20131015-常乐康区域企业管理培训-标准版(PPT 81页)

1、1市场部产品经理： 涂天智2013-10-10SFDA唯一批准可用于老幼孕产妇的益生菌唯一批准可用于老幼孕产妇的益生菌 1+122内容提要内容提要v第一部分：微生态（益生菌）基础第一部分：微生态（益生菌）基础v第二部分：常乐康产品特点介绍第二部分：常乐康产品特点介绍v第三部分：主要竞品介绍及对比第三部分：主要竞品介绍及对比v第四部分：常乐康与儿科常见疾病第四部分：常乐康与儿科常见疾病v第五部分：常乐康推广路径图第五部分：常乐康推广路径图3第一部分：微生态（益生菌）基础第一部分：微生态（益生菌）基础4微生物微生物v细菌细菌 主要是由一群肉眼看不見的单细胞生物所构成的，其种类之繁多，数目之庞大，超

2、乎我们的相像；细菌的外边包裹着一层细胞壁，一般为多糖聚合而成v病毒病毒 构造很简单，外面是一层蛋白质，称为病毒外壳。蛋白质外壳内部包裹着病毒的遗传物质，可以是DNA，也可以是RNA。病毒自己不能完成新陈代谢，也不能完成繁殖，需要寄生在其它细胞内完成。 5表皮葡萄球菌铜绿假单胞菌轮状病毒类白喉杆菌6人类微生态系统及宏基因组人类微生态系统及宏基因组人类微生态系统与人类宏基因组计划-生物学通报-2008年 第7期 (3)7微生物在人体消化系统的布局微生物在人体消化系统的布局Tiihonen K, et al. Ageing Research Reviews. 2010;9:107-116 食道食道

3、十二指肠十二指肠 结肠结肠 胃胃 回肠回肠 空肠空肠 链球菌链球菌普氏菌属普氏菌属韦永氏球菌属韦永氏球菌属与胃内微生物相似与胃内微生物相似 +韦永氏球菌属韦永氏球菌属 +真菌真菌拟杆菌属拟杆菌属双歧杆菌属双歧杆菌属梭菌属梭菌属瘤胃球菌属瘤胃球菌属蛋白链球菌属蛋白链球菌属 真杆菌属真杆菌属链球菌属链球菌属9.20.68*(log10/g粪便干重)200例例) 抗生素耐药质粒携带和传播抗生素耐药质粒携带和传播v枯草杆菌枯草杆菌1,3 菌血症、败血症菌血症、败血症(7例例)v布拉氏酵母菌布拉氏酵母菌3,7-8 真菌血症真菌血症(至少至少60例例)1 Joint FAO/WHO Working Gro

4、up Report on Drafting Guidelines for the Evaluation of Probiotics in Food London. April 30, 20022 Trends in Food Science & Technology 2008;19:102-1143 中国实用儿科杂志 2011;26(1):17-204 Intern. J Food Micro. 2003;88(2-3):255-2625 Expert Opinion on Biological Therapy 2004;4(9):1519-15316 Koch S, et al. V

5、accine 2005;22(7):822-8307 Clinical Infectious Disease 2005;40:1635-78 Journal of Clinical Microbiology 2003;41(11):5340-317欧盟食品委员会欧盟食品委员会(EFSA)推荐最佳人用益生菌的条件推荐最佳人用益生菌的条件v 首选人体肠道原籍菌首选人体肠道原籍菌(人源性人源性)v 非致病性非致病性v 耐受制剂生产工艺过程的破坏衰减耐受制剂生产工艺过程的破坏衰减v 耐受胃酸和胆汁的衰减破坏耐受胃酸和胆汁的衰减破坏v 良好的肠上皮黏附性良好的肠上皮黏附性v 可定植于胃肠道内可定植于胃肠

6、道内v 产生抗菌物质产生抗菌物质v 调节宿主免疫应答调节宿主免疫应答v 改善宿主代谢活性改善宿主代谢活性(降低胆固醇、促进同化代谢、合成释降低胆固醇、促进同化代谢、合成释放维生素，等放维生素，等)Source: Semin Perinatol 2008;32:127-13718肠球菌属的生物学特点肠球菌属的生物学特点生态特点：生态特点： 1) 兼性厌氧菌兼性厌氧菌; 2) 环境耐受力极高：环境耐受力极高：pH 4.5-10.0，温度，温度10-45C可生长繁殖；可生长繁殖； 6.5%高渗盐水、高渗盐水、40%胆盐可存活胆盐可存活 3) 自我平衡调整能力极强，不易被破坏自我平衡调整能力极强，不易

7、被破坏基因特点：基因特点： 1) 基因组基因组 染色体染色体+质粒质粒(基因编码，俱侵袭性基因编码，俱侵袭性); 2) 天然具有人体致病基因编码：侵袭酶天然具有人体致病基因编码：侵袭酶+黏附分子黏附分子 3) 大部分肠球菌天然抗生素耐药；大部分肠球菌天然抗生素耐药； 4) 质粒种属内传播，与链球菌属、葡萄球菌属之间传播质粒种属内传播，与链球菌属、葡萄球菌属之间传播代谢特点：代谢特点： 严格的发酵菌，分解肠道内单糖，释放大量短链脂肪酸严格的发酵菌，分解肠道内单糖，释放大量短链脂肪酸(为主乳酸为主乳酸)，促，促进肠道益生菌，抑制致病菌和腐败菌进肠道益生菌，抑制致病菌和腐败菌19肠球菌属被美国肠球菌

8、属被美国CDC确认四大多药耐药菌之一确认四大多药耐药菌之一甲氧西林耐药金葡菌属甲氧西林耐药金葡菌属(MRSA)万古霉素耐药肠球菌属万古霉素耐药肠球菌属(VRE)耐药百分率耐药百分率(%)耐药百分率耐药百分率(%)第三代头孢耐药克雷伯杆菌属第三代头孢耐药克雷伯杆菌属奎诺酮耐药绿脓杆菌属奎诺酮耐药绿脓杆菌属耐药百分率耐药百分率(%)耐药百分率耐药百分率(%)Source: National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System非非ICU患者患者ICU患者患者20WHO/ /FAO共同颁布益生菌选择和安全性评价指南共同颁布益生菌选择和安全性

9、评价指南FAO/WHO联合专家组联合专家组对食物益生菌健康和营养作用的全面咨询和评估对食物益生菌健康和营养作用的全面咨询和评估 2001年年10月月21不推荐肠球菌属菌种用于人类医用益生菌菌株不推荐肠球菌属菌种用于人类医用益生菌菌株目前已知部分产生乳酸的菌种目前已知部分产生乳酸的菌种(如肠球菌如肠球菌)具有致病性，鉴于此，具有致病性，鉴于此，专家组建专家组建议肠球菌不应该作为人用益生菌菌株议肠球菌不应该作为人用益生菌菌株，理由如下：，理由如下：u部分菌株对万古霉素高度耐药，并传导耐药质粒，导致机体致病；部分菌株对万古霉素高度耐药，并传导耐药质粒，导致机体致病；u某些万古霉素耐药的肠球菌菌株可引

10、起医源性感染疾病；某些万古霉素耐药的肠球菌菌株可引起医源性感染疾病；22EFSA：2008人用益生菌安全性评价指南人用益生菌安全性评价指南 “ 鉴于肠球菌含有侵袭性的基因编码，推鉴于肠球菌含有侵袭性的基因编码，推荐：荐：避免选用肠球菌作为人用益生菌菌株，避免选用肠球菌作为人用益生菌菌株，其它含有其它含有侵袭性基因的产乳酸菌株也避免选用。侵袭性基因的产乳酸菌株也避免选用。”EU-PROSAFE Project Trends in Food Science & Technology 2008;19:102-114食品科学与技术食品科学与技术(IF=4.051, 2010)EFSA：欧盟食品

11、安全委员会：欧盟食品安全委员会23提提 纲纲第二部分：常乐康产品特点介绍第二部分：常乐康产品特点介绍24常乐康常乐康：酪酸梭菌：酪酸梭菌+婴儿型双歧杆菌散剂、胶囊婴儿型双歧杆菌散剂、胶囊常乐康常乐康散剂散剂(500mg/袋袋)活菌粉含活菌粉含: 酪酸梭菌：酪酸梭菌：1*108cfu 婴儿型双歧杆菌：婴儿型双歧杆菌：1*109cfu(500mg X 10袋袋)(500mg X 20袋袋)(420mg X 24粒粒)(420mg X 12袋袋)企业内控标准企业内控标准25常乐康常乐康：源自肠道原籍菌的两种活菌制剂：源自肠道原籍菌的两种活菌制剂v 内生芽孢，耐受强酸、强碱、强辐射内生芽孢，耐受强酸、

12、强碱、强辐射v 滋养体严格厌氧，定居回肠和结肠滋养体严格厌氧，定居回肠和结肠v 体内快速生长繁殖体内快速生长繁殖v 利用抗性淀粉和不溶性纤维素，释放利用抗性淀粉和不溶性纤维素，释放酪酸为主的短链脂肪酸酪酸为主的短链脂肪酸(SCFAs)v 不产胺、吲哚和硫化氢，未发现蛋白不产胺、吲哚和硫化氢，未发现蛋白类代谢产物类代谢产物v 极强粘附性，良性刺激肠粘膜极强粘附性，良性刺激肠粘膜v 绝对安全：不降解粘液素、不移植绝对安全：不降解粘液素、不移植v 耐胆汁、高度畏氧、中度畏酸，定居耐胆汁、高度畏氧、中度畏酸，定居空肠和回肠空肠和回肠v 利用碳水化合物，释放乳酸为主的短利用碳水化合物，释放乳酸为主的短链

13、脂肪酸链脂肪酸(SCFAs)v 释放抑菌物质释放抑菌物质(Bifidin)v 常乐康常乐康散剂，每袋散剂，每袋500mg活菌粉含活菌粉含 企业内控标准企业内控标准 酪酸梭菌：酪酸梭菌：1*108cfu 婴儿双歧杆菌：婴儿双歧杆菌：1*109cuf26常乐康处方信息常乐康处方信息【成份】每粒胶囊420mg(效期内活菌数酪酸梭菌1*107cfu/g，婴儿双歧杆菌1*106cfu/g)【适应症】适用于急性非特异性感染引起的急慢性腹泻，抗生素、慢性肝病等多种原因引起的肠道菌群失调及相关的急慢性腹泻和消化不良【儿童用药】可服用本品【老年用药】可服用本品【孕妇及哺乳期妇女用药】可服用本品【贮藏】2-8C避

14、光保存及运输【注意事项】1、本品为活菌制剂，勿用热开水送服 2、当本品性状发生改变时禁止服用； 3、运输时冷藏温度如间断，时间不可超过7天企业内控标准: 酪酸梭菌: 1*108cfu婴儿双歧杆菌: 1*109 cfu竞品：培菲康/亿活/米雅【儿童用药】遵医嘱及在成人监护下使用【孕妇&哺乳期】未提及/避免使用【老年用药】未提及2728uSFDA唯一批准孕产妇可服用，更高安全保证唯一批准孕产妇可服用，更高安全保证u肠道优势原籍菌的最佳组合肠道优势原籍菌的最佳组合u产乳酸菌与产酪酸菌的最佳组合产乳酸菌与产酪酸菌的最佳组合u两菌相互促生，作用协同，效应两菌相互促生，作用协同，效应1+12u不含

15、风险菌不含风险菌差异化特点差异化特点29常乐康常乐康的两个菌株均来自人类肠道的原籍菌的两个菌株均来自人类肠道的原籍菌常乐康：酪酸梭菌酪酸梭菌+婴儿型双歧杆菌婴儿型双歧杆菌30婴儿双歧杆菌婴儿双歧杆菌酪酸梭菌酪酸梭菌1999年年WHO/FAO联合联合专家委员专家委员:酪酸梭菌和婴儿双歧杆酪酸梭菌和婴儿双歧杆菌是人体肠道原籍菌菌是人体肠道原籍菌31Log cfu/g粪便拟杆菌属乳酸杆菌属 双歧杆菌属 梭菌属 双歧杆菌和梭菌属是人类早期肠道定植的优势菌属双歧杆菌和梭菌属是人类早期肠道定植的优势菌属1Adlerberth I, Wold AE. Acta Pediatrica 2009;98:229-

16、2382 Adlerberth I, et al. J Allergy Clin Immunol 2007;120:343-3500-1岁主要厌氧菌的定植率1累积定植率(%)双歧杆菌属梭菌属拟杆菌属乳酸杆菌属时间(天)出生年龄0-1岁主要厌氧菌的定植量21基于欧洲国家(瑞典、意大利、英格兰)0-1岁婴儿出生不同时期测定的粪便严格厌氧菌含量；2基于欧洲国家(英国、德国、意大利、瑞典)324例初生新生儿前瞻性队列研究，测定出生后不同时期的粪便严格厌氧菌含量32最新研究发现，常乐康的两菌株存在于人母乳最新研究发现，常乐康的两菌株存在于人母乳Collado MC, et al. Pediatric R

17、esearch (IF=2.803). 2012;72(1):77-85 不同时期人母乳的细菌菌落构成Log10 拷贝数/g乳汁P0.0001P=0.036256例孕妇的前瞻性队列研究，取分娩后24-48小时初乳以及出生1月和6月母乳测定33常乐康常乐康：两菌株联合，作用协同疗效倍增：两菌株联合，作用协同疗效倍增培养时间(hr)活菌量(log10 cfu/ml)培养时间(hr)活菌量(log10 cfu/ml)吕存女 等. 中国微生态学杂志 1998;13(4):222-223培养时间(hr)活菌量(log10 cfu/ml)酪酸梭菌酪酸梭菌 vs 难辨梭菌难辨梭菌婴儿双歧杆菌婴儿双歧杆菌 v

18、s 难辨梭菌难辨梭菌酪酸梭菌酪酸梭菌+婴儿双歧杆菌婴儿双歧杆菌 vs 难辨梭菌难辨梭菌单独培养单独培养混合培养混合培养34- 抑制肠道其他致病菌同样具有协同增效作用抑制肠道其他致病菌同样具有协同增效作用难辨梭杆菌计数(CFU/ml)Source: 张雪萍 等 中国微生态杂志 2001;13(5):260-262大肠杆菌O157痢疾杆菌F2a(Log10 cfu/ml)时间(hrs)O157酪酸梭菌+ O157酪酸梭菌+ 婴儿双歧杆菌+O157F2a酪酸梭菌+ F2a酪酸梭菌+ 婴儿双歧杆菌+F2a(Log10 cfu/ml)时间(hrs)35- 抑制肠道其他致病菌同样具有协同增效作用抑制肠道其

19、他致病菌同样具有协同增效作用难辨梭杆菌计数(CFU/ml)Source: 张雪萍 等 中国微生态杂志 2001;13(5):260-262大肠杆菌O157:H7伤寒杆菌H034(Log10 cfu/ml)时间(hrs)O157:H7酪酸梭菌+ O157:H7酪酸梭菌+ 婴儿双歧杆菌+O157:H7H034酪酸梭菌+ H034酪酸梭菌+ 婴儿双歧杆菌+H034(Log10 cfu/ml)时间(hrs)36Bifidobacterium 婴儿双歧杆菌是由德国Reuter教授从母乳喂养儿的粪便中分离成功并命名的，它是婴儿肠道中定植较早的双歧杆菌，是健康婴幼儿肠道中的优势菌。随着机体的衰老，双歧杆菌在

20、肠道中的数量已不占首位，而在长寿老人肠道中，双歧杆菌仍以较高水平存在故人们认为双歧杆菌能够延缓细胞衰老，肯有延年益寿的菌效果37婴儿双歧杆菌特点：粘附能力极强婴儿双歧杆菌特点：粘附能力极强Source: International Dairy Journal 2002;12:197-200婴儿双歧杆菌在结肠炎患者结肠粘膜的定植能力婴儿双歧杆菌在结肠炎患者结肠粘膜的定植能力8例临床诊断溃疡性结肠炎受试者(年龄31-69岁，中位年龄47岁)，连续7天服用婴儿双歧杆菌(3*1011CFU/日)，服药前后及服药第2-4天结肠镜检并取样测定婴儿双歧杆菌活菌量* 检测限为104CUF/g38Source:

21、 Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2008;295:1025-1034婴儿双歧杆菌与其他肠道菌株比较的定植抗力婴儿双歧杆菌与其他肠道菌株比较的定植抗力定植抗力(ohms)BI：婴儿双歧杆菌； BB：短双歧杆菌； LP：植物乳酸杆菌； LA：嗜酸乳酸杆菌；LC：干酪乳酸杆菌；ST：嗜热链球菌； C：对照组； BL：长双歧杆菌； LB：保加利亚乳酸杆菌；39婴儿双歧杆菌特点：释放抗菌素婴儿双歧杆菌特点：释放抗菌素(Bifidin)Source: Food Control 2009;20:553-559细胞计数细胞计数(log10)抗菌素活性抗菌素活性

22、(AU/ml)婴儿双歧杆菌繁殖期与抗菌素释放婴儿双歧杆菌繁殖期与抗菌素释放抗菌素活性抗菌素活性(AU/ml)抗菌素活性与抗菌素活性与pH变化的关系变化的关系Bifidin特点：分子量(3.0kDa)；pH 4-10稳定；热稳定(12115min不失活)40酪酸菌彩图酪酸菌彩图来源：来源：酪酸梭状芽孢杆菌（简称酪酸梭菌），从其发现、研究、开发到 今天的广泛应用已经有130年历史。它是一种益生菌，有的文献将其称为丁酸梭菌，在1933年，日本千叶医学院卫生学系的宫入近治博士报道了从粪便中分离得到酪酸梭菌（Clostridium butyricum）。早在20世纪40年代，日本将其作为治疗肠道疾病的药

23、物实现了产业化。宽0.5-1.7um,长2.47.6um41酪酸梭菌代谢特点：可利用抗性淀粉和不溶性纤维素，释放酪酸为主的短链脂酪酸梭菌代谢特点：可利用抗性淀粉和不溶性纤维素，释放酪酸为主的短链脂肪酸肪酸(SCFAs)和营养物质和营养物质v 只发酵糖类，不分解脂类和蛋白类只发酵糖类，不分解脂类和蛋白类v 释放多种营养素释放多种营养素B族维生素：VitB1、VitB2、VitB12叶酸、VitKv 不产胺、吲哚和硫化氢，未发现蛋白类代谢产不产胺、吲哚和硫化氢，未发现蛋白类代谢产物物单糖(葡萄糖、半乳糖)二糖(蔗糖、乳糖、麦芽糖)寡聚糖类(醇苷)不溶性纤维素、果胶抗性淀粉释放大量短链脂肪酸(SCF

24、A)：丁酸(酪酸80%)、醋酸、丙酸CO2、H2OSource: 宫入菌剂研究所报 1959;1:154-157单糖酶/二糖酶糖苷酶淀粉酶纤维素酶酪酸梭菌42梭菌属：维持肠粘膜屏障和激发免疫的功能菌群梭菌属：维持肠粘膜屏障和激发免疫的功能菌群梭菌属诱导结肠梭菌属诱导结肠Foxp3+ Treg细胞分化成熟细胞分化成熟梭菌属改善结肠粘膜炎症和梭菌属改善结肠粘膜炎症和IgE介导的过敏应答介导的过敏应答Dallas R.Donohoe, et al. Cell Metabolism 2011;13:517-526梭菌属释放酪酸，维持结肠上皮的能量稳态梭菌属释放酪酸，维持结肠上皮的能量稳态纠正肠上皮细胞

25、的能量缺失，治疗纠正肠上皮细胞的能量缺失，治疗IBD/IBSKoji Atarashi., et al. Science 2011;331:337-34143酪酸梭菌是唯一释放酪酸的益生菌菌种酪酸梭菌是唯一释放酪酸的益生菌菌种酪酸梭菌与双歧杆菌、乳酸杆菌的发酵底物比较酪酸梭菌与双歧杆菌、乳酸杆菌的发酵底物比较1酪酸梭菌与双歧杆菌的发酵产物比较酪酸梭菌与双歧杆菌的发酵产物比较2-31中国优秀博士论文集选 2006年 浙江大学(孔青)2 Proceedings of the Nutrition Society 2003;62:67-723 中国乳品工业 2004;32(5):3-8 44乳酸菌和双

26、歧杆菌属不具有产酪酸酶的基因编码乳酸菌和双歧杆菌属不具有产酪酸酶的基因编码Abbas KA. McNair Chronicles 2010:2(1):103-114PCR技术测定各菌种产酪酸的基因编码技术测定各菌种产酪酸的基因编码酪酸激酶基因酪酸激酶基因酪酸酪酸- CoA转氨酶基因转氨酶基因阳性对照阳性对照双歧杆菌双歧杆菌肠球菌肠球菌嗜酸乳酸杆菌嗜酸乳酸杆菌干酪乳酸杆菌干酪乳酸杆菌梭菌属梭菌属XIV梭菌属梭菌属XIV阴性对照阴性对照阳性对照阳性对照双歧杆菌双歧杆菌肠球菌肠球菌嗜酸乳酸杆菌嗜酸乳酸杆菌干酪乳酸杆菌干酪乳酸杆菌梭菌属梭菌属XIV梭菌属梭菌属XIV阴性对照阴性对照基因长度基因长度(b

27、p)基因长度基因长度(bp)45常乐康常乐康：酪酸梭菌促进婴儿双歧杆菌生长：酪酸梭菌促进婴儿双歧杆菌生长傅思武 等. 中国微生态学杂志 2000;12(1):11-14酪酸梭菌促进婴儿双歧杆菌生长的体外实验酪酸梭菌促进婴儿双歧杆菌生长的体外实验备注：GAM培养基，37、厌氧环境培养48小时菌落数量(log10 CFU/g粪便)单独培养单独培养培养时间培养时间(hrs)与酪酸梭菌混合培养与酪酸梭菌混合培养* P5x106 CFU/粒益君康 枯草芽胞杆菌 粪链球菌(肠球菌) 嗜酸乳杆菌(中国株+日本株)50含肠球菌的益生菌制剂含肠球菌的益生菌制剂v风险风险 已证明属条件致病菌 传导耐药质粒，多药耐

28、药菌株，提高个体抗生素无效风险v WHO(1999)和欧盟食品安全委员会和欧盟食品安全委员会(EFSA 2008)颁颁布正式文件：不推荐肠球菌用于人体用益生菌布正式文件：不推荐肠球菌用于人体用益生菌v 高风险人群高风险人群 机体免疫力极度低下患者，或者长期使用免疫抑制剂患者 ICU或长期鼻胃饲患者 合并各种基础疾病患者，如肿瘤、HIV、 中性粒细胞减少症、 骨髓移植、 心脏手术51v G+需氧杆菌需氧杆菌v 人体过路菌，广泛分布在土壤及腐败的有机物，人体人体过路菌，广泛分布在土壤及腐败的有机物，人体 消化道部位级微量存在消化道部位级微量存在v 微生物特性：内生芽胞微生物特性：内生芽胞( (休眠

29、期休眠期) ) 孢子状态极稳定：耐氧化；耐挤压；耐高温；耐强酸强碱v 代谢特点代谢特点： 需氧菌，肠道内消耗大量氧 分解肠道内短肽蛋白(色氨酸) 吲哚(毒性)v 微生态调节作用：繁殖消耗掉肠腔内大量氧气，并释放微生态调节作用：繁殖消耗掉肠腔内大量氧气，并释放过氧化氢、细菌素，建立微生态平衡，促进有益厌氧菌过氧化氢、细菌素，建立微生态平衡，促进有益厌氧菌繁殖，抑制有害细菌生长繁殖，抑制有害细菌生长蜡样、枯草、地衣芽孢杆菌蜡样、枯草、地衣芽孢杆菌52竞争产品益君康竞争产品益君康简要处方信息简要处方信息53竞争产品适怡竞争产品适怡简要处方信息简要处方信息54竞争产品亿活竞争产品亿活简要处方信息简要处

30、方信息55常乐康与培菲康常乐康与培菲康56常乐康与妈咪爱常乐康与妈咪爱57常乐康与金双歧常乐康与金双歧58提提 纲纲第四部分：常乐康推广路径图第四部分：常乐康推广路径图59常乐康推广路线图（按使用人群及病种）常乐康推广路线图（按使用人群及病种）v排序标准排序标准 常乐康适用人群多少和推广难易程度2021-11-19 59 60常乐康推广路线图常乐康推广路线图v1、儿童腹泻（各种原因导致的腹泻，急性、慢、儿童腹泻（各种原因导致的腹泻，急性、慢性、迁延性腹泻）性、迁延性腹泻） v2、早期肠道菌群建立异常的新生儿（剖宫产、早期肠道菌群建立异常的新生儿（剖宫产、早产等）早产等）v3、儿童、儿童AAD预

31、防预防v4、Hp（幽门螺杆菌）治疗（成人为主）（幽门螺杆菌）治疗（成人为主）2021-11-19 60 61常乐康推广路线图常乐康推广路线图v5、婴儿湿疹治疗、婴儿湿疹治疗 v6、儿童反复呼吸道感染预防、儿童反复呼吸道感染预防v7、儿童过敏性疾病（哮喘、过敏性鼻炎等）预防、儿童过敏性疾病（哮喘、过敏性鼻炎等）预防v8、儿童保健、儿童保健v9、孕妇保健、孕妇保健v10、成人保健、成人保健v11、IBD（炎症性肠病）、（炎症性肠病）、IBS(肠易激综合征肠易激综合征)、肝性脑病、便秘等、肝性脑病、便秘等2021-11-19 61 62第五部分：常乐康与儿科常见疾病第五部分：常乐康与儿科常见疾病63

32、奶粉喂养脆弱拟杆菌属, 肠杆菌属, 难辨梭状芽孢杆菌新生儿期肠道菌群建立与肠道疾病新生儿期肠道菌群建立与肠道疾病出生时外界环境(住院) 胎龄 母亲感染/疾病抗生素治疗 接生方式 剖腹产细菌来自医院环境 双歧杆菌属脆弱拟杆菌属难辨梭杆菌阴道顺产细菌来自母体粪便和阴道双歧杆菌属脆弱拟杆菌属大肠埃细菌难辨梭杆菌母乳喂养 双歧杆菌, 链球菌, 葡萄球菌, 肠球菌, 乳酸杆菌,肠杆菌添加益生菌/益生元双歧杆菌属乳酸杆菌属 梭状芽孢杆菌属 喂养方式64厚壁菌门厚壁菌门(链球菌属链球菌属, 梭状芽孢梭状芽孢菌属菌属)拟杆菌门拟杆菌门(脆弱拟杆菌属脆弱拟杆菌属)放线菌门放线菌门(双歧杆菌属双歧杆菌属)n奈瑟氏

33、菌属奈瑟氏菌属n螺旋杆菌属螺旋杆菌属n肠杆菌属肠杆菌属n埃希氏菌属埃希氏菌属n克雷伯菌属克雷伯菌属n变形杆菌属变形杆菌属n沙门氏菌属沙门氏菌属n志贺氏菌属志贺氏菌属n耶尔森菌属耶尔森菌属n立克次体属立克次体属n军团菌属军团菌属n假单孢菌属假单孢菌属n弧菌属弧菌属人类肠道菌群程序性定植示意图人类肠道菌群程序性定植示意图65小儿肠道菌群生态学演替小儿肠道菌群生态学演替2、次级演替1、初级演替 66肠道菌群失调是引发众多儿童疾病的主要原因肠道菌群失调是引发众多儿童疾病的主要原因现代儿科微生态学的基础与应用 现代健康育儿须知 中国出版集团现代教育出版社 尽管科技和医学越来越发达，可是小儿呼道感染、新生

34、儿黄疸、手足口病、NEC、腹泻、便密等反而越来越多，直接影响孩子的健康。 最近，国内外科学家和儿科专家展开了大量研究发现了众多儿科疾病高发的重要线索-小儿肠道菌群失调小儿肠道菌群失调。67腹泻腹泻腹泻定义：腹泻定义： 腹泻（diarrhea）是一种常见症状，是指排便次数明显超过平日习惯的频率，一般24小时内超过3次，而且粪质稀薄或水样，水分增加，每日排便量超过200g，或含未消化食物或脓血、粘液。腹泻常伴有排便急迫感、肛门不适、失禁等症状。腹泻分急性和慢性两类。急性腹泻发病急剧，病程在23周之内。慢性腹泻指病程在两个月以上或间歇期在24周内的复发性腹泻。WHO定义腹泻为1天超过3次排泄松散或者

35、水样大便。68欧美发表腹泻病诊治循证医学指南，明确了微生态制剂在婴幼儿腹泻的主欧美发表腹泻病诊治循证医学指南，明确了微生态制剂在婴幼儿腹泻的主导性治疗地位导性治疗地位69抗生素相关性腹泻抗生素相关性腹泻(预防预防AAD)v 发生率发生率 国外报道：5% - 25% 国内报道：25% - 50%v 致腹泻病理机制致腹泻病理机制 产毒素致病菌 难辨梭状芽孢杆菌 产气加膜梭杆菌 金葡菌(MRSA) 厚壁菌门/拟杆菌门比例失调，植物纤维降解下降，SCFA(酪酸)释放减少，结肠细胞能量缺乏 白色念珠菌过渡增殖v 临床特点临床特点 迁延不愈，复发率20%-30%儿科呼吸科100%患儿用抗生素Source:

36、 Gorkiewicz G. International Journal of Antimicrobial Agents 2009;33:S37-S41 70抗生素相关性腹泻抗生素相关性腹泻(AAD)致病机理致病机理正常肠道微生态正常肠道微生态接触抗生素后，接触抗生素后，肠道正常菌群遭到破坏肠道正常菌群遭到破坏(见图上白点见图上白点)肠腔渗透压肠腔渗透压细胞间紧密链接细胞间紧密链接短链脂肪酸短链脂肪酸炎症加重炎症加重失衡的肠道菌群与条件失衡的肠道菌群与条件致病菌感染致病菌感染(如如, 难辨梭菌难辨梭菌)抗生素抗生素腹泻腹泻Bouhnik Y. Gut Microflora： Digestive

37、 Physiology And Pathology. 2009:181-197. 大量肠道正常菌群被破坏，致病菌大量繁殖，导致：大量肠道正常菌群被破坏，致病菌大量繁殖，导致：发酵速率降低，大量碳水化合物聚集，肠腔渗透压增加致高渗性腹泻致病菌繁殖，产生毒素加速肠蠕动免疫应答模式改变，肠黏膜屏障功能丧失，加重炎症71抗生素导致肠道菌群失衡，破坏黏膜屏障，改变宿主免疫抗生素导致肠道菌群失衡，破坏黏膜屏障，改变宿主免疫应答模式，提高宿主炎症易感性应答模式，提高宿主炎症易感性Wlodarska M, Finlay BB. Nature 2010;3(2):100-103抗生素导致肠腔菌群失衡，肠屏障保护

38、性菌群被消灭；宿主肠黏膜免疫应答模式变化，感染易感性增高；肠腔内微生物相关分子模式(MAMPs)发生改变，这种变化被宿主肠上皮细胞(IEC)表面的模式识别受体(PRRs)所感知，这种肠上皮细胞(IEC)与肠道优势菌之间的相互作用关系发生变化，导致肠壁的杯状细胞分泌的间紧密联系蛋白量降低，增加了肠壁通透性1、肠腔菌群失衡，导致抗生素相关性腹泻、肠腔菌群失衡，导致抗生素相关性腹泻2、破坏黏膜屏障，细菌移位和肠源性感染、破坏黏膜屏障，细菌移位和肠源性感染3、改变肠黏膜免疫应答模式，提高感染易感性、改变肠黏膜免疫应答模式，提高感染易感性72预防肺炎儿童AAD临床协作组. 中华儿科杂志. 2012;50

39、(10):1-5前瞻性随机对照试验(N=372)，急性肺炎患儿接受酪酸梭菌二联梭菌散剂，2袋/次，2次/日(日摄入活菌量 2109cfu/日)，连续7天；常乐康可显著降低儿童AAD风险(54%)3包，包，tid, 抗生素停用后连续服用至抗生素停用后连续服用至15-20天天73参加单位： 深圳市儿童医院； 中国医科大学附属盛京医院 华中科技大学武汉同济医院； 四川大学附属华西二院 苏州大学附属儿童医院； 昆明医学院第一附属医院 深圳宝安妇幼保健院预防肺炎儿童AAD临床协作组. 中华儿科杂志. 2012;50(10):1-5常乐康预防肺炎儿童AAD多中心临床试验常乐康可显著降低儿童AAD风险(53%)3包，包，tid, 抗生素停用后连续服用至抗生素停用后连续服用至15-20天天74益生菌预防和治疗过敏症的疗效评估益生菌预防和治疗过敏症的疗效评估(美国)营养学杂志(IF=3.446, 2009