抗生素合理应用

1、古训用药如用刑用药如用刑 刑不可误刑不可误 误即于人命误即于人命 用药亦然用药亦然 一误便隔生死一误便隔生死 本草衍义本草衍义 抗抗 菌药物菌药物 微生物以多种方式保护自己，微生物以多种方式保护自己，它们能分泌一种能肢解药物的酶，它们能分泌一种能肢解药物的酶，并能改变自己的细胞壁，使抗生素并能改变自己的细胞壁，使抗生素无法进入；或者变更抗生素进攻的无法进入；或者变更抗生素进攻的其他地方，使药力疲惫。其他地方，使药力疲惫。 如果说二十世纪的医学奇迹之如果说二十世纪的医学奇迹之一是发明了抗生素及多种抗菌药物，一是发明了抗生素及多种抗菌药物，那么二十一世纪摆在我们面前的最那么二十一世纪摆在我们面前的

2、最大课题大课题如何对付细菌对抗菌药如何对付细菌对抗菌药物的耐药性。物的耐药性。我国抗菌药物的应用现状 高应用率高应用率 高不合理率高不合理率 高耐药发生率高耐药发生率 高医药费开支高医药费开支中国医院用药评价与分析 2001;1(5):261中国医院用药评价与分析 2001;1(5):261 我国我国19901990年年的一项统计表明，的一项统计表明，在我国的在我国的180180万万聋 哑 儿 童 中 有聋 哑 儿 童 中 有60%60%，约，约100100万人万人是由于用药导致是由于用药导致的。并且还在以的。并且还在以每年每年2 24 4万人的万人的速度递增。速度递增。合理应用抗菌药物的三个

3、要素（一）对（一）对临床微生物临床微生物学的了解学的了解（二）对（二）对抗菌药物抗菌药物的了解的了解（三）对（三）对机体机体生理生理病理病理免疫状态的了解免疫状态的了解细细 菌菌人人 体体RESISTANCE耐药耐药BACTERICIDE杀菌杀菌INFECTION感染感染IMMUNITY免疫免疫Pharmacokinetic，PK 药动学药动学Pharmacodynamics药效学药效学SIDE EFFECTS副作用副作用药师药师临床微生物临床微生物医师医师抗菌药物、致病菌与机体的相互关系抗菌药物、致病菌与机体的相互关系（一）对临床微生物学的了解金黄色葡萄球菌金黄色葡萄球菌凝固酶阳性葡萄球菌：

4、凝固酶阳性葡萄球菌：表皮葡萄球菌表皮葡萄球菌凝固酶阴性葡萄球菌：凝固酶阴性葡萄球菌：腐生葡萄球菌腐生葡萄球菌柠檬色葡萄球菌柠檬色葡萄球菌玉米粥葡萄球菌玉米粥葡萄球菌人型葡萄球菌人型葡萄球菌溶血葡萄球菌溶血葡萄球菌孔氏葡萄球菌孔氏葡萄球菌：产生一种与：产生一种与betabeta内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素的新的新青霉素结合蛋白（青霉素结合蛋白（）流行病学流行病学社区和医院内肺炎的常见病原体社区和医院内肺炎的常见病原体微生物检验微生物检验常规中漏检率甚高常规中漏检率甚高耐药机制耐药机制 (PRSP)青霉素结合蛋白（青霉素结合蛋白（PBP）与青霉素的亲和力及速率）与青霉素的亲和力及速率发生变化，与质

5、粒介导的发生变化，与质粒介导的beta内酰胺酶无关内酰胺酶无关耐药现状耐药现状1967年澳大利亚首次发现年澳大利亚首次发现PRSP；目前已有许多；目前已有许多PRSP高度流行区，不少超过高度流行区，不少超过30，韩国报告达，韩国报告达70以上。我国以上。我国PRSP比例还较低比例还较低病病原原体体 文文献献综综合合( (% %) )a a B BT TS S( (% %) )b b M Me et ta a分分析析( (% %) )c c 细细菌菌 肺肺炎炎链链球球菌菌 2 20 06 60 0 6 60 0- -7 75 5 6 65 5 流流感感嗜嗜血血杆杆菌菌 3 31 10 0 4 4

6、5 5 1 12 2 金金葡葡菌菌 3 35 5 1 15 5 2 2 G GN NB B 3 31 10 0 罕罕见见 1 1 其其它它 3 35 5 未未包包括括 3 3 非非典典型型病病原原体体 1 10 02 20 0 军军团团菌菌属属 2 28 8 2 25 5 4 4 肺肺炎炎支支原原体体 1 16 6 5 51 18 8 7 7 肺肺炎炎衣衣原原体体 4 46 6 未未包包括括 1 1 病病 毒毒 2 21 15 5 8 81 16 6 3 3 未未 明明 3 30 06 60 0 a.北美北美1515篇报道篇报道;b.25;b.25家英国医院家英国医院453453例总结例总结;

7、 ;c.英文文献（英文文献（1966196619951995）122122篇篇71137113例例粪肠球菌粪肠球菌粪链球菌粪链球菌屎肠球菌屎肠球菌屎链球菌屎链球菌鸟肠球菌鸟肠球菌坚韧肠球菌坚韧肠球菌流行病学流行病学常见于常见于ICH、HAI和使用过和使用过第第3代头孢菌素代头孢菌素者者美国为第美国为第4位位HAI常见病原菌；我国第常见病原菌；我国第57位位粪粪肠球菌占肠球菌占8090，屎肠球菌占屎肠球菌占510致病特性致病特性耐药现状耐药现状对对青霉素和氨苄西林青霉素和氨苄西林的耐药率约为的耐药率约为20(50) 1979年首次发现对年首次发现对高水平氨基糖甙类耐药菌株高水平氨基糖甙类耐药菌株

8、, 目目前对庆大霉素高水平的耐药率达前对庆大霉素高水平的耐药率达50美国美国VRE占肠球菌比例已由占肠球菌比例已由1989年的年的0.30.4上升至目前的上升至目前的7.913.6肠球菌肠球菌微球菌属：微球菌属：四联，八迭，不规则四联，八迭，不规则其他微球菌科：其他微球菌科：腔球菌属，动性球菌属腔球菌属，动性球菌属其他链球菌科：其他链球菌科：乳球菌属，气球菌属，无色藻菌属，乳球菌属，气球菌属，无色藻菌属，平面球菌属，孪生球菌属平面球菌属，孪生球菌属奈瑟菌属奈瑟菌属脑膜炎奈瑟菌脑膜炎奈瑟菌淋病奈瑟菌淋病奈瑟菌非致病奈瑟菌群非致病奈瑟菌群莫拉菌属莫拉菌属卡他莫拉菌卡他莫拉菌芽胞杆菌属芽胞杆菌属炭疽

9、炭疽，枯草，蜡样，嗜热，枯草，蜡样，嗜热棒状杆菌属棒状杆菌属白喉白喉，溃疡，假结核，杰克，溶血，溃疡，假结核，杰克，溶血李斯特菌属李斯特菌属产单核细胞产单核细胞丹毒丝菌属丹毒丝菌属红斑红斑乳酸杆菌属乳酸杆菌属种类繁多，被承认的菌属已达种类繁多，被承认的菌属已达29个，至少个，至少包含包含123个种及亚种，临床常见的约个种及亚种，临床常见的约20余余个种个种大多数菌种大多数菌种定植于定植于人和动物的肠道中人和动物的肠道中志贺菌、沙门菌和耶尔森菌志贺菌、沙门菌和耶尔森菌系致病菌，余系致病菌，余多为条件致病菌多为条件致病菌耐药性差异大。带多重耐药基因的质粒在耐药性差异大。带多重耐药基因的质粒在细菌种

10、、属间的传递，更使耐药性变得复细菌种、属间的传递，更使耐药性变得复杂而难以预测杂而难以预测志贺菌属：志贺菌属：痢疾，痢疾， 福氏，宋氏，鲍氏福氏，宋氏，鲍氏沙门菌属：沙门菌属： 伤寒，伤寒， 副伤寒副伤寒， 鼠伤寒，鼠伤寒， 肠炎，亚利肠炎，亚利桑那桑那埃希菌属：埃希菌属：大肠大肠，费格森，费格森克雷伯菌属：克雷伯菌属：肺炎肺炎，产酸，臭鼻，鼻硬结，产酸，臭鼻，鼻硬结肠杆菌属：肠杆菌属：阴沟，产气阴沟，产气，聚团，杰高，坂琦，聚团，杰高，坂琦沙雷菌属：沙雷菌属： 粘质粘质， 液化，液化， 红色，红色， 芳香芳香枸橼酸菌属：枸橼酸菌属：费劳地，异形，丙二酸阴性费劳地，异形，丙二酸阴性变形杆菌属：

11、变形杆菌属：普通，奇异，潘氏普通，奇异，潘氏其他菌属：其他菌属：哈夫尼菌属，摩根菌属，普鲁菲菌属，哈夫尼菌属，摩根菌属，普鲁菲菌属，耶尔森菌属耶尔森菌属，欧文菌属，爱德华菌属，克卢瓦菌属，欧文菌属，爱德华菌属，克卢瓦菌属，兰恩菌属，西蒂西菌属，塔特姆菌属，致病杆菌属兰恩菌属，西蒂西菌属，塔特姆菌属，致病杆菌属水解第三代头孢菌素，使产酶菌株成为耐药菌，是当前肠杆菌科细菌的重要的耐药问题超广谱超广谱内酰胺酶内酰胺酶ESBLESBL染色体介导的染色体介导的AmpCAmpC酶酶 在临床标本检出的革兰阴性杆菌中，非发酵菌所占比例已在临床标本检出的革兰阴性杆菌中，非发酵菌所占比例已从二、三十年前的从二、三

12、十年前的10上升至目前的上升至目前的三分之一三分之一 与人类感染有关的非发酵菌约有与人类感染有关的非发酵菌约有20余个属，至少有余个属，至少有97个菌个菌种及未定名细菌种及未定名细菌 主要分布于主要分布于自然界自然界，如水、土壤、植物、动物和医院环境，如水、土壤、植物、动物和医院环境中，可污染医疗器械甚至消毒液体引起医院感染中，可污染医疗器械甚至消毒液体引起医院感染 非发酵菌非发酵菌的耐药性要的耐药性要明显超过明显超过肠杆菌科细菌。由于经济和肠杆菌科细菌。由于经济和医疗发展水平不平衡，耐药性存在较大地区差异医疗发展水平不平衡，耐药性存在较大地区差异铜绿铜绿鲍曼鲍曼嗜麦芽嗜麦芽嗜血杆菌属：嗜血杆

13、菌属：流感，副流感，溶血流感，副流感，溶血，嗜沫，杜克，嗜沫，杜克 军团菌属：军团菌属： 嗜肺，米克戴德，波兹曼，嗜肺，米克戴德，波兹曼，弧菌属：弧菌属： 霍乱霍乱，副溶血，拟态，梅氏，致伤，副溶血，拟态，梅氏，致伤气单胞菌属：气单胞菌属：嗜水，豚鼠，温和，杀蛙嗜水，豚鼠，温和，杀蛙 邻单胞菌属：邻单胞菌属：类志贺类志贺螺杆菌属：螺杆菌属： 幽门，雪貂幽门，雪貂弯曲菌属：弯曲菌属： 空肠空肠，大肠，胎儿，粘液，大肠，胎儿，粘液巴斯特菌属：巴斯特菌属：多杀，溶血，脲多杀，溶血，脲其他菌属：其他菌属： 布氏杆菌属，弗朗西丝菌属，鲍特菌布氏杆菌属，弗朗西丝菌属，鲍特菌 属属 临床标本的正确采集临床标

14、本的正确采集 （1）部位准确：痰清洁口腔，咳深部痰 （2）时间恰当：痰、尿清晨；败血症寒战前（3）标本足量：血培养成人10ml，婴幼儿1-3ml （4）即采即送；如果不能，血培养标本放于室温，痰、 其他体液标本放于4冰箱。 (5）应急方法：涂片G（Gram）染色染色兰色（+） 红色G-抗酸染色红色检出结核杆菌及分支杆菌。 如怀疑隐球菌感染应行墨汁染色 1）确认合格标本：痰标本直接涂片镜检，若每低倍视野鳞状上皮细胞25个为合格（即受污染较少的标本，可信度高）2）排除正常寄生在人体各部位的细菌3）培养结果细菌数107/ml，病原菌成立；105/ml，但重复性好，亦视为致病菌。正确判断结果（二）对抗

15、菌药物的了解（二）对抗菌药物的了解1、药动学/药效学理论在抗菌药物临床治疗中的应用2、临床常用抗菌药物及评价抗生素的作用机制抗生素的作用机制抗生素的作用机制抗生素的作用机制1.阻断细胞壁的合成2. 损伤细胞膜影响通透性如B内酰胺类、万古、如多粘菌素、两性霉素和制杆菌肽霉菌素5.阻断RNA 3.阻断核糖体蛋白合成DNA的合成4.影响叶酸代谢如氨基糖苷类、四环喹诺酮类、利福平如磺胺类、异菸肼、素、红和氯霉素阿糖腺苷、新生霉素乙胺丁醇相当于二代头孢相当于二代头孢相当于三代头孢相当于三代头孢抗深部真菌药按化学结构可作以下分类:抗真菌药物的化学分类抗真菌药物的化学分类 代表性药物代表性药物 分分 类类

16、中文名中文名 外文名外文名 抗真菌抗真菌 抗生素抗生素 多烯类多烯类 二性霉素二性霉素 B 及衍生物及衍生物 Amphotericin B及及ABLC、ABCD、L-AmB 第一代第一代 咪康唑咪康唑 Miconazole 咪唑类咪唑类 第二代第二代 酮康唑酮康唑 ketoconazole 第三代第三代 氟康唑氟康唑 伊曲康唑伊曲康唑 Fluconazole itraconazole 唑类唑类 (吡咯类吡咯类) 三唑类三唑类 新一代新一代 伏立康唑伏立康唑 普沙康唑普沙康唑 拉夫康唑拉夫康唑 Voriconazole Posaconazole Ravuconazole 嘧啶类嘧啶类 胞嘧啶胞嘧

17、啶 氟胞嘧啶氟胞嘧啶 Flucytosine 丙烯胺类丙烯胺类 特比萘芬特比萘芬 Terbinafine 合成合成 抗真菌药抗真菌药 棘白菌素类棘白菌素类 卡泊芬净卡泊芬净 FK436 阿阿尼尼芬净芬净 Cancidas（Caspofungin） Micafungin Anidulafungin 阿尼芬净 普沙康唑（posaconazole, SCH56592）：伊曲康唑结构类似物，对念珠菌、新型隐球菌、曲霉菌等有较好的活性。穿透血脑屏障。 拉夫康唑（ravuconazole,BMS-207147）：Eisai公司开发，对耐氟康唑的白念、克柔等有较高的活性，优于氟康唑、伊曲康唑。血药浓度与疗效

18、及毒性关系血药浓度与疗效及毒性关系血 药 浓 度0时 间最高安全浓度最高安全浓度最小有效浓度最小有效浓度毒性作用毒性作用治疗作用治疗作用无效作用无效作用耐药菌耐药菌可能由于抗生素使用可能由于抗生素使用后敏感菌被抑制而出后敏感菌被抑制而出现现 既然敏感菌既然敏感菌( )能被某浓度（能被某浓度（MIC）抑制，而）抑制，而该浓度低于抑制耐药菌该浓度低于抑制耐药菌( )所必需的浓度所必需的浓度 那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑那么我们是否能定义一个既能抑制敏感菌也能抑制耐药菌的浓度？制耐药菌的浓度？MPC (防突变浓度防突变浓度)- 既能抑制耐药菌也能抑制敏感菌的浓度- 能防止突变发生的浓度

19、- 耐药菌的MIC 选择窗选择窗 ?依据PK/PD抗菌药物分类时间依赖性时间依赖性与时间有关，但抗菌活性与时间有关，但抗菌活性持续时间较长持续时间较长对致病菌的杀菌作用对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度取决于峰浓度抗菌作用与抗菌作用与同细菌接触时间密切相关同细菌接触时间密切相关时间依赖且时间依赖且PAEPAE或或T1/2T1/2较长较长 氨基糖苷类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素酮内酯类、两性霉素B B、 daptomycindaptomycin、甲硝唑、甲硝唑多数多数-内酰胺类、内酰胺类、林可霉素类林可霉素类恶唑烷酮类、氟胞嘧啶恶唑烷酮类、氟胞嘧啶 链阳霉素、四环素、链阳

20、霉素、四环素、碳青霉烯类、糖肽类、碳青霉烯类、糖肽类、大环内酯类、唑类抗真菌药大环内酯类、唑类抗真菌药 主要参数主要参数AUCAUC0-240-24/MIC(AUIC)/MIC(AUIC)C Cmaxmax/MIC/MIC 主要参数主要参数T TMICMICAUCAUCMICMIC主要参数主要参数 T TMIC,MIC, PAE, PAET1/2 T1/2 AUC/MICAUC/MIC浓度依赖性浓度依赖性AUCAUC0-240-24/MIC /MIC 和和AUC0-24抗生素作用持久性PD 参数氨基糖苷类延长AUC24/MIC，Cmax/MIC氟喹诺酮类延长AUC24/MIC，Cmax/MIC

21、甲硝唑类延长AUC24/MIC，Cmax/MIC（三）对机体病理生理免疫状态的了解1 1老年人的生理特点及用药注意点老年人的生理特点及用药注意点（1）老年人的生理特点： 脂肪增多水份减少 血浆白蛋白水平降低 肝血流量减少 肾脏萎缩肾功能减退（2）老年人应用抗菌药物的注意点： 选用杀菌剂：-内酰胺类磷霉素 剂量宜偏小：氨基糖苷类易致耳聋 大剂量青霉素易致青霉素脑病 B B类类 C C类类 D D类类 X X类类 青霉素类 克拉霉素 链霉素 利巴韦林 头孢菌素类 复方新诺明 妥布霉素 大环内酯类 庆大霉素 四环素类 林可霉素类 氟喹诺酮类 万古霉素 异烟肼 利福平 2 2妊娠期妇女用药注意点妊娠期

22、妇女用药注意点 3 3哺乳期妇女抗菌药物的应用哺乳期妇女抗菌药物的应用（1）哺乳期不应服用或服用后宜停止哺乳的药物 磺胺药异烟肼：在乳汁中浓度与母血中相等 氯霉素四环素红霉素：乳汁中浓度约为母血浓度 的1/2（2）哺乳期可应用的抗菌药物 青霉素头孢菌素类：乳汁中浓度较低 氨基糖苷类：在乳汁中有一定浓度，但乳儿肠道基本 不吸收4 4新生儿的生理特点及用药注意点新生儿的生理特点及用药注意点（1）新生儿的生理特点： 体内酶系统不足或缺乏 血浆蛋白与药物的结合能力弱 细胞外液容积较大 肾功能发育不全（2）新生儿应用抗菌药物的注意点： 首选-内酰胺类抗生素 青霉素过敏者可选用大环内酯类 慎用氨基糖苷类氟喹诺酮类 不用氯霉素、磺胺药 5 5肝功能减退时抗菌药物的应用肝功能减退时抗菌药物的应用 （1）肝功能减退时不需调整剂量的药物不需调整剂量的药物 氨基糖苷类青霉素头孢唑啉 头孢他啶磷霉素万古霉素 （2）肝功能减退时需减量应用的药物需减量应用的药物 哌拉西林头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟 （3）肝功能减退时应避免使用的药物应避免使用的药物 氯霉素利福平红霉素酯化物异烟肼 两性霉素B酮康唑6 6肾功能减退时抗菌药物的应用肾功能减退时抗菌药物的应用 （1）