治疗价值。伊匹单抗（伊匹单抗（ipilimumabipilimumab） 今年公布了今年公布了CTLA-4CTLA-4单抗伊匹单抗（单抗伊匹单抗（ipilimumabipilimumab）治疗）治疗CRPCCRPC的的

16、CA184-043 CA184-043 研究。研究。 结果显示：与对照组相比，结果显示：与对照组相比，ipilimumabipilimumab治疗组的治疗组的PFSPFS期获得延长期获得延长（4.04.0个月对个月对3.13.1个月，个月，P P0.00010.0001）。研究的主要终点）。研究的主要终点OSOS期在两组期在两组中分别为中分别为11.2 11.2 个月与个月与10.0 10.0 个月，虽然结果有利于个月，虽然结果有利于ipilimumabipilimumab，但是并未获得显著性差异（但是并未获得显著性差异（P=0.053P=0.053，HR=0.85HR=0.85）。）。 ip

17、ilimumabipilimumab治疗未接受多西他赛化疗的转移性治疗未接受多西他赛化疗的转移性CRPC CRPC 的的期临床研期临床研究尚在进行中。究尚在进行中。PD-1/PD-L1PD-1/PD-L1抗体，仅有少量的抗体，仅有少量的期临床研究，仍期临床研究，仍期待相关的进一步临床研究的结果。期待相关的进一步临床研究的结果。34567同位素治疗骨转移患者初见成效同位素治疗骨转移患者初见成效67444放射性核素放射性核素223223镭镭 是一种半衰期为是一种半衰期为11.411.4天的核素，释放的天的核素，释放的粒子可导致粒子可导致DNADNA的损伤，的损伤，镭与钙离子具有类似的骨骼沉积特点。

18、镭与钙离子具有类似的骨骼沉积特点。 20082008年的一项年的一项期临床试验期临床试验ALSYMPCAALSYMPCA结果显示：氯化镭结果显示：氯化镭-223-223的中的中位生存期时间为位生存期时间为14.914.9个月，而安慰剂组为个月，而安慰剂组为11.311.3个月，接受氯化镭个月，接受氯化镭- -223223组的死亡风险减少组的死亡风险减少30%30%。 FDAFDA于于20132013年年5 5月批准氯化镭月批准氯化镭-223-223治疗治疗无内脏转移无内脏转移的骨转移性的骨转移性CRPCCRPC，是是首个首个能延长能延长CRPCCRPC伴骨转移伴骨转移OSOS的核素制剂。的核素

19、制剂。地诺单抗地诺单抗 是抑制是抑制RANKLRANKL的人源化单克隆抗体，具有高选择性，能抑制破骨细的人源化单克隆抗体，具有高选择性，能抑制破骨细胞的形成、功能及存活，从而抑制破骨细胞介导的骨破坏。胞的形成、功能及存活，从而抑制破骨细胞介导的骨破坏。 在延迟或阻止首次骨相关事件发生的时间上，比唑来膦酸显示出在延迟或阻止首次骨相关事件发生的时间上，比唑来膦酸显示出明显优势，首次发生骨相关事件的中位时间分别明显优势，首次发生骨相关事件的中位时间分别20.720.7个月与个月与17.117.1个月（个月（P=0.0002P=0.0002），）， NCCNNCCN指南中地诺单抗与唑来膦酸均被推荐指南

20、中地诺单抗与唑来膦酸均被推荐用于用于CRPCCRPC伴有骨转移伴有骨转移的的治疗。治疗。34567靶 向 治 疗 曙 光 显 现靶 向 治 疗 曙 光 显 现67444卡博替尼（卡博替尼（cabozantinibcabozantinib） 是针对是针对METMET和和VEGFR-2VEGFR-2的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂。的口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂。 期临床试验的结果，显示出对期临床试验的结果，显示出对CRPCCRPC高度的抗肿瘤活性，引起了广泛高度的抗肿瘤活性，引起了广泛的关注。的关注。 2012.62012.6开展了开展了期临床研究（期临床研究（COMET-1COMET-1）。）。20

21、142014年年9 9月初步结果公布，月初步结果公布，虽然虽然PFSPFS达到了统计学差异，中位达到了统计学差异，中位PFSPFS分别为分别为5.55.5个月与个月与2.82.8个月个月（P0 .0001P0 .0001，HR=0.50)HR=0.50)，但中位，但中位OSOS分别为分别为11.011.0个月与个月与9.89.8个月个月（P=0.212P=0.212，HR=0.9HR=0.9），），未达到统计学显著性差异未达到统计学显著性差异。 因此，卡博替尼应用于晚期前列腺癌的治疗是因此，卡博替尼应用于晚期前列腺癌的治疗是失败失败的命运。的命运。TasquinimodTasquinimod（

22、他喹莫德）（他喹莫德） 是一种口服的免疫调节剂，具有抗血管生成和抑制肿瘤转移的是一种口服的免疫调节剂，具有抗血管生成和抑制肿瘤转移的作用。作用。 期结果期结果：与安慰剂相比，与安慰剂相比，PFSPFS延长了延长了4.34.3个月（个月（7.67.6个月与个月与3.33.3个月，个月，P=0.0042P=0.0042），），OSOS延长了延长了3 3个月（个月（34.234.2个月与个月与30.230.2个月）个月）。 期研究正在进行之中，结果拭目以待。期研究正在进行之中，结果拭目以待。34567化疗领域新进展化疗领域新进展67444多西他赛多西他赛2 2周治疗新方案周治疗新方案 就化疗药物而言

23、，多西他赛仍是首选。多西他赛就化疗药物而言，多西他赛仍是首选。多西他赛3 3周方案虽周方案虽OSOS显著获显著获益，但老年患者毒性较重。益，但老年患者毒性较重。 一项一项期研究对比了期研究对比了3 3周方案（周方案（75mg/m275mg/m2）和）和2 2周方案（周方案（50mg/m250mg/m2）。）。结果表明，结果表明，2 2周方案与周方案与3 3周方案：周方案：TTFTTF时间分别为时间分别为5.65.6个月和个月和4.94.9个月个月（P P0.0140.014），），2 2周方案周方案疗效优疗效优于于3 3周方案；不良事件上周方案；不良事件上2 2周方案显著周方案显著低于低于3

24、3周方案，耐受性更好。周方案，耐受性更好。 因此推荐因此推荐CRPCCRPC患者采用多西他赛患者采用多西他赛2 2周方案（周方案（50mg/m250mg/m2）。）。卡巴他赛（卡巴他赛（CabazitaxelCabazitaxel） 新一代半合成的紫杉烷类药物新一代半合成的紫杉烷类药物 一项三期研究（一项三期研究（TROPICTROPIC）结果显示：卡巴他赛组对比米托蒽醌组）结果显示：卡巴他赛组对比米托蒽醌组 PSAPSA缓解率：缓解率： 39.2%39.2%、17.8%17.8%；中位；中位PFSPFS：2.82.8个月、个月、1.41.4月；中位月；中位OSOS：15.115.1个月、个月

25、、12.712.7个月；卡巴他赛治疗组死亡风险降低个月；卡巴他赛治疗组死亡风险降低30%30%。 对多西他赛化疗失败的对多西他赛化疗失败的CRPCCRPC有效，其疗效优于米托蒽醌，于有效，其疗效优于米托蒽醌，于20102010年年6 6月获得美国月获得美国FDAFDA的批准用于多西他赛后疾病进展的的批准用于多西他赛后疾病进展的mCRPCmCRPC患者。患者。目前目前mCRPCmCRPC治疗汇总治疗汇总研究研究治疗方式和患者数治疗方式和患者数患者特征患者特征存活时间（月）存活时间（月） FDA批准批准TROPIC卡巴他赛+泼尼松（n=378）vs.米托蒽醌+泼尼松（n=337)CRPC,化疗后15.1vs.12.72010.6COU-AA-301醋酸阿比特