药物不良反应概论

1、内容1 定义、分类和发生机制定义、分类和发生机制2 药物不良反应和药源性疾病的诊断和处理药物不良反应和药源性疾病的诊断和处理3 药物不良反应和药源性疾病的监测药物不良反应和药源性疾病的监测l药物是人类与疾病作斗争的武器之一。药物是人类与疾病作斗争的武器之一。l药物作用的两重性药物作用的两重性 治疗作用治疗作用 防病治病；防病治病； 不良反应不良反应 有害的反应，药源性疾病有害的反应，药源性疾病. .药物药物不良反应不良反应（Adverse Drug Adverse Drug ReactionReaction，ADRADR） WHOWHO的定义（的定义（19721972） 药物在药物在正常用法和

2、用量正常用法和用量时由药物引起的有害的和不期望发生的时由药物引起的有害的和不期望发生的反应反应药品不良反应监测管理办法（药品不良反应监测管理办法（19991999） “ “主要是指主要是指合格药品合格药品在在正常用法用量正常用法用量下出现的与用药目的无下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。关的或意外的有害反应。”发达国家发达国家ADR发生情况发生情况住院患者中住院患者中6.7%发生严重药物不良反应，致死的不良反应占发生严重药物不良反应，致死的不良反应占0.32（JAMA，1998 ;279:1200）专业儿科医院中，专业儿科医院中，17%发生发生ADR（Am J Epid，1979 ; 1

3、10: 196）美国药物相关发病和死亡造成的费用于美国药物相关发病和死亡造成的费用于2000年超过年超过1770亿美元，亿美元，而住院占总费用的而住院占总费用的70%左右左右 （美国药剂师协会杂志，（美国药剂师协会杂志，2001年年 ）欧洲，欧洲，15的患者因药物相关的不良事件入院（的患者因药物相关的不良事件入院（WHO，2002）与药物不良反应有关的住院发生率为与药物不良反应有关的住院发生率为6.5%，对国家卫生服务的，对国家卫生服务的预计年度费用为预计年度费用为4.66亿英镑亿英镑 （英国医学杂志，英国医学杂志，2004） （根据发展中国家的调查资料）（根据发展中国家的调查资料）住院患者药

4、品不良反应发生率住院患者药品不良反应发生率 10 %20 %；ADR为入院病因的住院患者占为入院病因的住院患者占5 %；全世界全世界1/3死亡病例的死因非疾病本身死亡病例的死因非疾病本身 而系不合理用药而系不合理用药 27我国我国ADR发生情况的估计发生情况的估计1996年住院患者人数年住院患者人数5023万，万， 因因ADR住院人数住院人数250万，万， 住院病人中发生住院病人中发生ADR者，者，500万。万。 （根据（根据WHO对发展中国家对发展中国家ADR发生率的估算）发生率的估算）根据根据145份份ADR病例报告，病例报告，ADR平均延长住院平均延长住院 6.6天，按每日住院医药费天，

5、按每日住院医药费45.3元，元，500万病人因万病人因 ADR和和DID，所耗医药费所耗医药费15亿元。亿元。 听力残疾者听力残疾者2670万，其中万，其中60%-80%系氨基苷类系氨基苷类 抗生素中毒所致。抗生素中毒所致。7 国 际 医 学 科 学 组 织 委 员 会 ( C o u n s i l f o r International Organization of Medical Sciences ，CIOMS)推荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率 10%：十分常见(very common) 1 % ,10 %：常见(common, frequent) 0.1 % , 1 %

6、 ：偶见 (uncommon, infrequent) 0.01 % , 0. 1 % ：罕见 (rare) 50%，我国人群中慢乙酰化者占26.5% 吡嗪酰胺引起肝脏损害的发生率在非洲黑人中约为3.6%，在香港人群中达27.3% 2）性别：在药物性皮炎中，男性发病者多于女性(3:2)；西咪替丁可引起男性乳房发育；保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，女性比男性高3倍2021-11-1453）年龄：老年人存在着不同程度的脏器功能退化、药物代谢速度慢、血中血浆蛋白含量降低等，药物不良反应的发生率一般较高；成年人青霉素的半衰期为0.55小时，老年人为1小时 婴幼儿的脏器功能发育不健全，对药物作用的敏感

7、性高，药物代谢速度慢，肾脏排泄功能差，药物容易通过血脑屏障，所以不良反应的发生率较高2021-11-1464）个体差异：约有2/3的病人在总量为6.513.0 g水杨酸钠治疗时发生不良反应，但在总量仅为3.25g时，已有少数病人出现反应；个别病人在总量达30.0g时才出现反应 巴比妥类药物在一般催眠剂量时，对大多数人可产生催眠作用，但对个别人引起焦躁不安、不能入睡 吗啡对个别人不表现抑制作用，而是兴奋作用2021-11-1475）病理状态：腹泻时，口服药的吸收差，作用小；肝肾功能减退时，显著延长或加强许多药物的作用，甚至引起中毒 患便秘者，口服药物在消化道内停留的时间长，吸收量多，容易引起不良

8、反应2021-11-148 肝脏疾病对药物不良反应的影响肝脏疾病对药物不良反应的影响 药物代谢合成减少，可使药物的清除速率降低，使药物的血浆半衰期延长蛋白合成作用减弱，血中血浆蛋白含量减少，与药物的结合力降低，游离药物浓度升高 肝硬化患者地西泮的半衰期由正常的46.6小时延长至105.6小时；哌替啶由3.8小时延长至7小时 肝病患者地高辛7天内经胆汁排泄由30%降至8% 2021-11-149 肾脏疾病对药物不良反应的影响肾脏疾病对药物不良反应的影响 水杨酸盐、胆碱、吗啡、儿茶酚胺、5羟色胺、苯乙胺、胰岛素等在肾小管内进行代谢 蛋白质可因蛋白尿而丢失，使药物与血浆蛋白的结合减少 在肾脏疾病时，

9、伴有机体脂肪丢失，使药物在脂肪库中的贮存减少 2021-11-150血中酸性代谢产物增加，使酸性药物(巴比妥类、磺胺类、苯妥英、保泰松、水杨酸、呋塞米、华法林及氨苄西林等)与血浆蛋白的结合率降低 肌注卡那霉素7 mg/kg时，半衰期约为1.5小时，肾功能衰竭者可达25小时 以原形经肾排泄的药物排出速度下降，导致药物在体内蓄积 2021-11-1515）病理状态：患脑膜炎或脑血管疾病时，容易诱发神经系统的不良反应 有中耳炎病史的，小剂量的氨基糖苷类抗生素即可引起的听神经损害患慢性气喘病的患者中，对阿司匹林的过敏反应发生率达28% 2021-11-1526)血型： 女性口服避孕药引起血栓症，A型较

10、O型者多见 7）营养状态： 维生素B6缺乏状态时，异烟肼引起的神经损伤较正常情况更严重7）其它：给药途径 用药持续时间 药物相互作用 减药或停药 2021-11-153药物相互作用药物相互作用乙醇是许多药物代谢酶的诱导剂少量的饮酒可以使消化道血管扩张长期饮酒可引起肝功能损害雷尼替丁减少胃液的分泌，加重乙醇所引起的胃粘膜损害 甲硝唑抑制乙醛脱氢酶的作用，加重乙醇的中毒反应 2021-11-155富含脂肪的食物能增加机体对脂溶性药物的吸收，在较短时间里达到较高的血浓度长时间的低蛋白饮食或营养不良，可使肝细胞微粒体酶活性下降维生素B6缺乏时，可加重异烟肼引起的神经系统损害富含酪胺的食物如奶酪、啤酒、

11、腌鱼、鸡肝等能促进去甲肾上腺素的释放，引起血压升高 2021-11-1562 药物不良反应和药源性疾病药物不良反应和药源性疾病的诊断和处理的诊断和处理 v药物不良反应和药源药物不良反应和药源性疾病的诊断性疾病的诊断 诊断主要依据诊断主要依据 不良反应的可能度不良反应的可能度v药物不良反应和药源药物不良反应和药源性疾病的治疗原则性疾病的治疗原则 不良反应的识别1.药物治疗与药物不良反应的出现在时间上有合理的先后关系(潜伏期)2.符合药物的药理学特征，并可排除药物以外因素造成的可能性 原有的基础疾病、其他疗法、药物药物或药物食物的相互作用2021-11-158与药物因素相关性较强的疾病与药物因素相

12、关性较强的疾病疾病疾病总年度事件（总年度事件（/105） 药物相关因素药物相关因素（%）中毒性表皮坏死中毒性表皮坏死0.040.01280再障再障0.220粒细胞缺乏症粒细胞缺乏症0.3570多形性红斑多形性红斑0.120.650过敏反应过敏反应145尿毒症（慢性）尿毒症（慢性）1010胃肠道出血胃肠道出血50303.有该药物相关不良反应的文献报道4.去激发试验(Dechallenge) 观察停药后药物不良事件是否消失。当撤药后，药物不良事件的严重程度有明显减轻，即为去激发阳性5.再暴露(再激发， Rechallenge) 当有可能进行且为伦理道德所接受时，应尽可能进行激发试验，尤其在认为药物

13、为病人所必需时 如可能造成不可逆转的损害，就不能进行该项试验2021-11-160 肯定肯定 很可能很可能 可能可能条件条件 可疑可疑合理的时间顺序合理的时间顺序 Y Y Y Y Y Y Y Y Y Y药物已知反应特点药物已知反应特点 Y Y Y Y Y Y N N N N去除原因可改善去除原因可改善 Y Y Y Y Y Y或或N N Y Y或或N N Y Y或或N N再次给药重复出现再次给药重复出现 Y Y ？ ？ ？ ？反应可有其它解释反应可有其它解释 N N N N Y Y N N Y Y？表示医德限制，不许重复给药？表示医德限制，不许重复给药；药物不良反应和药源性疾病的治疗原则1.出现

14、可疑病症停用可疑药物或全部药物停用非必需的药物停用非必需的药物考虑药物减少到合适的剂量考虑药物减少到合适的剂量考虑药物间的相互作用考虑药物间的相互作用2.对可疑病症1)减少药物吸收2)加速药物排泄3)使用解救药物4)抢救过敏反应2021-11-162常见不良反应及其治疗常见不良反应及其治疗不良反应不良反应治疗治疗可能存在问题可能存在问题过敏反应过敏反应肾上腺素肾上腺素受体阻断剂可降受体阻断剂可降低其疗效；心律低其疗效；心律失常失常华法令引起的出血华法令引起的出血鱼精蛋白鱼精蛋白高凝血症；华法高凝血症；华法令治疗无效令治疗无效惊厥惊厥苯妥英苯妥英肝药酶诱导作用肝药酶诱导作用药物不良反应和药源性疾

15、病的预防原则1.患者知情和依从性2.了解病史、用药史和过敏史3.严格掌握药物的用法、用量、适应症和禁忌症4.联合用药的合理性5.用药过程的观察与监护2021-11-164第第3 3节节 药物不良反应和药源性疾病的监测药物不良反应和药源性疾病的监测药物不良反应监测的必要性药物不良反应监测的必要性药物不良反应监测方法药物不良反应监测方法 列队研究列队研究 病例对照研究病例对照研究 自愿呈报系统自愿呈报系统动物与人对药物反应的差异动物与人对药物反应的差异, 是药理学是药理学评价中不容忽视的重要事实。评价中不容忽视的重要事实。 药效学差异； 药代动力学差异； 实验模型与人体自然疾病的差异； 实验动物难

16、以监测主觉反应和特异质反应。 药效学的种属差异实验动物获有效作用，而对人类疾病无治疗效应： 氨基儿茶素衍生物氨基儿茶素衍生物DimeplasinDimeplasin经鸡疟模型证实经鸡疟模型证实具高效抗疟作用，而对人类疟疾无效。 氰兰治疗棉鼠丝虫感染，可有效杀灭成虫而对人体氰兰治疗棉鼠丝虫感染，可有效杀灭成虫而对人体 ,丝虫感染无任何治疗价值。 实验动物中无治疗效应，而人体治疗可获良好效果； 盐酸氯胍、奎宁在鸡疟模型中对病原体作用甚弱，盐酸氯胍、奎宁在鸡疟模型中对病原体作用甚弱，而在人体有高效抗疟作用。 丙烯吗啡在动物试验中无镇痛作用，而对人体有一定丙烯吗啡在动物试验中无镇痛作用，而对人体有一定

17、镇痛作用药代动力学的种属差异药物的代谢速率：一般小动物对药物代谢速率人体。 环磷酰胺酶水解速率： 小鼠大鼠犬猴人 环己巴比妥酶水解活性： 小鼠兔大鼠犬人 环己巴比妥生物半衰期（ min） 小鼠 19，兔，兔，60，大鼠，大鼠，140，犬，犬，260，人，人，360药物代谢酶体系： 犬无乙酰化酶； 猪无葡萄糖醛酸结合酶； 猫无硫酸盐结合酶。实验模型与人体自然疾病的差异人工诱发的动物病理模型 与人类疾病存在差异： 发病机制和转归过程不同 有些人类疾病目前尚无法制备相应病理模型主觉反应和特异质反应主觉反应：药物所致头晕、头痛、乏力、耳鸣、瘙痒等一般不良反应，无法从动物实验中观察到。 特异质反应：变态

18、反应、血液系统恶病质（再生障碍性贫血）溶血性贫血等药物不良反应难以从动物实验中发现。药品临床前毒理学研究的局限性药品临床前毒理学研究的局限性实验动物缺乏人所具有的对药物毒性作用的主觉反应实验动物缺乏人所具有的对药物毒性作用的主觉反应毒理试验动物数量有限毒理试验动物数量有限所用动物均系实验室培养品系，且多为健康动物，对药物所用动物均系实验室培养品系，且多为健康动物，对药物的反应性多较单一的反应性多较单一人体的疾病因素，可能影响人体对药物的反应性人体的疾病因素，可能影响人体对药物的反应性人与实验动物在药代动力学方面存在差异人与实验动物在药代动力学方面存在差异临床用药的不良反应和药品动物毒性研究的相

19、关率不及临床用药的不良反应和药品动物毒性研究的相关率不及25%25%。 6060年代以来，不少药品临床应用过程中的严重药物不良反应无法经临床年代以来，不少药品临床应用过程中的严重药物不良反应无法经临床前毒理研究发现：前毒理研究发现： 普萘洛尔引起的眼粘模皮肤综合征；普萘洛尔引起的眼粘模皮肤综合征； 口服避孕药引起的血栓性栓塞症；口服避孕药引起的血栓性栓塞症； 拟交感药喷雾剂引起的哮喘病人的猝死；拟交感药喷雾剂引起的哮喘病人的猝死； 已烯雌酚引起的子代少女阴道癌；已烯雌酚引起的子代少女阴道癌； 氯霉素和保泰松引起再生障碍性贫血；氯霉素和保泰松引起再生障碍性贫血； 氟烷引起黄疸；氟烷引起黄疸； 麦

20、角酰胺引发腹膜后纤维变性等。麦角酰胺引发腹膜后纤维变性等。近期从美国市场上撤出的处方药近期从美国市场上撤出的处方药 药药 名名 类类 别别 上市年代上市年代 撤出时间撤出时间芬氟拉明（芬氟拉明（fenfluramine） 减肥药减肥药 1973 1997.6.17右芬氟拉明（右芬氟拉明（dexfenfluramine）减肥药减肥药 96.4.29 1997.9.15特非那定（特非那定（terfenadine） 抗组胺药抗组胺药 1985 1998.2.27米贝拉地尔（米贝拉地尔（mibefradil）钙拮抗药钙拮抗药 97.6.20 1998.6.8阿司咪唑（阿司咪唑（astemizole）

21、抗组胺药抗组胺药 88.12.19 1999.6.18近期从美国市场上撤出的处方药近期从美国市场上撤出的处方药药药 名名 类类 别别 上市年代上市年代 撤出时间撤出时间曲格列酮（曲格列酮（troglitazonetroglitazone） 胰岛素增敏药胰岛素增敏药 1997.1.29 2000.3.2 1997.1.29 2000.3.2 西沙必利（西沙必利（cisapridecisapride） 胃动力药胃动力药 1993 2000.7.4 1993 2000.7.4阿洛司琼（阿洛司琼（alosetronalosetron） 5-HT 5-HT拮抗药拮抗药 2000.2.9 2000.11.

22、28 2000.2.9 2000.11.28格帕沙星（格帕沙星（grepafloxcingrepafloxcin） 抗菌药抗菌药 1997.11.6 1999.11.1 1997.11.6 1999.11.1溴芬酸钠（溴芬酸钠（bromfenacbromfenac sodium sodium）镇痛药镇痛药 1997.7.15 1998.6.22 1997.7.15 1998.6.22西立伐他汀（西立伐他汀（cerivastatincerivastatin） 降脂药降脂药 1999.12.12 2001.8.8 1999.12.12 2001.8.8 药品不良反应监测药品不良反应监测（adver

23、se drug reaction monitoring，ADRM） 药物流行病学的研究方法之一；药物流行病学的研究方法之一；是发现药物新的和罕见的是发现药物新的和罕见的不良反应和药源性疾病的主要方法不良反应和药源性疾病的主要方法 ADRM：早期获取有关药物安全问题信号的唯一途径。早期获取有关药物安全问题信号的唯一途径。 ADRM信息的科学分析结论是国家科学实施药品监督管信息的科学分析结论是国家科学实施药品监督管理，实行药物再评价，推动临床合理用理，实行药物再评价，推动临床合理用 药工作的依据。药工作的依据。 自反应停事件后发现的重要药物不良反应自反应停事件后发现的重要药物不良反应不良反应不良反

24、应药物药物发现方法发现方法眼粘膜与皮肤综合征眼粘膜与皮肤综合征普拉洛尔普拉洛尔 自发呈报自发呈报血栓栓塞血栓栓塞口服避孕药口服避孕药病例对照研究病例对照研究肾病肾病解热镇痛药解热镇痛药自发呈报自发呈报乳酸酸中毒乳酸酸中毒苯乙双胍苯乙双胍列队研究列队研究哮喘引起的死亡哮喘引起的死亡拟交感气雾剂拟交感气雾剂病例对照研究病例对照研究亚急性脊髓视神经病亚急性脊髓视神经病氯碘羟喹氯碘羟喹自发呈报自发呈报女儿发生阴道癌女儿发生阴道癌己烯雌酚己烯雌酚病例对照研究病例对照研究再生障碍性贫血再生障碍性贫血氯霉素氯霉素自发呈报自发呈报黄疸黄疸氟烷氟烷自发呈报自发呈报腹膜后纤维变性腹膜后纤维变性美西麦角美西麦角列队

25、研究列队研究历史上最早(第一个)进行系统评价的药物1955年美国医学会(AMA)血液恶液质病分会采取定量流行病学方法,对氯霉素与再生障碍性贫血的相关性进行了系统研究,于1960发表研究结果,证实发病率为1/24,0001/4,1000; 这一做法开创了由专业学会组织进行药物不良反应系统评价的先例,以后又有沙利度胺,氟烷、万络、非典型抗精神病药、EPO以及氯吡格雷等系统评价发表;采取流行病学定群方法评价药物不良反应一直沿用至今,为实施药物警戒奠定了基础。Clin Pharmacol Ther 2006;80:16 78药物不良反应监测的方法药物不良反应监测的方法列队研究列队研究病例对照研究病例对

26、照研究自愿呈报系统自愿呈报系统处方事件监测系统（处方事件监测系统（PEM） 追追踪踪观观察察 现现在在 将将来来 病病人人 非非病病人人 病病人人 非非病病人人 列列队队研研究究的的结结构构模模式式样样本本人人群群暴暴露露组组非非暴暴露露组组案例案例1 1：比较离子型与非离子型造影剂应用于：比较离子型与非离子型造影剂应用于放射诊断时发生不良反应情况放射诊断时发生不良反应情况步骤：该研究从步骤：该研究从5858所医院及所医院及148148所附属医院中选择所附属医院中选择352187352187个病例（除去其中不合要求的个病例（除去其中不合要求的1517015170例），例），并按年龄、剂量及反应

27、程度分层并按年龄、剂量及反应程度分层结果：离子型造影剂的不良反应发生率为结果：离子型造影剂的不良反应发生率为12.66%12.66%，而非离子型造影剂不良反应发生率为而非离子型造影剂不良反应发生率为3.13%3.13%，比值，比值比为比为0.220.22，可信限，可信限0.22-0.230.22-0.23，P0.01P0.01，结论：非离子型造影剂价格虽高，因不良反应小，结论：非离子型造影剂价格虽高，因不良反应小，还是使用这类造影剂较好。还是使用这类造影剂较好。 列队研究的优缺点优点优点J 明确暴露与疾病的先后关系，可计算暴露与某危险因素的发病率明确暴露与疾病的先后关系，可计算暴露与某危险因素

28、的发病率J 能对某一暴露因素进行全面系统的分析能对某一暴露因素进行全面系统的分析J 可研究同一暴露因素引起的几种疾病的结局可研究同一暴露因素引起的几种疾病的结局J 前瞻性研究，观察对象暴露资料的收集在结局发生前，可正确制前瞻性研究，观察对象暴露资料的收集在结局发生前，可正确制定测量暴露的方法和标准，因此偏倚较少，结果较正确定测量暴露的方法和标准，因此偏倚较少，结果较正确缺点缺点L 对少见病的研究，需要大样本量的人群，增加工作难度对少见病的研究，需要大样本量的人群，增加工作难度L 随访时间长，失访率高影响资料的正确性随访时间长，失访率高影响资料的正确性L 仅按暴露与非暴露分组，较难控制其他特征在

29、两组间的可比性，仅按暴露与非暴露分组，较难控制其他特征在两组间的可比性，影响结果的正确程度影响结果的正确程度L 只能研究一个危险因素只能研究一个危险因素回顾性调查回顾性调查 过去过去 现在现在暴露 病例未暴露暴露 对照未暴露 病例对照研究的结构模式案例案例2 2：母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的：母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关性相关性 步骤：步骤：1966-19671966-1967年间美国的年间美国的Vincent Memorial Vincent Memorial HospitalHospital7 7例少女阴道腺癌，另外其他医院例少女阴道腺癌，另外其他医院1 1例。每个病例

30、例。每个病例选选4 4个对照。在收集资料时，考虑到许多可疑因素，如母个对照。在收集资料时，考虑到许多可疑因素，如母亲的年龄、是否吸烟、孕期的子宫出血、是否有流产史、亲的年龄、是否吸烟、孕期的子宫出血、是否有流产史、哺乳期和孕期的哺乳期和孕期的X X线接触史以及是否服用雌激素等。线接触史以及是否服用雌激素等。结果：患癌症的结果：患癌症的8 8个病例中有个病例中有7 7个母亲在孕早期开始服用己个母亲在孕早期开始服用己烯雌酚，而对照组烯雌酚，而对照组3232例病例中无例病例中无1 1例使用。检验结果差异例使用。检验结果差异有非常显著性。有非常显著性。结论：孕早期服用己烯雌酚与子代少女阴道腺癌具有相关

31、结论：孕早期服用己烯雌酚与子代少女阴道腺癌具有相关性性 病例对照研究的优缺点优点优点J 需要样本量少，适用于罕见病的研究需要样本量少，适用于罕见病的研究J 不必花费很多时间，适宜于长潜伏期疾病或慢性疾病的研究不必花费很多时间，适宜于长潜伏期疾病或慢性疾病的研究J 可同时进行多个可疑因素的调查分析可同时进行多个可疑因素的调查分析J 易组织实施，省力、省钱、高效，较少违反医德的问题易组织实施，省力、省钱、高效，较少违反医德的问题缺点缺点L 不能计算暴露与非暴露人群中疾病发病率不能计算暴露与非暴露人群中疾病发病率L 不能避免资料的回忆偏倚不能避免资料的回忆偏倚L 选择对象常存在选择偏倚选择对象常存在选择偏倚L 是从果到因的研究，难以判断暴露与疾病的先后关系是从果到因的研究，难以判断暴露与疾病的先后关系黄卡系统（英国，黄卡系统（英国，19641964）1999年年11月月15日，日，SDA和卫生部联合发布和卫生部联合发布 国药管安国药管安1999401号文件号文件标志我国开始实行药品不良反应报告制度标志我国开始实行药品不良反应报告制度目的：加强上市药品的安全监管和科学评价；目的：加强上市药品的安全监管和科学评价； 指导合理用药，保障用药安全有效。指导合理用药，保障用药安全有效。执行主体：药品生产经营企业，执行主体：药