拉帕替尼在HER2阳性转移性乳腺癌的临床应用与管理-海南 (1)

1、抗HER2靶向药物陆续研发上市1.Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001; 344:783-792; 2. Marty M et al. J Clin Oncol 2005; 23:4265-4274; 3. Geyer C et al. N Engl J Med 2006; 355:2733-43; 4. Baselga J et al. N Engl J Med 2012;366:109-19; 5. Verma et al. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367:1783-1791. Erratum in: N Engl J Med.

2、2013 ;368:2442; 6.Gradishar. Ann Oncol. 2013;24:2492-2500; 7. Perez EA& Spano JP. Cancer. 2012;118:3014-3025 2012-2013 1998 2006-20072014-第一个酪氨酸激酶抑制剂第一个酪氨酸激酶抑制剂(拉帕替尼拉帕替尼)3第一个第一个HER2靶向治疗单靶向治疗单克隆抗体克隆抗体 (曲妥珠单抗曲妥珠单抗)1,2第一个抗体第一个抗体-药物耦联物药物耦联物(T-DM1)5 有更多的有更多的药物正在研究药物正在研究中中(II/III期期)6,7第一个第一个HER2二聚体二聚体

3、抑制剂抑制剂(帕妥珠单抗帕妥珠单抗)4拉帕替尼在HER2阳性转移性乳腺癌的临床应用与管理 亿腾医药（中国）有限公司 医学部 刘伟星主要内容 拉帕替尼作用机制 拉帕替尼在HER2阳性晚期一线乳腺癌的临床应用 拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用主要内容 拉帕替尼作用机制 拉帕替尼在HER2阳性晚期一线乳腺癌的临床应用 拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用HER 家族HER家族包括4个受体 HER1 (erbB1, EGFR) HER2 (erbB2, NEU) HER3 (erbB3) HER4 (erbB4)HER2不同于其他家族成员，没有配体HER2可通过来自HER2过表

4、达的HER2同源二聚体或者通过与HER1(EGFR)、HER3和HER4形成配体依赖性异源二聚体而被激活Safran H, et al. 2013 ASCO GI. Schlessinger J. Cell. 2000;103:211-25. Perez-Soler R. Oncologist. 2004;9:58-67.Tzahar E, et al. Mol Cell Biol 1996; 16:52765287; Citri A, et al. Exp Cell Res 2003; 284:5465;Huang X, et al. Cancer Res 2010; 70:12041214

5、; Junttila TT et al. Cancer Cell 15, 429440HER受体之间可形成同源或异源二聚体同源二聚体异源二聚体HER1:HER1HER2:HER2HER3:HER3HER4:HER4HER1:HER2 HER1:HER3HER1:HER4HER2:HER4HER3:HER4信号强度+ + + + + + + + +HER2:HER3含含HER2的二聚体可诱发强促有丝分裂信号的二聚体可诱发强促有丝分裂信号拉帕替尼 vs 曲妥珠单抗 抗HER2机制1.Adjei, AA, et al. J Clin Oncol 2005;23:53865403; 2. El-Sah

6、wi et al. Br J Cancer 2010;102:134143.122112HLLLLLL曲妥珠单抗曲妥珠单抗(H)大分子蛋白质大分子蛋白质(150000Da)结合于胞外近膜区域结合于胞外近膜区域IVHER2单靶点单靶点拉帕替尼拉帕替尼(L)小分子小分子(1000Da)络氨酸激酶抑制剂络氨酸激酶抑制剂结合于细胞内端结合于细胞内端HER2/EGFR双双靶点靶点可穿透细胞膜可穿透细胞膜通过血脑屏障的潜能通过血脑屏障的潜能更更大大阻断下游信号传导通路抑制细胞增殖与生存HERTK主要内容 拉帕替尼作用机制 拉帕替尼在HER2阳性晚期一线乳腺癌的临床应用 拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌

7、的临床应用 拉帕替尼不良反应的管理EGF104535：HER2过表达的过表达的MBC患者应用拉帕替尼患者应用拉帕替尼联合联合紫杉醇对比紫杉醇和安慰剂的随机试验紫杉醇对比紫杉醇和安慰剂的随机试验Guan Z, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16) 研究背景研究背景 既往研究证实，曲妥珠单抗和拉帕替尼采用单药方案、与化疗和激素的联合方案，以及相互联合方案时均具有临床活性。 紫杉醇联合拉帕替尼进行一线治疗的疗效及安全性尚不完全明晰，但在一项单组临床II期研究中，患者取得了77%的总缓解率，中位缓解时间为39.7周，且毒性可控。 本研究旨在考察与安慰剂联合紫杉醇

8、方案相比，拉帕替尼联合紫杉醇方案是否可改善患者OS。 病例病例入选入选 2006年1月-2009年12月，共计444例（中国大陆296、中国香港12、泰国59、俄罗斯21、巴基斯坦17、秘鲁18、巴西20和乌克兰1）Guan Z, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16)EGF104535：研究设计 随机、随机、双盲、双盲、III期临床研究期临床研究 N=444 HER2+ MBC(IV) 既往未接受既往未接受MBC治疗治疗 新辅助新辅助/辅助：使用曲妥珠辅助：使用曲妥珠单抗和单抗和/或紫杉类或紫杉类12个月个月 ECOG PS 0/1 可测量病灶可测量病灶

9、 RECIST v1.0 LVEF正常正常 足够的器官功能足够的器官功能 无无CNS转移史转移史/临床临床实证实证拉帕替尼拉帕替尼 1500mg PO qd +紫杉醇紫杉醇 80mg/m2 IV d1,8,15,q28d(n=222)安慰剂安慰剂 +紫杉紫杉醇醇 80mg/m2 IV d1,8,15,q28d (n=222)R 主要终点：主要终点：总生存期总生存期(OS) 次要研究终点：次要研究终点：无进展生存期无进展生存期(PFS)、总缓解率总缓解率(ORR)、临床获益率临床获益率(CBR)、安全性安全性149例例(67%)患者患者PD后接受后接受L+P治疗治疗拉帕替尼+紫杉醇(n=222)

10、安慰剂+紫杉醇(n=222)中位年龄，范围中位年龄，范围50.0(25-74)50.5(26-73)绝经后状态，绝经后状态，%138(62%)132(61%)中位初诊时间，月中位初诊时间，月25.723.6既往抗癌治疗既往抗癌治疗 任何任何171(77%)182(82%) 化疗化疗160(72%)173(78%) 辅助化疗辅助化疗146(66%)161(73%) 激素治疗激素治疗53(24%)44(20%) 生理疗法生理疗法04(2%) 放疗放疗94(42%)85(38%) 手术手术190(86%)196(88%)vGuan Z, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1

11、;31(16)EGF104535：基线特征*4例患者既往接受过曲妥珠单抗辅助治疗。例患者既往接受过曲妥珠单抗辅助治疗。1.00.80.60.40.20.001020304050Guan Z, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16)EGF104535：拉帕替尼联合紫杉醇较对照组，死亡风险显著降低26%，延长OS达7.3个月时间时间 (月月)累计生存率累计生存率 (%)安慰剂+紫杉醇 (n=222)中位OS，20.5个月拉帕替尼+紫杉醇 (n=222)中位OS，27.8个月HR=0.7495%CI=0.58-0.94P=0.012420.5个月个月27.8个月

12、个月1.00.80.60.40.20.001020304050 拉帕替尼联合紫杉拉帕替尼联合紫杉醇醇较对照组较对照组显著提高显著提高ORR19% （69% vs 50%; OR, 2.30; 95% CI, 1.54 to 3.47; P0.01） 拉帕替尼联合紫杉拉帕替尼联合紫杉醇醇较对照组较对照组显著提高显著提高CBR19% （75% vs 56%; OR, 2.34; 95% CI, 1.54 to 3.58; P0.01）Guan Z, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16)EGF104535：拉帕替尼联合紫杉醇组PD风险显著降低48%，PFS延长

13、3.2个月，并显著提高ORR和CBR时间时间 (月月)安慰剂+紫杉醇 (n=222)中位PFS，6.5个月拉帕替尼+紫杉醇 (n=222)中位PFS，9.7个月HR=0.5295%CI=0.42-0.64P0.01无进展生存率无进展生存率 (%)6.5个月个月9.7个月个月EGF104535：研究结论：研究结论Guan Z, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(16)拉帕替尼拉帕替尼+紫杉醇较对照组在主要终点总生存率紫杉醇较对照组在主要终点总生存率(OS)具有显著具有显著优势，延长优势，延长OS达达7.3个月，并能延长个月，并能延长PFS达达3.4个月个月,

14、显著提高ORR和CBR拉帕替尼联合紫杉醇可以作为晚期一线拉帕替尼联合紫杉醇可以作为晚期一线HER2+乳腺癌患者治疗乳腺癌患者治疗选择选择之一。之一。拉帕替尼拉帕替尼+紫杉醇是紫杉醇是HER2+MBC一线治疗的可选一线治疗的可选方案方案vJohnston et al. J Clin Oncol 2009;27:5538-46EGF30008：绝经后妇女激素受体阳性MBC患者用拉帕替尼与来曲唑联合或单用来曲唑一线治疗的比较N=1286患者患者人群人群 绝经后ER+和/或PR+ HER2+, HER2阴性/不详 MBC患者 既往未进行MBC治疗 允许用他莫昔芬进行新辅助治疗/ 辅助治疗 芳香酶抑制剂

15、和/或曲妥珠单抗辅助治疗已完成1年以上分层分层因素因素疾病部位仅限骨骼/内脏或软组织他莫昔芬辅助治疗以来的间隔时间6个月/6个月/未用过他莫昔芬来曲唑来曲唑2.5mg qd+安慰剂安慰剂(n=644)来曲唑来曲唑2.5mg qd+拉帕替尼拉帕替尼1500mg qd(n=642)随机分组(219例HER2+)主要终点：研究者评定的HR+/HER2+转移性乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)vJohnston et al. J Clin Oncol 2009;27:5538-46EGF30008：患者特征HER2+ITT来曲唑来曲唑 (N=108)来曲唑来曲唑+拉帕替尼拉帕替尼(N=111)来曲唑来

16、曲唑 (N=644)来曲唑来曲唑+拉帕替尼拉帕替尼(N=642)中位年龄中位年龄, 岁岁59606362中位初诊时间中位初诊时间, 月月 27.829.244.942.7既往他莫昔芬辅助治疗以来的间隔时间既往他莫昔芬辅助治疗以来的间隔时间 6 个月个月 /未用过他莫昔未用过他莫昔芬芬67 (62%)73 (66%)487 (76%)501 (78%) =50%）次要终点：次要终点：TTP，OS，安全性，安全性Thomas Bachelot, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 6471.LANDSCAPE：主要终点CNS-ORCNS体积变化体积变化n=44%减小减小80

17、%920减小减小50%-80%2045减小减小20%-50%614减小减小0-20%25进展进展716出现中枢神经系统客观缓解的患者比例CNS-OR：29/44=65.9 (95% CI=50-79.5)NNS（神经体征和症状）改善：14/24=58.3%(95%CI=36.6-77.9)*2例患者CNS外进展Thomas Bachelot, et al. Lancet Oncol 2013; 14: 6471.LANDSCAPE：研究结论：研究结论拉帕替尼联合卡培他滨在新诊断拉帕替尼联合卡培他滨在新诊断HER2+转移性乳腺癌的脑转移疗效显著： CNS缓解率=65.9%(95% CI:50-7

18、9.5) CNS外病灶缓解率=44.1%(95% CI:27-62) 中位TTP时间为5.5个月 (95% CI:4.3-6.0) 中位OS=17.0个月 (95% CI:13.7-24.9)ASCO2014HER2+ABC脑转移管理建议指南推荐应用拉帕替尼+卡培他滨的治疗方案主要内容 拉帕替尼作用机制 拉帕替尼在HER2阳性晚期一线乳腺癌的临床应用 拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用 拉帕替尼不良反应的管理经曲妥珠单抗治疗失败后的抗HER2治疗该如何选择？ 主要终点：TTP次要终点：PFS、OS、总缓解率、临床获益(CR,PR或SD6个月)、生活质量和安全性EGF100151：拉

19、帕替尼+卡培他滨用于HER2+MBC二线治疗Slamon et al. 2001；Marty et al. 2005拉帕替尼 1250 mg 每天1次卡培他滨2000 mg/m2 /天，第1-14天，21天为1周期卡培他滨2500 mg/m2 /天， 第1-14天，21天为1周期n=198n=201治疗直至疾病进展治疗直至疾病进展或因毒性不能耐受而停止或因毒性不能耐受而停止停药1周停药1周停药1周停药1周R 晚期或转移性HER2+乳腺癌 既往治疗无效 6周 曲妥珠单抗单药或联合化疗治疗 RECIST 可测量疾病，包括15-19mm病灶 ECOG PS 0-1 LVEF正常 预期生存12周 足够

20、的肝肾及造血系统功能N=399持续服用EGF100151：拉帕替尼拉帕替尼+卡培他滨显著延长卡培他滨显著延长TTP和和OS1Geyer CE, et al. N Engl J Med. 2006;355:2733-43.; 2Cameron D, et al. Breast Cancer Res Treat. 2008;112(3):533-43.拉帕替尼联合卡培他滨较卡培他滨组，显著延长TTP，PD风险降低51%*1008060402000204060拉帕替尼+卡培他滨 (n=163)卡培他滨单药组 (n=161)HR=0.4995%CI=0.34-0.71P6个月的比例、已存在BM的进展率

21、、新的BM发生率*HER2阳性：IHC3+或FISH+ 组织学确认的转移性和浸润性乳腺癌 HER2阳性* 曲妥珠单抗辅助治疗期间肿瘤复发/转移 曲妥珠单抗治疗期间转移性乳腺癌进展 既往接受紫杉类治疗 至少1个可测量病灶(RECST 1.1) ECOG PS 0-2 超声心动图评价的LVEF正常值下限 肝、肾、骨髓功能正常HX：曲妥珠单抗+卡培他滨 (n=60)LX：拉帕替尼+卡培他滨 (n=60)疗效评价 q6w (2个周期)LX组患者来自组患者来自EGF103659研究研究国内前瞻性研究：拉帕替尼联合卡培他滨组显著延长PFS到6个月Bian L, et al. Tumor Biol 2013

22、 Jun 1.1.00.80.60.40.20.001020304050HX (n=60)中位PFS：4.5个月LX (n=60)中位PFS：6.0个月HR=0.6195%CI=0.42-0.88P=0.006时间 (月)PFS33%国内前瞻性研究：拉帕替尼联合卡培他滨PFS6个月的患者比例更高Bian L, et al. Tumor Biol 2013 Jun 1.30550102030405060HX (n=60)LX (n=60)PFS6个月的患者比例 (%)HR=0.5595%CI=0.35-0.85P=0.00583%拉帕替尼拉帕替尼+卡培他滨卡培他滨是是HER2+BC靶向二线治疗优

23、选靶向二线治疗优选方案方案小结：拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用EGF100151EGF100151研究和EGF109491EGF109491研究证实曲妥珠单抗治疗失败后拉帕替尼联合卡培他滨显著优于单药卡培他滨EGF4900EGF4900研究证实对于不能耐受细胞毒药物且曲妥珠单抗治疗失败的晚期HER2+HER2+患者，拉帕替尼联合曲妥珠单抗优于单药拉帕替尼已有国内研究显示曲妥珠单抗治疗失败后拉帕替尼+ +卡培他滨优于曲妥珠单抗+ +卡培他滨主要内容 拉帕替尼作用机制 拉帕替尼在HER2阳性晚期一线乳腺癌的临床应用 拉帕替尼在HER2阳性晚期二线乳腺癌的临床应用 拉帕替尼不良反应的

24、管理拉帕替尼+卡培他滨的不良事件与单药有关v1.希罗达产品说明书; 2.拉帕替尼产品说明书 2013卡培他滨卡培他滨拉帕替尼拉帕替尼+卡培他滨非常常见1/10厌食腹泻，呕吐，恶心，口腔炎和腹痛手足综合征和皮炎疲劳和昏睡厌食腹泻，可能导致继发的脱水，恶心和呕吐皮疹 (包括痤疮样皮炎)乏力失眠消化不良，口腔炎，腹泻和腹痛皮肤干燥手足综合征肢端和背部疼痛黏膜炎呼吸困难常见1/101/100脱水和食欲下降感觉异常，味觉障碍，头痛和头昏流泪增多和结膜炎便秘，上腹痛和消化不良高胆红素血症皮疹，脱发，红斑和干皮症发热，无力和虚弱降低 LVEF指甲疾病，包括甲沟炎头痛不常见高胆红素血症，肝毒性间质性肺病/肺炎

25、 间质性肺病/肺炎 拉帕替尼联合卡培他滨的不良反应Xu BH, et al. Chin J cancer 2011; 30:327-335. 仅3例患者(5.8%)出现严重不良事件100806040200手足综合征腹泻皮疹高胆红素血症乏力恶心中性粒细胞减少48.111.538.57.742.37.723.121.27.717.37.7不良事件发生率 (%)1.93.81.91.93.83.81.91级2级3级4级腹泻和皮肤反应是常见的不良事件（主要为1级）59.6%46.2%48%拉帕替尼联合紫衫醇的不良反应Guan Z, et al. J Clin Oncol. 2013 Jun 1;31(

26、16) 拉帕替尼联合紫杉醇方案组的3级和4级腹泻及中性粒细胞减少等情况出现频率较高（联合组4%的的患者报告有发热性中性粒细胞减少，而安慰剂+紫衫醇组小于1%）。 拉帕替尼联合紫杉醇方案组未出现致命性不良事件。拉帕替尼+紫杉醇 (n=222)安慰剂+紫杉醇 (n=221) 所有1级2级3级4级所有1级2级3级4级腹泻172586945064422011中性粒细胞减少1701047773610414453411脱发102336900113466610白细胞减少117753507741540181皮疹1307545915248400厌食704820204133800恶心664718104136500

27、疲劳483113403526810呕吐482419502614930贫血501329802271230管理管理膳食调整（停止所有含乳糖的事务，少量多餐）膳食调整（停止所有含乳糖的事务，少量多餐）补充水分（每天喝补充水分（每天喝8-10大杯的清液）大杯的清液）对于对于2级腹泻：级腹泻：-考虑暂停拉帕替尼和其他细胞毒药物治疗考虑暂停拉帕替尼和其他细胞毒药物治疗-考虑降低拉帕替尼剂量考虑降低拉帕替尼剂量治疗治疗采用标准的洛哌丁胺治疗采用标准的洛哌丁胺治疗初始剂量初始剂量2x2mg，随后每次不成便形后给药，随后每次不成便形后给药2mg，最大剂量，最大剂量16mg/dvGuidelines develo

28、ped by GSK, adapted from: Benson AB 3rd, et al. J Clin Oncol. 2004;22:2918-26.拉帕替尼相关腹泻分级处理评估获得发生腹泻和腹泻持续时间的病史描述大便次数和大便成分(指基线时)评价患者是否有发热、头晕和腹痛或乏力用药 (处方药、非处方药、草药)和饮食情况腹泻未好转腹泻未好转每每2小时洛哌丁胺小时洛哌丁胺2mg+口服抗生素口服抗生素腹泻仍未好转腹泻仍未好转开始用二线抗腹泻药物治疗开始用二线抗腹泻药物治疗（奥曲肽，布地奈德或阿片酊）（奥曲肽，布地奈德或阿片酊）腹泻好转腹泻好转继续指导患者进行膳食调整继续指导患者进行膳食调整饮

29、食中渐渐加入固体食物饮食中渐渐加入固体食物在在12小时无腹泻后中止洛哌丁胺小时无腹泻后中止洛哌丁胺治疗治疗简单性简单性1级或级或2级，没有并发其他体征或症状级，没有并发其他体征或症状12-24小时后再次评价12-24小时后再次评估小时后再次评估管理管理对于伴有威胁生命并发症（即对于伴有威胁生命并发症（即GI综合症）的患者综合症）的患者应住院治疗应住院治疗当发生任何复杂性、严重腹泻事件时患者必须立当发生任何复杂性、严重腹泻事件时患者必须立即通知医生即通知医生中止拉帕替尼和中止拉帕替尼和其他细胞毒药物治疗其他细胞毒药物治疗补充水分（需要静脉输液）；对于严重脱水的患补充水分（需要静脉输液）；对于严重

30、脱水的患者应给予奥曲肽治疗者应给予奥曲肽治疗治疗治疗采用标准的洛哌丁胺治疗，初始剂量采用标准的洛哌丁胺治疗，初始剂量2x2mg，之后每之后每2小时小时2mg或每次出现不成便时给药，最或每次出现不成便时给药，最大剂量大剂量16mg/dvGuidelines developed by GSK, adapted from: Benson AB 3rd, et al. J Clin Oncol. 2004;22:2918-26.拉帕替尼相关腹泻分级处理评估获得发生腹泻和腹泻持续时间的病史描述大便次数和大便成分(指基线时)评价患者是否有发热、头晕和腹痛或乏力用药 (处方药、非处方药、草药)和饮食情况腹泻

31、未好转腹泻未好转每每2小时洛哌丁胺小时洛哌丁胺2mg+口服抗生素口服抗生素腹泻仍未好转腹泻仍未好转开始用二线抗腹泻药物治疗开始用二线抗腹泻药物治疗（奥曲肽，布地奈德或阿片酊）（奥曲肽，布地奈德或阿片酊）腹泻好转腹泻好转继续指导患者进行膳食调整继续指导患者进行膳食调整饮食中渐渐加入固体食物饮食中渐渐加入固体食物在在12小时无腹泻后中止洛哌丁胺小时无腹泻后中止洛哌丁胺治疗治疗复杂性复杂性3-4级，或具有复杂性特征的级，或具有复杂性特征的1-2级（绞痛，级（绞痛，2级恶心级恶心/呕吐，体力状况下降，发热，败血症，中呕吐，体力状况下降，发热，败血症，中性粒细胞减少，症状明显性出血或脱水性粒细胞减少，症状明显性出血或脱水12-24小时后再次评价12-24小时后再次评估小时后再次评估拉帕替尼致腹泻剂量调整原则 当患者发生2级（根据NCI-CTCAE）腹泻时，可以考虑中断或减量治疗 一旦2级腹泻