CD淋巴瘤治疗新靶点PPT学习教案

1、会计学1CD淋巴瘤治疗新靶点淋巴瘤治疗新靶点l CD30CD30简介简介l CD30CD30在淋巴瘤中的表达在淋巴瘤中的表达l CD30CD30在淋巴瘤中的预后意义在淋巴瘤中的预后意义l CD30CD30靶向治疗靶向治疗第1页/共30页l 又名又名Ki-1, Ki-1 antigen, TNFRSF8, Ki-1, Ki-1 antigen, TNFRSF8, D1S166E)D1S166E)l 肿瘤坏死因子受体超家族成员肿瘤坏死因子受体超家族成员l 主要表达于霍奇金淋巴瘤和间变大细胞主要表达于霍奇金淋巴瘤和间变大细胞淋巴瘤淋巴瘤l 对不同肿瘤细胞发挥不同的促增殖和促对不同肿瘤细胞发挥不同的促

2、增殖和促凋亡作用凋亡作用l 正常组织中表达很少，是理想的治疗靶正常组织中表达很少，是理想的治疗靶点点l 在多种淋巴瘤的诊断和预后中发挥作用在多种淋巴瘤的诊断和预后中发挥作用第2页/共30页1981982 2首次发现：首次发现：HLHL和和RSRS细胞细胞1,21,2在激活的淋巴细胞和ALCL中首次发现表达3,41981985 5证实证实CD30CD30为为TNFTNF受受体超家族成员体超家族成员6 61992199219941994对不同类型细胞具有不同的增殖和凋亡作用9NCCNNCCN指南推荐指南推荐CD30CD30作为作为DLBCLDLBCL的免疫组的免疫组化项目化项目1212201320

3、1319881988CD30+CD30+淋巴淋巴瘤作为瘤作为ALCLALCL纳入纳入在在KielKiel分分类中类中5 5 19971997通过结合通过结合TRAFTRAF激活激活NF-KBNF-KB通路通路1010首次在首次在HLHL患者患者中进行中进行CD30CD30靶靶向治疗试验向治疗试验7,87,820112011FDAFDA首次批准首次批准CD30CD30靶向治疗靶向治疗（SGN35SGN35）11111. Schwab U et al. Nature. 1982;299(5878):65-67. 2. Stein H et al. Int J Cancer. 1982;30(4):

4、445-459. 3. Stein H et al. Blood. 1985;66(4):848-858. 4. Stein H et al. Blood. 2000;96(12):3681-3695. 5. Inghirami G et al. Semin Diagn Pathol. 2011;28(3):190-201. 6. Drkop H et al. Cell. 1992;68(3):421-427. 7. Falini B et al. Lancet. 1992;339(8803):1195-1196. 8. Deutsch YE et al. Leuk Lymphoma. 201

5、1;52(9):1641-1654. 9. Gruss H-J et al. Blood. 1994;83(8):2045-2056. 10. Duckett CS et al. Mol Cell Biol. 1997;17(3):1535-1542. 11. de Claro RA et al. Clin Cancer Res. 2012;18(21):5845-5849. 12. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Non-Hodgkins Lymphomas (Version 2.2013).

6、2013 National Comprehensive Cancer Network, Inc. Available at NCCN.org. Accessed November 6, 2013. 第3页/共30页Chiarle R et al. Nat Rev Cancer. 2008;8(1):11-23. Al-Shamkhani A. Curr Opin Pharmacol. 2004;4(4):355-359.CD30 promoterCD30+ cellNF-BTRAFERK1, 2NF-B ALKNPMCD30Alternate pathwayp21Canonical pathw

7、ayCell cycle arrestApoptosisWT NPMSTAT3STAT3PAP1JUNB第4页/共30页Kppers R. Nat Rev Cancer. 2009;9(1):15-27.lHRSHRS细胞仅占细胞仅占HLHL肿瘤中的肿瘤中的1%1%l肿瘤其余部分由多种免疫细胞组成肿瘤其余部分由多种免疫细胞组成lHRSHRS细胞通过细胞通过CD30CD30等表面受体与微环境中的免疫细胞相互作用等表面受体与微环境中的免疫细胞相互作用嗜酸性粒细胞肥大细胞CD4+ TH 细胞粒细胞CD4+ TReg CD8+ TC 成纤维母细胞HRS细胞HEHE染色染色CD30CD30染色染色CD3

8、CD3染色染色第5页/共30页l CD30CD30简介简介l CD30CD30在淋巴瘤中的表达在淋巴瘤中的表达l CD30CD30在淋巴瘤中的预后意义在淋巴瘤中的预后意义l CD30CD30靶向治疗靶向治疗第6页/共30页肿瘤肿瘤CD30+例数所占百例数所占百分比分比CD30+阳性细胞所阳性细胞所占百分比占百分比文献文献经典霍奇金淋巴瘤98.4 (1,265/1,286)大多数HRS细胞von Wasielewski19971,4间变大细胞淋巴瘤100%，分类依据几乎全部细胞Delsol 20085Mason 20086Kinney 19937l 霍奇金淋巴瘤：霍奇金淋巴瘤：CD30CD30最

9、早发现于最早发现于RSRS细胞中细胞中1,21,2l 间变大细胞淋巴瘤：是分类依据之一间变大细胞淋巴瘤：是分类依据之一3 31.Stein H et al. Int J Cancer. 1982;30(4):445-459. 2.Schwab U et al. Nature. 1982;299(5878):65-67. 3.Stein H et al. Blood. 1985;66(4):848-858. 4.von Wasielewski R et al. Am J Pathol. 1997;151(4):1123-1130. 5.Delsol G et al. In: WHO Classi

10、fication of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: IARC; 2008:312-316.6.Mason DY et al. In: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: IARC; 2008:317-319. 7.Kinney MC et al. Am J Surg Pathol. 1993;17(9):859-868.第7页/共30页霍

11、奇金淋巴瘤的CD30染色见于HRS细胞ALCL的CD30染色见于几乎全部肿瘤细胞第8页/共30页亚型亚型CD30表达率表达率经典型HL198%结节性淋巴细胞为主型HL28%CD30CD30是霍奇金淋巴瘤中鉴别经典型是霍奇金淋巴瘤中鉴别经典型HLHL和和NLPHLNLPHL的重要标志物的重要标志物1-31-31.von Wasielewski R et al. Am J Pathol. 1997;151(4):1123-1130. 2.von Wasielewski R et al. Am J Pathol. 1997;150(3):793-803. 3.NCCN Clinical Practi

12、ce Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Hodgkin Lymphoma (Version 2.2013). 2013 National Comprehensive Cancer Network, Inc. Available at NCCN.org. Accessed November 6, 2013.95%5%亚型百分比4第9页/共30页CD30+CD30+淋巴瘤在淋巴瘤在SGN-35SGN-35治疗后仍然有稳定且持续的治疗后仍然有稳定且持续的CD30CD30表达表达Barlett NL et al. J Hematol Oncol. 20

13、14; 7: 24HL接受SGN-35治疗前HL接受SGN-35治疗后既往既往SGN-35SGN-35治疗后治疗后CR/PRCR/PR的的HL/ALCLHL/ALCL患者，复发患者，复发/ /进展后进展后再次给予再次给予SGN-35SGN-35仍然有效仍然有效第10页/共30页亚型亚型CD30表达率表达率DLBCL3,44%-26%滤泡淋巴瘤5,614%-50%MALT淋巴瘤 套细胞淋巴瘤 慢性淋巴细胞淋巴瘤/小淋巴细胞白血病 原发纵膈DLBCL (PMBL)7,869%-86%高级别B-NHL，非特指 伯基特 脾脏边缘区淋巴瘤 淋巴结边缘区淋巴瘤淋巴浆细胞样淋巴瘤CD30CD30在在B-NH

14、LB-NHL中表达水平不一，但在中表达水平不一，但在DLBCLDLBCL中有重要意义中有重要意义1,21,21.Falini B et al. Blood. 1995;85(1):1-14. 2. Swerdlow SH et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: IARC; 2008. 3. Pallesen G et al. Histopathology. 1990;16(4):409-413. 4. Eow GI et al.

15、 Med J Malaysia. 2006;61(4): 416-421. 5. Gardner LJ et al. Arch Pathol Lab Med. 2001;125(8):1036-1041. 6. Noorduyn LA et al. J Clin Pathol. 1994;47(1):33-37. 7. Pileri SA et al. Am J Pathol. 2003;162(1):243-253. 8. Higgins JP et al. Am J Clin Pathol. 1999;112(2):241-247.37%29%9%12%7%2%0.9%1.4%0.8%3%

16、2.5%亚型百分比2第11页/共30页CD30CD30表达见于约表达见于约30%30%的的T-NHLT-NHL1 1参考文献见脚注亚型百分比2,3亚型亚型CD30表达率表达率外周T细胞淋巴瘤-非特指4,5 5%-32%血管免疫母T细胞淋巴瘤6,70%-33%结外NKT细胞淋巴瘤8,913%-75%成人T细胞白血病/淋巴瘤10,110%-23%间变大细胞淋巴瘤，ALK+12 100%间变大细胞淋巴瘤，ALK-13 100%肠病相关T细胞淋巴瘤 (EATL)14,15 13%-87%原发皮肤ALCL16 100%肝脾T细胞淋巴瘤N/A皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤N/A未分类PTCLN/A其他： 蕈样霉

17、菌病(MF)17 转化型蕈样霉菌病18,19 淋巴瘤样丘疹病2011%24%-100%60%-100%25.9%18.5%10.4%9.6%5.5%6.6%12.2%4.7%0.9%1.4%2.5%1.7%第12页/共30页l 在一项质控研究中，近在一项质控研究中，近1/41/4的实验室存在的实验室存在CD30CD30染色质量缺染色质量缺陷陷l 随着参与的实验室数目增多，染色缺陷的比例也逐渐升高随着参与的实验室数目增多，染色缺陷的比例也逐渐升高l 90%90%的染色缺陷是由假阴性或染色不足所致的染色缺陷是由假阴性或染色不足所致l 抗体浓度过低或抗体浓度过低或HIERHIER时间过短是主要原因时

18、间过短是主要原因Wasik MA et al. Pathobiology. 2013;80(5):252-258.第13页/共30页l CD30CD30简介简介l CD30CD30在淋巴瘤中的表达在淋巴瘤中的表达l CD30CD30在淋巴瘤中的预后意义在淋巴瘤中的预后意义l CD30CD30靶向治疗靶向治疗第14页/共30页l 结果不一：积极？消极？无影响？1-4l CD30在不同细胞系内发挥的作用不同？PTCL-NOS：CD30表达者预后较差3DLBCL：CD30表达者预后较好，但在EBV+DLBCL中则相反4NKTCL：总体预后无影响，I期患者CD30表达者预后差1.Delabie J e

19、t al. Blood. 2011;118(1):148-155. 2.Kuo T-T et al. Int J Surg Pathol. 2004;12(4):375-387. 3.Savage KJ. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008:280-288. 4.Hu S et al. Blood. 2013;121(14):2715-2724.第15页/共30页l 80%80%以上的细胞表达以上的细胞表达CD30CD30的患者预后很差，的患者预后很差，5y-OS5y-OS下降下降40%(19% vs 32%)40%(19% vs 32%)

20、Savage KJ et al. Blood. 2008;111(12):5496-5504.Overall survival: ALK- ALCL vs PTCL-NOSOverall survival: ALK- ALCL vs PTCL-NOS, CD30+ 80%第16页/共30页在在DLBCLDLBCL中，中，CD30CD30表达可改善预后表达可改善预后Hu S et al. Blood. 2013;121(14):2715-2724.CD30+DLBCLCD30+DLBCL中，中，EBV+EBV+者预后更差者预后更差lEBV+DLBCLEBV+DLBCL的的CD30CD30表达率显

21、著高于表达率显著高于EBV-DLBCL(42% vs 14%)EBV-DLBCL(42% vs 14%)l在在EBV+DLBCLEBV+DLBCL中，中，CD30CD30阳性者预后更差阳性者预后更差( (文中数据未给出文中数据未给出) )lEBVEBV感染与感染与CD30CD30之间存在协同作用？之间存在协同作用？第17页/共30页CD30+DLBCLCD30+DLBCL存在某些基因表达的上调和下调存在某些基因表达的上调和下调Hu S et al. Blood. 2013;121(14):2715-2724.第18页/共30页在在I-IVI-IV期患者中不影响预后期患者中不影响预后在在I I期

22、患者中期患者中CD30+CD30+预后差预后差Data from SYSUCC cohort第19页/共30页l 在不同细胞系中发挥的作用不同？促增殖在不同细胞系中发挥的作用不同？促增殖vs.vs.促凋亡促凋亡l 与与EBVEBV感染等因素相互作用？感染等因素相互作用？l 治疗手段可影响预后治疗手段可影响预后l CD30CD30染色缺陷较为常见染色缺陷较为常见l CD30CD30阳性的阳性的cut-offcut-off不一致不一致(10%80%)(10%80%)第20页/共30页l CD30CD30简介简介l CD30CD30在淋巴瘤中的表达在淋巴瘤中的表达l CD30CD30在淋巴瘤中的预后

23、意义在淋巴瘤中的预后意义l CD30CD30靶向治疗靶向治疗第21页/共30页CD30单克隆抗体与单克隆抗体与抗微管药物抗微管药物MMAE组成的组成的Antibody Drug Conjugate (ADC)第22页/共30页DrugDiseaseAntibody typePhaseNo. of ptsORR%MDX-060HL, ALCLHumanizedIHL = 63, ALCL = 96%22%SGN-30HL, ALCLChimericI240%SGN-30HL, ALCLChimericIIHl = 38, ALCL = 410%17%Xmab2513HLHumanizedI137

24、%131I-Ki4HLMurineI2227%SGN-35 (3wk)HL, ALCLADCI4240%SGN-35 (wk)HL, ALCLADCI3546%SGN-35HLADCII10275%SGN-35ALCLADCII5886%mAb-mAb-细胞毒药物耦合剂（细胞毒药物耦合剂（ADCADC）疗效优于单纯）疗效优于单纯mAbmAb可溶性可溶性CD30CD30的中和作用的中和作用CD30CD30多样的生物学效应多样的生物学效应第23页/共30页反应率反应率, %(95% CI)ORR75 (65, 83)CR34 (25, 44)PR/SD/PD40/22/3不可评价不可评价1Younes A, et al. J Clin Oncol. 2012; 30(18): 2183-21892011年FDA批准用