极低出生体重儿喂养指南-确认版

1、 极低出生体重儿喂养指南摘要：尽管极低出生体重儿的喂养是早产儿管理的基础和不可缺少的一部分，但这也是最具有争议的一个领域。最佳营养能改善生长和神经系统发育，并且能降低脓毒症发病率，甚至可能降低早产儿视网膜病变的发病。关于极低出生体重儿的喂养，新生儿专家和儿科医生的观点具有很大差异。加拿大McMaster大学建立了一个关于极低出生体重儿喂养指南的工作组，这个工作组列出了很多关于喂养极低出生体重儿必须回答的问题，并系统评估文献，严格提出询证依据，最终形成了一套全面的指南。这些指南为技术水平的评估建立了基础。这个评估涉及非营养喂养，营养喂养，配方，特殊情况的喂养，喂养耐受的评估及胃潴留，胃食管返流和

2、甘油灌肠的处理。关键词：喂养；极低出生体重儿；新生儿；评估1.引言足够的营养是极低出生体重儿（VLBW）生长和健康的必要条件。肠内营养可避免血管导管插入，脓毒症，全静脉营养不良反应及禁食相关的并发症，因而优于全部肠道外营养（TPN）。早期肠外营养可作为肠内营养的补充，在早产儿营养方案中夜也至关重要，极低出生体重儿喂养的总体目标是在最短时间内达到完全肠内营养，同时保持最佳的增长和营养状态，并且避免喂养速度过快所造成的不良反应。然而要实现这个目标很困难，并且争议很多。 加拿大 McMaster大学的一个由新生儿学专家、研究员、营养学家、全科护士、护士、泌乳顾问及职业临床医学家组成的多学科工作组开展

3、了结构化文献查阅，严格提出询证依据，通过新生儿科医生广泛讨论，最终形成了极低出生体重儿喂养的实用性建议，这也是评估的基础。有些地方证据有限，在专家们一致同意的基础上我们对此提出了合理的方法。我们尽可能按照询证医学中心的标准标注出了证据级别（LOE）。证据级别分类如下： 1a 随机对照试验（RCT）的系统评价（同质性）1b 置信区间较窄的单个随机对照研究2a 队列研究的系统评价（同质性）2b 单个队列研究和低质量随机对照研究3a 病例对照研究的系统评价（同质性）3b 单个病例对照研究4 病例系列报道、低质量队列研究和低质量病例对照研究5 没有明确评价的专家意见如果一个负号作为后缀（比如1a-或者

4、1b-），它表示一个研究具有广泛地置信区间或者表示一个系统性评价具有很大的异质性。2. 达到全胃肠内喂养的时间2.1. 建议 出生体重1 000 g 的早产儿喂养目标是生后2 周内达到全胃肠内喂养150180 ml/（kgd），1 0001 500 g 的早产儿目标是生后1 周内达到全胃肠内喂养。但是个别早产儿，特别是某些出生体重1 000g 的早产儿不能耐受大量胃肠内喂养（比如180ml/（kgd）或者更多），因此这一目标仍需要个体化评估。2.2. 依据 较快达到全胃肠内喂养能更快地在早期拔除血管置管，减少脓毒症发生及其他导管相关并发症（LOE 2b）24 。标准化喂养方案能改善极低出生体重

5、儿的预后。在一项关于极低出生体重儿喂养的随机对照试验中，一周内可达到全胃肠内喂养，达到170ml/（kgd）的中位时间是7天，且并不增加呼吸暂停、喂养不耐受的发生率 6.3. 喂奶频次3.1. 建议 建议出生体重1 250 g 以上的早产儿每3小时喂奶1次7 。对于出生体重1 250 g 的早产儿，尚无足够证据决定选择每2或3小时喂奶1次。3.2. 依据 在一个随机对照研究中，92例出生体重1 750 g的早产儿随机分为2小时、3小时喂奶1次。两组间喂养不耐受、窒息、低血糖和坏死性小肠结肠炎（NEC）的发病率并没有显著差异，而3小时喂奶1次的喂奶护理时间显著减少（LOE 2b）。而另外两个回顾

6、性研究结果却相反。其中一个研究对2小时和3小时喂奶1次的两组极低出生体重儿进行了比较，发现两组达到全胃肠内喂养的时间、肠道发病率、住院时间和生长参数并没有显著差异8。另一个研究发现，出生体重1 200 g 的早产儿2小时喂奶1次与3小时喂奶1次相比，达到全胃肠喂养的时间更短，全静脉营养的时间减少，并且更不易发生加奶困难。9将这些有限的资料整合在一起，我们建议出生体重1 250 g 以上的早产儿每3小时喂奶1次，而出生体重1 250 g 的早产儿选择每2小时喂奶1次.4. 非营养喂养：开始的时间、喂养量、持续时间4.1. 建议非营养性喂养定义为最小喂养量1015 ml/（kgd）。建议生后24

7、h 内开始非营养性喂养，对极早产儿、超低出生体重儿及生长发育受限早产儿可适当谨慎处理。若生后2448 h 仍无母乳（包括捐赠母乳），可考虑配方奶喂养。尚无足够证据可对营养性喂养前的非营养性喂养最长持续时间提出推荐。4.2. 依据在一个包括9项研究，754例极低出生体重儿系统性综述中，非营养性喂养的实际喂养量是10-25 ml/（kgd）不等；并且是从出生第一天开始喂养10。早期非营养喂养与早期禁食相比，达到全胃肠内喂养的时间没有明显差异（平均差-1.05天（95%CI-2.61，0.51）（LOE 1a-），且NEC的发病率也无明显差异。需要更多的研究总结极早产儿、超低出生体重儿及生长发育受限

8、早产儿的喂养建议。目前还没有亚组来分析配方奶喂养。关于早产儿配方奶提供非营养喂养的两个研究中提出（LOE 1b-） 11,12。两组相比，非营养喂养发生喂养耐受少，能更快达到全胃肠喂养，且NEC的发生率没有增加。因此，在没有其他选择的时候我们也可选择配方奶喂养。我们建议等待母乳或者捐赠母乳的合理时间是生后2448 h。 另外一项系统性评价（包括7个实验，964例极低出生体重儿）对开始进行营养性喂养的时间和预防NEC发生的关系进行了综述，认为早期逐步肠内喂养（生后1-2天），NEC的发生风险（RR0.92（95%CI0.64,1.34），病死率（RR1.26（95%CI0.78,2.01）及喂养

9、耐受并没有增加（LOE 1a-）13。建议在临床上逐步引入肠内喂养之前非营养喂养的最长时间为生后1-2天。5. 非营养喂养的禁忌症5.1. 建议 肠梗阻或可能出现肠梗阻时应停止喂养。窒息、呼吸窘迫、败血症、低血压、血糖代谢紊乱、机械通气、脐血管置管均不是非营养性喂养的禁忌证。5.2. 依据一项荟萃分析指出，极低出生体重儿伴有窒息、呼吸窘迫、败血症、低血压、血糖代谢紊乱、机械通气、脐血管置管，没有任何其他的不良反应增加（LOE 1a-）10。6. 营养性喂养: 开始的时间, 喂养量, 喂养频次, 增加量6.1. 建议 出生体重1 000 g 的早产儿可从1520 ml/（kgd）开始营养性喂养，

10、每天增加1520ml/kg，观察23d，如果可以耐受，再考虑提高加奶的速度。出生体重>1 000 g 的早产儿可从30 ml/（kgd）开始营养性喂养，每天加奶30 ml/（kgd）。6.2. 依据一个荟萃分析（包括4个随机对照研究，588个样本）比较每天缓慢增加奶量（1520 ml/（kgd）和每天快速增加奶量（3035 ml/（kgd）14，发现快速增加奶量不会增加NEC（混合RR0.97（95%CI0.54,1.74）、死亡率（混合RR1.41（95%CI0.81,2.74）或喂养中断（混合RR1.29（95%CI0.90,1.85）的风险。.这个实验单独报道了每天快速增加喂养量组

11、能较快地恢复出生时的体重及达到完全肠内喂养。因为暂时还没有关于极低出生体重儿的亚组研究，所以在没有更多的研究报道之前，我们建议极低出生体重儿应该以一个较小的喂养量开始喂养，喂养量应控制在1520 ml/（kgd）。7. 开始喂养的乳品选择7.1. 建议 首选亲母挤出母乳或者初乳。最好是新鲜的；如果不是，选用之前挤出的冻存母乳。次选捐赠母乳。若均无法获得，最后则可选用早产儿专用配方奶粉。7.2. 依据刚挤出的新鲜母乳对早产儿有很多益处 15。虽然目前还没有直接的证据比较新鲜母乳和冷冻母乳间的差异，但是我们还是推荐选用新鲜母乳，因为冷冻时会消耗母乳中的共生物、免疫细胞、免疫因子和酶的活性。母乳喂养

12、（亲母母乳或捐赠母乳加母乳来源的强化剂）的早产儿与那些选用早产儿配方奶或母乳加牛乳来源强化剂喂养的早产儿相比较，NEC的发病率显著降低（LOE 1b）16。在另外一个随机对照实验中，以专用母乳喂养（捐赠母乳和母乳加母乳强化剂）与以配方奶喂养或人乳加牛乳来源增强剂喂养的早产儿比较，NEC的发病率低（21%比3%，P=0.08）且行外科手术的NEC也减少（P-0.04）17。选用捐赠母乳同时加用牛乳强化剂喂养与配方奶完全代替母乳喂养相比，NEC的发病率并没有减少18。母乳强化剂的昂贵常常被认为是纯母乳喂养的阻碍；然而一个成本效益分析表明，纯母乳喂养能减少NEC的发病率，从而可减少早产儿的住院时间（

13、在新生儿重症监护室平均减少3.9天），且每个极早早产儿能节省8167美元的医疗费用（P0.0001）19。8. 伴或不伴脐动脉舒张末期无血流或返流的小于胎龄儿的喂养8.1.建议. 如果腹部查体未见异常，可在生后24 h 内开始喂养，采用每日加奶量的最低值，应谨慎加奶。胎龄29 周的小于胎龄儿伴脐动脉舒张末期无血流或返流者，生后10 d内应极其缓慢地加奶。应尽可能选择母乳，特别是脐动脉舒张末期无血流或返流、胎龄29 周的小于胎龄儿。8.2.依据Mihatsch20等采用标准方案（LOE2b）研究124例极低出生体重儿喂养（其中35例早产儿伴有宫内生长发育迟缓）。宫内生长发育迟缓组与非宫内生长发育

14、迟缓组相比，达到完全胃肠内喂养的时间差异无统计学意义（P=0.6）。一个多元回归分析表明，脐动脉阻力、脑保护反射、Apgar评分、脐动脉血PH值及宫内生长发育迟缓并不能预测达到完全胃肠内喂养的时间。在一个随机对照实验中，胎龄27-34周出生的小于胎龄儿伴有产前脐血流多普勒检查异常，其期喂养（n=42，中位数年龄2d）和延迟喂养（n=42，中位数7d）比较，NEC的发病率和喂养不耐受的发生率无明显差异（P分别为0.35,0.53）（LOE 2b）21。 另一项早产小于胎龄儿的随机对照研究中，比较微量肠内喂养和禁食5天，发现NEC的发生率无明显差异（P=0.76），且微量肠内喂养组可有缩短新生儿重

15、症监护室的住院时间的趋势（LOE 2b）（P=0.2）22。 一项名字为肠内多普勒异常试验（ADEPT）随机对照研究中，402例伴脐动脉舒张末期无血流或返流及脑血流再分配的早产小于胎龄儿（胎龄<35周，出生体重<第十百分位数）随机分配给予早期肠内喂养（生后第2天）或者晚期肠内喂养（生后第6天）23。早期喂养组比晚期喂养组更快达到完全肠内喂养（18天 vs21天；P=0.003）。各个时期NEC的总发病率无明显差异（18%vs15%；P=0.42），IIIII期NEC的发病率也无明显差异。早期喂养组完全肠外营养持续时间明显缩短（差值中位数3天，P < 0.001），重症监护时间

16、减少（P=0.002），胆汁淤积症的发生率降低（P=0.02）。在这个实验中有86例（21%）早产儿妊娠小于29周。统计比较治疗组和胎龄组（小于29周和大于29周），达到全肠内喂养的年龄无明显差异（P=0.38）,各期NEC的发病率也无明显差异（P=0.47），通过亚组分析表明治疗效果一致。研究者通过肠内多普勒异常随机对照研究比较胎龄小于29周和大于29周的早产儿发表了额外的分析结果24，胎龄小于29周的早产儿达到完全肠内喂养的时间明显增加（中位数28天（IQR）22-40）vs19天（IQR）17-23）；危险率0.35（95%CI0.3,0.5）；NEC的发病率更高（分别为39%，10%；

17、相对危险度3.7（95%CI2.4,5.7）。在这个实验中，胎龄小于29周的早产儿在前10天，仅能耐受极少量奶，纯母乳喂养是唯一的保护因素（LOE 1b）。9. 行无创通气的极低出生体重儿的喂养9.1. 建议 应谨慎加奶。不能把腹胀作为喂养不耐受的征象，在出生体重1 000 g的早产儿中更应如此。9.2. 依据 无创通气可引起早产儿腹胀，经鼻持续气道正压通气可减少早产儿餐前及餐后肠道血流量（LOE 4）25。Jaile等人 26 将29例经鼻持续气道正压通气的早产儿和29例未经鼻持续气道正压通气的早产儿比较，体重小于1000g的早产儿经鼻持续气道正压通气后有83%发生肠胀气，而体重大于1000

18、g的早产儿只有14%发生。因样本量太小，在这项研究中没有报道发生NEC的病例。10. 伴低血压的极低出生体重儿的喂养10.1. 建议暂且没有足够的证据提出建议。10.2. 依据 暂时没有系统性低血压期间极低出生体重儿喂养策略的相关文献11. 采用吲哚美辛或布洛芬治疗的早产儿的喂养：11.1. 建议如果已经开始微量喂养，继续进行非营养性喂养，直至完成吲哚美辛疗程。如果是禁食的早产儿，应以母乳进行非营养性喂养。见第三节内容。目前没有关于吲哚美辛或布洛芬治疗时喂养情况的随机对照研究，只有间接证据表明布洛芬可能更安全。11.2. 依据 在开放性动脉导管喂养或者禁用吲哚美辛或布洛芬的试验（DAFFII）

19、中，117例胎龄26.3± 1.9周，每天喂养量60 ml/（kgd）且需要治疗动脉导管未闭（75% 80%选用吲哚美辛 ）的早产儿，在使用药物治疗期间，在6.5 ± 3.9天被随机分为继续微量喂养组和药物治疗期间禁食组27，继续微量喂养组比禁食组的早产儿需要更少的时间达到120 ml/（kgd）的喂养量(10.3 ± 6.6 天比13.1 ± 7.8 天, p < 0.05)。一个关于64例胎龄小于29周早产儿的回顾性研究表明其中有一半的早产儿都选用了吲哚美辛治疗动脉导管未闭28。到第7天，喂养量、NEC发生率、胃潴留的发生率都无明显差异（LOE

20、 4）。 布洛芬比吲哚美辛更安全，因为布洛芬不会减少肠系膜血流量29。在一项包括19个研究956例早产儿的meta分析发现，使用布洛芬的早产儿NEC的发生率更低(相对危险度0.68 (95% CI0.47, 0.99)（LOE 1a）30。12. 喂养耐受性的评估12.1. 建议 不必常规检查胃内潴留物。只在达到每餐最小喂养量时检查餐前胃内储留量。指南建议的每餐最小喂养量为出生体重500、500749、7501 000和>1 000 g 的早产儿分别为2、3、4 和5 ml。不必常规测量腹围。单纯的绿色或黄色胃潴留物并不重要。呕吐胆汁样物提示可能存在肠梗阻。有血性胃潴留物时需要禁食。12

21、.2. 依据胃内潴留量不再被认为是NEC的预测因子。在一定的喂养量范围内，不需要检测胃内潴留量。在全肠外营养的早产儿中，胃内潴留量（X-+ 2SD约4ml（LOE 4）31。Mihatsch等 32认为体重小于750g的早产儿胃内潴留量2ml以内是可以接受的，体重在750-999g的早产儿胃内潴留量3ml以内是可以接受的。在一个多元回归实验中发现，平均胃内潴留量和绿色潴留物与第14天时达到肠内喂养量没有关系。在最近的研究表明，胃内潴留量5 mL/kg被认为是可允许范围的标准，但不同的截断值间并未进行比较分析33。在一项关于50例早产儿的前瞻性研究中发现喂养结局和胃内潴留量(mL/d)之间没有相

22、关性（LOE 2b）34。在另外一项试点随机对照研究中，61例胎龄24-32周的早产儿随机分为常规检查胃潴留组和不常规检查胃潴留组，两组间三周的喂养量、生长参数和全静脉营养的时间都没有明显差异。不常规检查胃潴留组的早产儿提前6天达到完全肠内喂养。 一项包括17例NEC极低出生体重儿和17例正常极低出生体重儿的病例对照研究中发现，NEC组中，平均最大胃内潴留量占之前喂养量的百分比是113%，而对照组仅43%36。NEC与出血性胃内潴留量相关，而与绿色胃内潴留量无关。另一项包括51例确诊NEC的极低出生体重儿和102例健康极低出生体重儿的病例对照研究阐述了适度胃内潴留量和NEC之间的关系（LOE

23、4）37。这项研究中对照组的选择引起人们质疑。NEC组与对照组，最大胃内潴留量占喂养量的百分比两组间差异有统计学意义（IQR：40 (24, 61) vs. 14 (4, 33), p < 0.001），但是组间有很大部分的数据重叠。 虽然大部分的研究都认为评估胃内潴留量的意义不大，但是上面提及的两个回顾性研究表明胃内潴留量可能与NEC有关。 绿色潴留物提示可能有胃十二指肠返流或过度吸引，且能回收十二指肠内容物 38,39。而目前的研究尚没有发现绿色潴留物与NEC之间的关系32,36. 。腹围并不是评估喂养耐受的可靠指标。有一个小量研究评估了腹围增加的临床结果，且非常重视观察者内误差和观

24、察者间的误差。在正常早产儿中，经过一个喂养周期内腹围可波动3.5cm（LOE 4）40。腹围并且与最后一次排便也有关(p = 0.0001)。在这些早产儿中，观察者间的误差可高达1cm41。13. 胃潴留的处理13.1. 建议如果潴留量不超过5 ml/kg 或前次喂养量的50%（取两者的较高值），则可将潴留物注回胃内。如果下餐仍有潴留，喂养量需减去潴留量。如果潴留量超过5 ml/kg 及前次喂养量的50%，则回注前次喂养量的50%，并禁食一餐。如果下餐仍有储留，则根据临床情况减慢喂奶速度或禁食。如果减慢喂奶速度后仍存在胃潴留，则把喂奶量减少到可耐受的无不良反应的量。检查胃潴留时使用最小号注射器

25、，抽吸时注意轻柔操作。喂奶后把新生儿置于俯卧位半小时，有助于缓解胃潴留。13.2. 依据选择5ml/kg为截断值的依据在11节中已经讲过。胃储留量的50%的标准约等于Cobb等研究中截断值37。把部分胃内抽吸物注回胃内可以减少有助于消化的胃酸和消化酶的丢失42。关于减慢喂奶速度目前的研究资料不是很多。某项关于早产儿生理的研究对比了持续120min缓慢喂奶和快速注奶，前者胃排空速度更快，胃储留量少，十二指肠蠕动更频繁（LOE 2b）43。是否应该基于缓慢喂养理论上的优势而将其引入临床应用仍不确定，但至少提供了可以尝试的生理学依据。一项meta分析中，在极低出生体重儿中比较持续的鼻饲与间断的大剂量

26、喂养，前者可在较长时间内才达到完全肠内喂养（加权均数差值(WMD)3天(95% CI 0.7, 5.2)），且生长情况和NEC发病率没有差异(LOE 1a)44。注射器的直径越小，在往外拉时压力越小（与向内推时相反）(LOE 4) 45。因此，较小体积的注射器是更好的选择。在一项随机对照研究中，俯卧位胃内容物量减少较仰卧位少，在喂养后半小时胃内容物量下降率最大46。14、胃食管反流（GER）的临床诊断14.1 建议 不能依靠呼吸暂停、血氧饱和度下降、心动过缓、咳嗽、作呕、易激惹等作为诊断早产儿胃食管反流的证据。14.2 依据 GER与心血管及呼吸系统事件的关系尚存在争议。早期研究中使用过一种p

27、H探针，但其不能检测非酸性反流；也使用过多通道腔内阻抗（MII）探针，其对酸性GER的评估偏低。这种方法需与MII-pH检测方法结合。 MII-pH研究中71例早产儿（平均出生体重1319g）发生了12，957次心血管呼吸系统事件和4164次GER发作，所有的心血管呼吸系统事件只有3%发生之前有GER发作（LOE 2b）。 另一项研究中，反流发生20s内呼吸暂停发作的频率和无反流发作期间无显著性差异（LOE2b）。在另一项MII研究中19例早产儿，在20s反流中发生呼吸暂停的频率与没有反流中发生的呼吸暂停并无显著的区别(LOE 2b) 48。在一项对21例健康早产儿24h pH-MIIDE研究

28、中，仅25%的反流物是酸性的49。到达食管近侧酸性反流与心肺疾病无关。与上述相反的是，来自意大利的研究组已经发表了两篇关于使用pH-MII检测证实GER与呼吸暂停5 s (LOE 2b) 50,51关系的文章。GER后30s发生呼吸暂停的频率高于GER前30s发生的频率(p = 0.01)。已证实呼吸暂停与非酸性MII-GER有关(p = 0.000)，与酸性GER无关(p = 0.137)。 我们得出了结论，GER或许与心肺疾病无关。最坏的可能是GER可能引起短暂的呼吸暂停，并且主要是由非酸性GER引起。 Snel等52研究了14例早产儿（妊娠周数26-35周），给予他们持续的食管pH监测和

29、录像记录(LOE4)。由两个观测者采用盲选的方法随机而独立的记录和观察录像，每一次酸性GER均分析10分钟的录像记录与当食管pH值高于4时所截取的10分钟录像记录相比，发现行为特征与反流没有相关性。仅有一个在8名足月儿的研究中报道行为模式与GER相关53。 在使用了西沙比利或者是奥美拉唑治疗后，行为特征评分没有差异，强调了这可能并不是因为GER(LOE2b)54,55。15胃食管反流的体位治疗15.1 建议 喂奶后将新生儿置于左侧卧位，半小时后改为仰卧位。头部抬高30°。在家庭护理中，婴儿睡觉时采取俯卧位。15.2 依据 对22例反流病早产儿在四种不同体位下进行24小时多通道腔内阻抗

30、PH监测发现，餐后早期采取左侧卧位食道内酸性暴露最少，餐后晚期取仰卧位食道酸性暴露最少(LOE 2b) 56。 在家庭护理中，睡觉采取俯卧位的建议不适用于早产儿，因为早产儿俯卧位会增加婴儿猝死综合征的风险 57,58。16.胃食管反流的药物治疗16.1 建议 不建议使用多潘力酮、H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂作为GER的治疗药物。16.2 依据 在仅有的一项评价多潘力酮的研究中，对13例疑诊GER多潘力酮治疗组与13例疑诊GER未治疗对照组(LOE 2b) 59 进行24小时多通道腔内阻抗PH监测并比较发现，多潘力酮治疗组GER发作更频繁(p = 0.001)。另一对18个婴儿进行的研究中显示甲

31、氧氯普胺治疗组和安慰剂组疗效相似60。多潘力酮与32周以上的早产儿QT间期延长相关61。没有在更小的早产儿中发现QT间期的延长 (n = 40)。其安全性依然需要更多的资料证实62。 雷尼替丁与早产儿高发的晚发性败血症(LOE 4) 63 和NEC(LOE 3b) 64 有关。研究发现，极低出生体重儿使用雷尼替丁(n = 91)与没有使用者(n = 183)相比，败血症发生的相对危险度增加5.5倍，发生NEC的相对危险度增加6.6倍(LOE 2b) 65，接受雷尼替丁治疗的新生儿死亡率也增加(p = 0.003)。 在对早产儿双盲安慰剂对照研究显示，奥美拉唑可以降低胃内酸度但不能减少反流症状(

32、L4E 2b) 66。另一对52例疑诊GER的早产儿进行的双盲对照临床试验中，艾美拉唑治疗与安慰剂组间GER相关症状改善程度、反流发作次数无明显差异67。GER与心血管呼吸系统事件是否有相关性尚有疑问。唯一一项证实两者相关的研究也只是认为心血管呼吸系统事件与非酸性反流相关51。观测数据认为，胃酸抑制剂与严重的不良反应相关。因此，在GER的治疗中，不建议使用胃酸抑制剂。17、胃食管反流的增稠剂治疗17.1建议考虑GER时避免使用增稠剂治疗。17.2依据  目前没有专门在新生儿中观察增稠剂治疗的RCT研究68。在一项非随机化实验中，进行24小时多通道腔内阻抗PH监测比较使用蒙脱

33、石的GER新生儿(LOE4)69，开放标签增稠剂的使用将干扰观察。在GER中姿势治疗联合蒙脱石可使发作次数减少(p<0.05)。另外一项24个婴儿的非随机研究表明，配方增稠剂联合胶原淀粉并未降低GER相关的窒息或早产窒息的发生率70。没有证据支持使用谷类物质或配方类增稠剂。  增稠剂应用于早产儿的安全性尚不确切。黄原胶、角豆胶、果胶制作的增稠剂都被报道可引起NEC（LOE4）7173。18、胃食管反流（GER）时的喂奶时间和途径18.1 建议疑诊为GER且体位管理无改善时，可以尝试延长顿次喂奶时间到30-90分钟，症状改善后尽快缩短喂奶时间。GER的最后手段是持续喂奶

34、或幽门喂养，尽量避免采取这样的手段。目前也没有足够证据建议使用红霉素预防和治疗喂养不耐受。18、胃食管反流（GER）时的喂奶时间和途径18.1 建议高度疑诊为GER且体位管理无改善时，可以尝试延长顿次喂奶时间到30-90分钟，症状改善后尽快缩短喂奶时间。GER的最后手段是持续喂奶或幽门喂养，但应尽量避免采取这样的手段。目前也没有足够证据建议使用红霉素预防和治疗喂养不耐受。18.2 依据 GER与心血管呼吸系统事件的相关性尚存在争议。因此，采取任何干预措施治疗GER充满争议与风险。延长喂奶时间和体位治疗可能比药物治疗安全。 缓慢管饲喂奶的优点见前述（12节）43。但在一项30例每次进奶（21&#

35、177;1.5）ml/kg早产儿的交叉设计的RCT研究中，10分钟内快速管饲喂奶和1小时慢速管饲喂奶两组的呼吸暂停（大于4s）、心动过缓、血氧饱和度下降的频次无差异（LOE 2b）74。对于VLBWI的喂养，一项荟萃meta-分析对比了VLBW连续鼻胃管喂奶与间断管饲喂奶，具体见前述（12节）44。 根据以上研究,有证据表明可尝试缓慢的肠内喂养,但没有理由采取长期缓慢管饲法或连续喂奶法。 九项比较幽门喂养和经胃喂养的RCT研究的荟萃分析发现，幽门喂养并未改善喂养耐受性和生长发育，反而导致喂养中断率增加、死亡率增加（LOE 1a）75，但这些研究是以幽门喂养作为开始建立肠内营养的策略，不是专门研

36、究其GER治疗作用，对治疗GER不具有直接指导意义。 另一项考虑GER引起呼吸暂停心动过缓的72例极低出生体重儿的回顾性研究，幽门喂养组呼吸暂停心动过缓发生率降低（p=0.02）（LOE 4）76。 关于红霉素的研究，2007年前共有3篇关于红霉素预防GER，7篇治疗GER的RCT研究。这些文章中，对于喂养耐受性的定义、治疗、分析及预后均不同77。因此，不能行Meta分析。随后一项安慰剂对照的RCT研究观察了大剂量口服红霉素（50mg/kg/d）的效果，红霉素组与对照组达到全胃肠内喂养的时间无显著性差异78。45例喂养不耐受极低出生体重儿采取中剂量红霉素治疗的RCT研究显示，治疗组达到全胃肠内

37、喂养的时间缩短、TPN时间缩短79。19、缓慢管饲喂养和持续滴注喂养时预防营养成分丢失19.1 建议 尽可能使用最短的延长管以减少营养成分丢失。注射器内不要抽吸过多奶量。有必要缓慢喂奶时尽量采用最短的喂奶时间。19.2 依据 研究发现持续滴注喂养时脂肪丢失40%，钙丢失33%，磷丢失20%（LOE 2b）77，依靠重力注奶时脂肪、钙、磷分别丢失6%、9%和7%，输注泵注奶超过30分钟营养素丢失量介于上述两者之间。脂肪会粘附在输注管道的内壁从而导致脂肪丢失。20、母乳强化剂20.1 建议 胃肠喂养量达到100ml/kg/d时开始添加母乳强化剂。开始添加时的比例是1:50，可以耐受超过48小时则增

38、加比例至1:25。20.2 依据 大部分研究者都是胃肠喂养量达到100ml/kg/d时强化母乳，添加比例是1:50（LOE 5）8183。在唯一的一个临床随机对照试验中，对比自100ml/kg/d和自40ml/kg/d开始添加母乳来源强化剂的研究未发现两组间预后有差异（LOE1b）16。但不明确牛乳来源强化剂是否也是同样结果。一项回顾性研究分析了小于31孕周早产儿的喂养，53例患儿出生后即开始添加母乳强化剂，对比42例患儿自50-100ml/kg/d开始强化母乳84，该研究未发现两组间体重增加有差异，但早期母乳强化组碱性磷酸酶升高的发生率较低。因此，当推荐胃肠喂养量小于100ml/kg/d时开

39、始添加母乳强化剂或开始添加时的比例小于1:50时，则需要更多的随机对照研究证明。21、甘油灌肠改善喂养耐受性21.1 建议 不建议每日甘油栓灌肠来尽快达到全胃肠内喂养。如果个别病例要使用甘油灌肠的话，要充分考虑早产儿排便规律和消化的奶量再做决定。21.2 依据 孕周与首次排便时间具有相关性：孕周越小，首次排便时间越晚85。一项41例超低出生体重儿的研究发现，14日龄时的喂养量与胎粪排尽时间负相关，但与首次排胎粪时间无相关性(LOE 2b) 86。采用历史对照的一项观察性研究中，生后1天起常规甘油灌肠的极低出生体重儿更快地达到全胃肠内喂养（危险比2.9;95%CI1.8、4.8）（LOE 2b）

40、87。随后另一项随机对照研究的结果是32周以下早产儿每天甘油栓剂灌肠并未缩短达到全胃肠内喂养所需要的时间（LOE 1b）88。甘油灌肠有可能引起直肠撕裂伤。22、结论 建议在诊疗极低出生体重儿时，目标是出生体重<1000g早产儿生后2周左右达到全胃肠内喂养，出生体重1000-1500g早产儿生后1周左右达到全胃肠内喂养。1250g以上早产儿可每3小时喂奶一次。最好在生后24小时内开始非营养性喂养（10-15ml/kg/d），但在极早产儿、超低出生体重儿、生长发育受限早产儿需要谨慎。出生体重1000g的早产儿，建议自30ml/kg/d开始营养性喂养，每天加奶30ml/kg/d 。乳品种类首

41、选亲母新鲜母乳。伴脐动脉舒张末期无血流或反流的早产小于胎龄儿腹部查体正常时，生后24小时内开始喂养，谨慎加奶。无创通气的极低出生体重儿加奶需谨慎。已经开始微量喂养的早产儿接受吲哚美辛治疗时，在疗程结束之前继续微量喂养，结束后才考虑营养性喂养。不建议常规检查胃内储留物。不建议常规测量腹围。单纯只是绿色或黄色胃储留物无重要意义。胃内储留物的5ml/kg或前次喂养量的50%（两者的高值）应该注回胃内，喂奶时奶量要减去注回储留物的量。不能依靠呼吸暂停、血氧饱和度下降、心动过缓或其他行为表现作为诊断早产儿胃食管反流的征象。置病人于左侧卧位或仰卧位可能帮助GER病人改善症状，但不建议使用药物治疗或增稠剂，

42、可以考虑缓慢管饲喂养，但要注意防止营养素丢失。母乳喂养量达到100ml/kg/d时添加母乳强化剂。不建议采用甘油灌肠来缩短达到全胃肠内喂养的时间。Author ContributionsConflicts of InterestThe authors declare no conflict of interest.参考文献1. Oxford Centre for Evidence-Based MedicineLevels of Evidence (March 2009). Available online: (accessed on 1 January 2015).2. Flidel-Rimo

43、n, O.; Friedman, S.; Lev, E.; Juster-Reicher, A.; Amitay, M.; Shinwell, E.S. Early enteral feeding and nosocomial sepsis in very low birthweight infants. Arch. Dis. Child. Fetal Neonatal Ed. 2004, 89, F289F292.3. Hartel, C.; Haase, B.; Browning-Carmo, K.; Gebauer, C.; Kattner, E.; Kribs, A.; Segerer

44、, H.; Teig, N.; Wense, A.; Wieg, C.; et al. Does the enteral feeding advancement affect short-term outcomes in very low birth weight infants? J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2009, 48, 464470.4. Rochow, N.; Fusch, G.; Muhlinghaus, A.; Niesytto, C.; Straube, S.; Utzig, N.; Fusch, C. A nutritional pro

45、gram to improve outcome of very low birth weight infants. Clin. Nutr. 2012, 31, 124131.5. McCallie, K.R.; Lee, H.C.; Mayer, O.; Cohen, R.S.; Hintz, S.R.; Rhine, W.D. Improved outcomes with a standardized feeding protocol for very low birth weight infants. J. Perinatol. 2011, 31 S61S67.6. Krishnamurt

46、hy, S.; Gupta, P.; Debnath, S.; Gomber, S. Slow versus rapid enteral feeding advancement in preterm newborn infants 10001499 g: A randomized controlled trial. Acta Paediatr. 2010, 99, 4246.7. Dhingra, A.; Agrawal, S.K.; Kumar, P.; Narang, A. A randomised controlled trial of two feeding schedules in

47、neonates weighing 1750 g. J. Matern. Fetal Neonatal Med. 2009, 22, 198203.8. Rudiger, M.; Herrmann, S.; Schmalisch, G.; Wauer, R.R.; Hammer, H.; Tschirch, E. Comparison of 2-h versus 3-h enteral feeding in extremely low birth weight infants, commencing after birth. Acta Paediatr. 2008, 97, 764769.9.

48、 DeMauro, S.B.; Abbasi, S.; Lorch, S. The impact of feeding interval on feeding outcomes in very low birth-weight infants. J. Perinatol. 2011, 31, 481486.10. Morgan, J.; Bombell, S.; McGuire, W. Early trophic feeding versus enteral fasting for very preterm or very low birth weight infants. Cochrane

49、Database Syst. Rev. 2013, 3, CD000504, doi:10.1002/14651858.CD000504.pub4.11. Dunn, L.; Hulman, S.; Weiner, J.; Kliegman, R. Beneficial effects of early hypocaloric enteral feeding on neonatal gastrointestinal function: Preliminary report of a randomized trial. J. Pediatr. 1988, 112, 622629.12. Meet

50、ze, W.H.; Valentine, C.; McGuigan, J.E.; Conlon, M.; Sacks, N.; Neu, J. Gastrointestinal priming prior to full enteral nutrition in very low birth weight infants. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 1992, 15, 163170.13. Morgan, J.; Young, L.; McGuire, W. Delayed introduction of progressive enteral feed

51、s to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight infants. Cochrane Database Syst. Rev. 2014, 12, CD001970, doi:10.1002/14651858.CD001970.pub5.14. Morgan, J.; Young, L.; McGuire, W. Slow advancement of enteral feed volumes to prevent necrotising enterocolitis in very low birth weight i

52、nfants. Cochrane Database Syst. Rev. 2014, 12, CD001241, doi:10.1002/14651858.CD001241.pub5.15. Schanler, R.J. Outcomes of human milk-fed premature infants. Semin. Perinatol. 2011, 35, 2933.16. Sullivan, S.; Schanler, R.J.; Kim, J.H.; Patel, A.L.; Trawoger, R.; Kiechl-Kohlendorfer, U.; Chan, G.M.; B

53、lanco, C.L.; Abrams, S.; Cotten, C.M.; et al. An exclusively human milk-based diet is associated with a lower rate of necrotizing enterocolitis than a diet of human milk and bovine milk-based products. J. Pediatr. 2010, 156, 562567.17. Cristofalo, E.A.; Schanler, R.J.; Blanco, C.L.; Sullivan, S.; Tr

54、awoeger, R.; Kiechl-Kohlendorfer, U.; Dudell, G.; Rechtman, D.J.; Lee, M.L.; Lucas, A.; et al. Randomized trial of exclusive human milk versus preterm formula diets in extremely premature infants. J. Pediatr. 2013, 163, 15921595.18. Schanler, R.J.; Lau, C.; Hurst, N.M.; Smith, E.O. Randomized trial

55、of donor human milk versus preterm formula as substitutes for mothers own milk in the feeding of extremely premature infants. Pediatrics 2005, 116, 400406.19. Ganapathy, V.; Hay, J.W.; Kim, J.H. Costs of necrotizing enterocolitis and cost-effectiveness of exclusively human milk-based products in fee

56、ding extremely premature infants. Breastfeed. Med. 2012, 7, 2937.20. Mihatsch, W.A.; Pohlandt, F.; Franz, A.R.; Flock, F. Early feeding advancement in very low-birth-weight infants with intrauterine growth retardation and increased umbilical artery resistance. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. 2002,

57、35, 144148.21. Karagianni, P.; Briana, D.D.; Mitsiakos, G.; Elias, A.; Theodoridis, T.; Chatziioannidis, E.; Kyriakidou, M.; Nikolaidis, N. Early versus delayed minimal enteral feeding and risk for necrotizing enterocolitis in preterm growth-restricted infants with abnormal antenatal Doppler results. Am. J. Perinatol. 2010, 27, 367373.22. Van Elburg, R.M.; van den Berg, A.; Bunkers, C.M.; van Lingen, R.A.; Smink, E.W.; van, E.J.; Fetter, W.P. Minimal enteral feeding, fetal blood flow pulsatility, an