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文档简介

1、伊马替尼辅助治疗伊马替尼辅助治疗GIST更新更新诺华制药(中国)肿瘤事业部诺华制药(中国)肿瘤事业部张晓丽张晓丽1346-673-9906中国食品及药品监督管理局:2010年5月批准格列卫用于具有复发风险的GIST术后辅助治疗ACOSOG Z9001研究设计1,21. American College of Surgeons Oncology Group. Sarcoma Organ Site Committee. /studies/synopses/Z9001_Synopsis.pdf.2. DeMatteo et al. Lancet. 2009;

2、373:1097-1104.伊马替尼(伊马替尼(400或或800 mg/d)随访随访OS安慰剂安慰剂(治疗(治疗1年)年)伊马替尼伊马替尼(400 mg/d,治疗治疗1年)年)疾病复发疾病复发R0切除后原发性切除后原发性GIST患者患者 (N=713)GIST 3cm注册之前注册之前14-70天天内进行手术内进行手术KIT-阳性阳性GIST未接受过伊马替未接受过伊马替尼治疗尼治疗既往未接受过辅既往未接受过辅助治疗助治疗疾病复发疾病复发主要终点:原发GIST切除后患者的RFS次要终点:OS、安全性患者特征参数参数安慰剂安慰剂(n=354)伊马替尼伊马替尼(n=359)中位年龄(范围)58(189

3、1)59(1888)性别,n(%) 女163(46.0%)189(52.6%) 男191(54.0%)170(47.4%)体能状态评分,n(%) 0265(74.9%)281(78.3%) 181(22.9%)74(20.6%) 28(2.3%)4(1.1%)自切除至随机化分配的中位时间(天,范围)59(1596)57(2074)DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.患者特征(续) 参数参数安慰剂安慰剂(n=354)伊马替尼伊马替尼(n=359)肿瘤大小,n(%) 36cm149(42.1%)143(39.8%) 610cm119(33.6

4、%)123(34.3%)10cm86(24.3%)93(25.9%)切除范围,n(%) R0330(93.2%)325(90.5%)R123(6.5%)34(9.5%)未知 1(0.3%)0(0.0%)原发肿瘤部位,n(%)胃235(66.4%)209(58.2%)小肠102(28.8%)125(34.8%)直肠5(1.4%)5(1.4%)其它12(3.4%)18(5.0%)未知0(0.0%)2(0.6%)R0,显微镜下边缘阴性;R1,显微镜下边缘阳性。DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.中位随访时间:中位随访时间:19.719.7个月个

5、月1 1年年RFSRFS(95% CI95% CI):): 伊马替尼:伊马替尼:98%98%(9610096100)安慰剂:安慰剂:83%83%(78887888)HR = 0.35HR = 0.35(0.220.530.220.53)P P0.00010.0001事件发生率:事件发生率:伊马替尼:伊马替尼:8.4%8.4%(3030) 安慰剂:安慰剂:19.8%19.8%(7070)ACOSOG Z9001研究:显著提高无复发生存率DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373:1097-1104.DeMatteo RP et al. Lancet. 2009;373

6、:1097-1104.ACOSOG Z9001研究:不同肿瘤大小的RFSn结果显示,对于不同肿瘤大小的患者,与安慰剂相比,伊马替尼辅助治疗均能显著延长RFS(p值均0.05)n2年时,肿瘤直径10cm患者从伊马替尼治疗中获得的生存获益最大。ACOSOG Z9001研究:总生存n伊马替尼辅助治疗组和安慰剂组之间的OS无统计学差异n安慰剂组的进展后的交叉是导致安慰剂组患者生存明显延长的原因。n更长期的随访可能显示更长的OS不良事件不良事件安慰剂安慰剂(n=345)伊马替尼伊马替尼(n=337)3级级4级级3级级4级级 中性粒细胞减少3(1%)1(1%)7(2%)5(1%) 乏力4(1%)05(1%

7、)2(1%) 皮炎0011(3%)0 腹痛6(1%)012(3%)0 恶心4(1%)08(2%)0 呕吐2(1%)08(2%)0 腹泻5(1%)010(2%)0 ALT007(2%)2(1%) AST004(1%)3(1%) 水肿1(1%)07(2%)0 高血糖7(2%)02(1%)0 低钾血症3(1%)04(1%)0 晕厥004(1%)0 呼吸困难2(1%)04(1%)0ALT,谷丙转氨酶;AST,谷草转氨酶。ACOSOG Z9001研究:安全性/耐受性总结:Z9001研究 1年伊马替尼组的无复发生存率为98%,明显高于安慰剂组的83%(p0.0001); 1年辅助治疗明显减少患者复发的风险

8、达65%(HR=0.35 p10cm size 3 and 6cm and 3 and 10 cm,P=0.00016 and 3 and 6 and 10cm组伊马替尼治疗伊马替尼治疗12个月个月一项开放性一项开放性III期研究期研究伊马替尼治疗伊马替尼治疗36个月个月随访随访随访随访随机化分配随机化分配 1:1分层: 1)R0切除,无肿瘤破裂 2)R1切除或肿瘤破裂Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.N=400SSGXVIII研究设计HPF = 高倍显微镜下的一个视野。1. Joensuu H et al

9、. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1. 2. Fletcher CD et al. Hum Pathol 2002; 33:459-65 . 目的目的1主要研究终点nRFS次要研究终点n总生存(OS)nGIST-特异性生存n治疗安全性治疗治疗1n伊马替尼n400mg/d(12 vs 36个月)关键入选标准关键入选标准1n组织学检查证实为GIST,KIT-阳性n高复发风险(根据修订后的共识标准)2-肿瘤大小10cm或 -肿瘤有丝分裂数10/50HPF或-肿瘤大小5cm且有丝分裂数5/50HPF或 -肿瘤自发性或手术时破裂SSGXVIII研究:

10、目的、治疗*3例患者因撤销知情同意书而被排除。分类分类 12个月个月 36个月个月 No.(%) No.(%)随机化(随机化(2004年年2月月2009年年9月)月) 200 200ITT人群包括人群包括* 199 198 - 病理学审查无GIST 5(3) 10(5) - 入选时GIST转移 13(7) 11(6)疗效分析人群疗效分析人群 181 177安全性分析人群(安全性分析人群(SP) 194 198 - 数据截止时仍接受治疗的患者(2010年12月31日) 0(0) 19(10)中断治疗(SP) 29(15) 63(32) - 治疗时GIST复发 4(2) 12(6) - 不良事件

11、15(8) 27(14) - 其他原因 10(5) 24(12)Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.患者一般情况特征特征 12个月(个月(N=199) 36个月(个月(N=198)中位年龄(范围),岁 62(2384) 60(2281)男,% 52 49ECOG体能状态评分0分,% 85 86胃原发肿瘤,% 49 53中位肿瘤大小(范围),cm 9(235) 10(240)中位有丝分裂数,/50HPF 10(0-25) 8(0-165)肿瘤破裂,%18 22GIST基因突变位点 ,%*KIT外显子9 6 7K

12、IT外显子11 69 71KIT外显子13 2 1PDGFRA(PDGFRA D842V)13(10) 12(8)野生型10 8患者基线特征*397例肿瘤中366例可评估(92%)Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.风险患者数(n=397)伊马替尼治疗36个月 198 184 173 133 82 39 8 0 伊马替尼治疗12个月 199 177 137 88 49 27 10 0(年)60.1%47.9% 86.6%65.6%36个月12个月HR,0.46(95% CI 0.320.65)P0.00010

13、1234567020406080100百分比主要终点:无复发生存Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.风险患者数(n=397)伊马替尼治疗36个月 198 192 184 152 100 56 13 0 伊马替尼治疗12个月 199 188 176 140 87 46 20 0 HR,0.45(95% CI, 0.22-0.89)P =0.01996.3%92.0%94.0%81.7%36个月12个月01234567020406080100年Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011

14、;29(suppl). Abstract LBA1.百分比次要终点:总生存情况伊马替尼3年和1年治疗的安全性分类12个月(n=194)No.(%)36个月(n=198)No.(%)P任何不良事件192(99)198(100)0.243/4级事件39(20)65(33)0.006心脏事件8(4)4(2)0.26第二肿瘤14(7)13(7)0.84死亡,可能与伊马替尼相关1*(1)0(0)0.49中断伊马替尼治疗,无GIST复发25(13)51(26)0.001*肺损伤。Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.最常见

15、不良反应不良事件任何级别P3/4级 P12个月% 36个月%12个月% 36个月%贫血72800.08111.00眶周水肿59740.002111.00LDH升高*43600.00100-乏力48481.00110.62恶心45510.23210.37腹泻44540.044120.37白细胞减少35470.014230.75肌痉挛31490.001111.00*LDH,乳酸脱氢酶。Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.总 结n与伊马替尼辅助治疗1年相比,伊马替尼治疗3年可改善患者的无复发生存 总生存n伊马替尼辅助治疗耐受性相对较好;严重不良事件少见n对于高危患者,伊马替尼3年辅助治疗是标准的治疗方案Joensuu H et al. J Clin Oncol. 2011;29(suppl). Abstract LBA1.p根据ASOCOG Z9001以及SSGXVIII/AIO研究结果,目前推荐伊马替尼辅助治疗剂量为400mg/dp治疗时限:对于中危患者,应至少给予伊马替尼辅助治疗1年p高危患者:辅助治疗时间3年 ASCOGZ9000与Z9001研究中患者接受伊马替尼辅助治疗1年停药后,GIST

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