原发性肝癌放疗进展--门脉癌栓的放疗

1、 原发性肝癌放疗进展原发性肝癌放疗进展- -门脉癌栓（门脉癌栓（PVTTPVTT）的放疗的放疗青岛市中心医院青岛市中心医院青岛市青岛市肿瘤医院肿瘤医院青岛大学第二临床学院青岛大学第二临床学院马学真马学真内容提要内容提要 PHC伴伴门脉癌栓门脉癌栓 （PVTT）的放疗的放疗 指南的演变 门脉癌栓的现实 对于治疗的思考内容提要内容提要 PHC伴伴门脉癌栓门脉癌栓 （PVTT）的放疗的放疗 指南的演变 门脉癌栓的现实 对于治疗的思考放疗在原发性肝癌治疗中的作用放疗在原发性肝癌治疗中的作用历史回顾常规常规全肝放疗全肝放疗仅是一种姑息性治疗手段仅是一种姑息性治疗手段 肝脏为放疗较敏感的器官肝脏为放疗较敏

2、感的器官(全肝耐受剂全肝耐受剂 量量 30Gy) 限制了全肝放疗的剂量限制了全肝放疗的剂量 我国的肝癌多有肝炎肝硬化的背景我国的肝癌多有肝炎肝硬化的背景 肝癌为放疗欠敏感的肿瘤肝癌为放疗欠敏感的肿瘤?研究现状原发性肝癌原发性肝癌/ /10(10(相当于低分化鳞癌相当于低分化鳞癌):):放疗敏感放疗敏感部分肝脏可以接受较高的放疗剂量部分肝脏可以接受较高的放疗剂量放疗新技术放疗新技术:IMRT、IGRT、TOMO、EAGE 优点优点: 肿瘤获得更高的放疗剂量肿瘤获得更高的放疗剂量 肿瘤周围的正常组织得到更好保护肿瘤周围的正常组织得到更好保护 红色实线红色实线-60Gy-60Gy常规放疗剂量分布图适

3、形放疗剂量分布图红色实线红色实线-60Gy-60Gy内容提要内容提要 PHC伴伴门脉癌栓门脉癌栓 （PVTT）的放疗的放疗 指南的演变 门脉癌栓的现实 对于治疗的思考肝癌的放射治疗 放射生物学问题 放射物理学基础 适应症及禁忌症 3D- - CRT 、IMRT 、IGRT、TOMO、EAGE 放射性损伤THREE DIMENSIONALCONFORMED RADIOTHER放射生物学问题 肝细胞的放射敏感性 正常肝脏是放射敏感器官，放射敏感性仅次于骨髓、淋巴组织和肾 肝脏放射耐受性 全肝， 1/ 3 肝， 1/ 3- - 2/ 3 肝的放射耐受量分别为 30Gy/33- - 4 4 周， 66

4、Gy- - 72.6Gy/4- - 5 5 周和 48Gy- - 52.8Gy/3- - 4 4周 全肝照射 40Gy 时有 75% 的患者会出现肝功能不全放射生物学问题 肝癌细胞的放射敏感性肝癌细胞的放射敏感性 肝癌细胞的放射致死剂量与分化差的上皮细胞相近，为 60Gy/ 6周 ，即肝脏的放射耐受量低于肝癌组织的放疗根治量 肝病背景（乙肝、丙肝、肝硬化） 80% 以上PHC合并肝硬化，肝脏耐受性明显降低 肝脏耐受性与未受照射的“ 正常肝”组织体积呈正相关 当受照“ 正常”肝组织体积小于肝脏体积的33% 及占肝脏体积的 34%- - 67% 时，靶区剂量分别为 66Gy- - 72.6Gy 及

5、 及 48Gy- - 53.Gy 是安全的放射物理学基础 3D- - CRT 实现了对剂量分布的立体控制 3D- - DVH 可观察到照射剂量与靶区及正常组织的关系 进一步修正放疗计划，使得高剂量分布区与病变区形状在三维方 向上高度一致，而病变区之外放射线剂量迅速跌落单纯 3D- - CRT 医科院肿瘤医院1000余名原发性肝癌精确放疗 32 例肿瘤直径 5cm 的原发性小肝癌患者，治疗后1 年生存率 100% ，3 年后1 例死亡，死亡原因为脑出血； 59 例 III 期治疗后1 、 2 、3 年生存率分别为 68% 、41% 和35% ； 139 例 期患者治疗后中位生存 13 个月，最长

6、达 25 个月（ 48- -63Gy/6- - 9F） ）肝门区原发性肝癌(放疗后)肝门区原发性肝癌(放疗前)靶区的确定GTV: GTV: 大体肿瘤大体肿瘤 CTCT表现表现: : 平扫主要呈低密度平扫主要呈低密度, ,往往不能清楚地显示病灶的大小往往不能清楚地显示病灶的大小, ,数目和分布情况数目和分布情况 增强扫描不可缺少增强扫描不可缺少, ,强化形式有强化形式有“快进快出快进快出”的特点的特点, ,以动脉期显示最佳以动脉期显示最佳, ,呈明显强化呈明显强化肝癌MRI和CT肿瘤表现的差异CTMRI靶区的确定GTV:GTV:大体肿瘤大体肿瘤 介入治疗后肝癌中央缺血坏死介入治疗后肝癌中央缺血坏

7、死, ,而肿瘤周而肿瘤周 边门脉供血区仍有肿瘤残留边门脉供血区仍有肿瘤残留 PETPET或增强或增强CT,MRICT,MRI可以显示该区域可以显示该区域靶区的确定CTCT和和MRIMRI的作用的作用 原发肿瘤位置原发肿瘤位置, ,大小大小, ,数目和周围血管关系数目和周围血管关系 有无癌栓和腹部淋巴结转移有无癌栓和腹部淋巴结转移 肝硬化肝硬化, ,门脉高压及侧枝血管形成门脉高压及侧枝血管形成, ,腹水和腹水和 脾肿大等脾肿大等 测定肝脏体积和血液灌注状况测定肝脏体积和血液灌注状况, ,间接了解间接了解 肝脏的功能等肝脏的功能等靶区的确定CTVCTV的确定的确定 文献报道的范围文献报道的范围:0

8、.5-1.5cm, :0.5-1.5cm, 多数为多数为 1.0cm1.0cm 临床应用中可能根据治疗的目的临床应用中可能根据治疗的目的, ,肿瘤的肿瘤的 大小大小, ,位置和肝功能情况适当调整位置和肝功能情况适当调整靶区的确定PTVPTV的确定的确定 系统误差系统误差: :多为多为0.5cm0.5cm 器官上下移动器官上下移动:0.5-2.5cm, :0.5-2.5cm, 通常为通常为1.0-1.5cm1.0-1.5cm 可由透视下肿瘤或膈肌活动确定可由透视下肿瘤或膈肌活动确定 肿瘤的放疗剂量正常肝照射剂量正常肝照射剂量 肝体积肝体积 (等剂量曲线等剂量曲线) 肿瘤照射剂量肿瘤照射剂量50%

9、 59.4 Gy25-50% 50% 45-54 Gy 50-75% 50% 30.6-41.4 Gy75% 50% 不治疗不治疗注注: : 肝体积指非肿瘤的肝体积肝体积指非肿瘤的肝体积放疗的技术 推荐采用适形或调强放疗推荐采用适形或调强放疗 剂量学优势剂量学优势 3D3D计划可以获得计划可以获得DVHDVH图图 了解靶区和危及器官受照射的剂了解靶区和危及器官受照射的剂量和体积量和体积 便于总结疗效和治疗的并便于总结疗效和治疗的并发症发症预后因素P=0.007内容提要内容提要 PHC伴伴门脉癌栓门脉癌栓 （PVTT）的放疗的放疗 指南的演变 门脉癌栓的现实 对于治疗的思考肝癌伴门静脉/下腔静脉

10、癌栓的放疗曾等分析曾等分析158158例原发性肝癌伴门静脉例原发性肝癌伴门静脉/ /下腔静脉癌栓下腔静脉癌栓的患者的患者外照射组外照射组:44:44例例 未接受外照射组未接受外照射组:114:114例例中位放疗剂量中位放疗剂量:50Gy:50Gy外照射组外照射组: CR34.1% PR11.4%: CR34.1% PR11.4%Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(2)432-443肝癌伴门静脉肝癌伴门静脉/ /下腔静脉癌栓的放疗下腔静脉癌栓的放疗肝癌伴门静脉/下腔静脉癌栓的放疗1 1年生存率年生存率: :外照射组外照射组34.8% 34.8% 未接受外照射

11、组未接受外照射组11.4%11.4%Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;61(2)432-443肝癌伴门静脉/下腔静脉癌栓的放疗肝癌腹腔淋巴结转移的放疗曾等回顾分析了曾等回顾分析了125125例原发性肝癌腹腔例原发性肝癌腹腔淋巴结转移的患者淋巴结转移的患者外照射组外照射组:62:62例例 未接受外照射组未接受外照射组:63:63例例中位放疗剂量中位放疗剂量:50Gy:50Gy外照射组外照射组: CR59.7% PR37.1%: CR59.7% PR37.1%Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63(4)1067-1076肝癌腹腔淋

12、巴结转移的放疗肝癌腹腔淋巴结转移的放疗 中位生存时间中位生存时间 外照射组外照射组:9.4:9.4月月 未接受外照射组未接受外照射组:3.3:3.3月月(P0.001)(P0.001)Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005;63(4)1067-1076肝癌伴门静脉/下腔静脉癌栓或腹腔淋巴结转移的放疗放疗可使肝癌伴门静脉放疗可使肝癌伴门静脉/ /下腔静脉癌栓下腔静脉癌栓或腹腔淋巴结转移的患者生存期延长或腹腔淋巴结转移的患者生存期延长With a median follow-up of 12.0 months, the median survival time of a

13、ll patients was 12 months and the overall survival at year 2 was 27.9%.放射治疗在肝癌治疗中的地位得到肯定放射治疗在肝癌治疗中的地位得到肯定 加拿大多伦多大学学者2006年在CANCER上发表的综述：肝癌放疗-从姑息到根治Cancer 2006,106(8);1653-1663小 结放疗尤其是适形调强放疗联合介入治疗可以有效地提高不能手术肝癌患放疗尤其是适形调强放疗联合介入治疗可以有效地提高不能手术肝癌患者的生存率者的生存率放疗可以适当延长肝癌伴门静脉放疗可以适当延长肝癌伴门静脉/ /下腔静脉癌栓或腹腔淋巴结转移患者下腔静脉

14、癌栓或腹腔淋巴结转移患者的生存期的生存期放疗对于晚期肝癌患者也可以获得良好的姑息治疗目的放疗对于晚期肝癌患者也可以获得良好的姑息治疗目的内容提要内容提要 PHC伴伴门脉癌栓门脉癌栓 （PVTT）的放疗的放疗 指南的演变指南的演变 门脉癌栓的现实门脉癌栓的现实 对于治疗的思考对于治疗的思考肝癌放射治疗取得肝癌放射治疗取得共识，纳入指南及规范共识，纳入指南及规范20092009年年7 7月专家共识月专家共识20102010年卫生部指南年卫生部指南2011年卫生部规范卫生部规范20112011年年MD AndersonMD Anderson癌症中心肝细胞癌治疗指引：癌症中心肝细胞癌治疗指引：PS 0

15、-2PS 0-2、Child A-BChild A-B，胆红素小于或等于，胆红素小于或等于2/dl2/dl的不能切除早中期病人的不能切除早中期病人，放射治疗均为可选择治疗方法之一，放射治疗均为可选择治疗方法之一不能手术切除、肿瘤比较大的肝细胞癌，放射治疗是可选择方法之一不能手术切除、肿瘤比较大的肝细胞癌，放射治疗是可选择方法之一2015 NCCN更新要点： 1.肝功能储备不足或肿瘤位置难以切除的不可切除HCC，首先进行移植评估，其中不适合移植者首选局部治疗。 2.病变局限于肝内，或仅有有限的肝外转移，但由于PS评分低和合并症而不可切除的HCC，首选局部治疗。 3. 肝动脉介入治疗中新增了90钇

16、微球放射栓塞术。 4. 无论何位置的肿瘤都可行EBRT。 PBT在特定的情况下可能是合适的选择。 5.选择何种局部治疗手段取决于病变的范围和位置、肝功能储备和患者所在研究中心的能力。外照射放疗（EBRT）： 任何位置的肿瘤都可以进行EBRT（SBRT,IMRT或3D-CRT）。 SBRT是一项采用大剂量放疗的先进的EBRT技术。 SBRT可替代消融/栓塞或消融/栓塞失败或存在禁忌症的病例。 SBRT常用于1-3个肿瘤。有足够的健肝，SBRT可以用于体积更大或范围更广泛的病变。要求没有肝外病变，或肝外病变很小，能包在一个计划中。在剂量调整和严格的剂量限制后，对合并肝硬化的肝功能Child-Pug

17、h B级者也可安全地放疗。 质子束治疗（PBT）特定情况下可作为合适的治疗选择。 姑息性EBRT可控制和/或预防转移性HCC（如骨或脑）并发症的相关症状。 肝细胞癌合并门静脉癌栓多学科诊治 中国专家共识（2016） ，病情发展迅速，短时间内 即可发生肝内外转移、门静脉高压症、黄疸、腹腔积 液，平均中位生存时间仅为2.7个月。 是 肝癌预后的主要不良因素之一，在肝癌的临床分期 系统中占有重要的权重影响肝癌合并PVTT的治疗方法中国专家共识（2016） 放射治疗放射治疗 1原发灶不能切除、 型、肝功能Child /级可行放疗（，）。 2放疗技术和剂量：靶区包括原发灶 和PVTT。DCRT/IMRT

18、 95计划靶区 40-60Gy， 每次2-3Gy。SBRT 36-40Gy， 每次5-6Gy（，）。 3肝功能为 Child级，、 、型建议放疗联合（，），放疗靶区可 包括原发灶和或仅。 靶区定位-中国专家共识（2016） 靶区定位建议采用 和 图像融合技术， 或结合后的碘油沉积来确定肝癌大体肿瘤 （）的范围。 为 外加 510mm。计划靶区应结合内靶区移动度、各中心 摆位误差以及随机误差确定。 原发灶小且紧邻 ，放疗应包括原发灶和 ，总有效率可达 .。原发灶体积大或远离 ， 则考虑单独进行放疗。 放疗最佳的剂量和分割目前尚无足够证据。不论分割如何，放疗总剂量与预 后呈正相关。放疗相关重要的损

19、伤为放射性肝病（ ） 避免 发生关键是把正常肝脏受照剂量限制在 耐受范围内。我国肝癌多伴肝硬化的的放射耐受剂量显著低于国外，肝脏 耐受剂量（全肝平均剂量）是： Child A级者为 23Gy， Child B级仅为 。 高危因 素包括原有的肝功能差，正常肝脏的受照体积大、剂 量高，同时伴发血管的癌栓等。 临床上多支持联合 治疗， 疗效优于单独 或放疗，建议 和放疗 的间隔时间不超过个月。 放疗联合 时， 何者为先目前认为不影响治疗效果，但先放疗对肝 功能的影响小于先行者内容提要内容提要 PHC伴伴门脉癌栓门脉癌栓 （PVTT）的放疗的放疗 指南的演变 门脉癌栓的现实 对于治疗的思考门静脉癌栓门

20、静脉癌栓病程仅病程仅3 3个月个月肝内外播散门脉高压、腹水上消化道出血肝功能恶化门静脉门静脉癌栓癌栓欧美：肝癌诊治指南（2012）EASL-EORTC Guidelines. J Hepatology 2012全身状况全身状况肝功能肝功能肝外转移肝外转移血管侵犯血管侵犯肿瘤数目肿瘤数目肿瘤大小肿瘤大小 治疗选治疗选择择PS 0-2PS 3-4HCCChild-Pugh A/BChild-Pugh C无无有有无无有有1个个2、3个个4个个3cm 手术切手术切除除 局部消局部消融融3cm 肝移植肝移植 手术切手术切除除 TACE+消消融融 肝移植肝移植TACE手术切除手术切除局部消融局部消融肝移植

21、肝移植 TACE 手术切手术切除除 放疗放疗 分子靶分子靶向治疗向治疗 系统化系统化疗疗 姑息治姑息治疗疗 分子靶分子靶向治疗向治疗 系统化系统化疗疗 支持对支持对症治疗症治疗 肝移植肝移植 支持对支持对症治疗症治疗广东的共识保肝保肝I/II型型III型型IV型型手术切除路径手术切除路径术前放疗路径术前放疗路径介入及放疗路径介入及放疗路径I/II/III/IV型型门静脉癌栓（门静脉癌栓（PVTT）Child-Pugh A肝脏肿瘤可切除肝脏肿瘤可切除肝脏肿瘤不可切除肝脏肿瘤不可切除Child-Pugh B门脉癌栓的发生率 门脉癌栓发生率约32%70%， 晚期高达90%， 小肝癌20%30%门脉癌

22、栓的诊断 CT中多表现为门静脉管腔增粗，腔内低密度充盈缺损、强化； 间接征象有门静脉管壁强化、侧支循环形成及门静脉海绵样改变。 MRI癌栓在T1WI像呈等信号或低信号，在T2WI像上为高信号， GdDTPA增强后信号强度无明显变化。 PVTTPVTT的转归的转归 PVTT自然中位生存率3个月。 其转归： (1)肝内广泛转移： (2)肝外转移： (3)继发性门静脉高压： (4)肝功能衰竭：门静脉癌栓门静脉癌栓 - 影响肝癌预后的主要因素影响肝癌预后的主要因素结果 The 1-, 2-, and 3-year pFS for the SG were 32.3, 11.2, and 6.1%, re

23、spectively. The 1-, 2-, and 3-year PFS for the RG were 42.2, 24.3, 17.3 %, respectively (p=0.018) . The median and 10.0 months for the SG (p=0.029). OSs were 12.3 months for the RG The 1-, 2-, and 3-year OSs were 51.6, 28.4, and 19.9 %, respectively, for the RG and 40.1, 17.0, and 13.6 %, respective

24、ly, for the SG肝癌合并门静脉癌栓肝癌合并门静脉癌栓 (PVTT )行行3DCRT与外科手术相比有较好的中与外科手术相比有较好的中位生存期、无进展生存率及总生存率。位生存期、无进展生存率及总生存率。不同部位癌栓的生存时间比较不同部位癌栓的生存时间比较 Time (months)051015202530Percent (%)020406080100IVCBranchesPV main n=19n=45n=50中位生存：3 个月生存率（）下腔静脉癌栓门脉分支癌栓门脉主干癌栓BACFigure 1: CT scan in a 31-year-old man with HCC. A: Wh

25、ite arrows show a large tumor, which was surrounded by “satellite” lesions. Portal vein trunk and its branches were involved. B: Two months after the completion of EBRT, the main tumor dramatically disappeared, and the portal vein as directed by black arrows is clearly appeared. C: After combined wi

26、th TACE, Lipiodol deposits were found in the “satellite” lesions, which could not be treated with EBRT. This case indicates that EBRT is possible to relieve the portal vein occlusion by tumor thrombi, with resultant TACE is safety to this patient. 癌栓患者放疗与不接受放疗的生存率比较癌栓患者放疗与不接受放疗的生存率比较Time (Months)010

27、20304050Cum. Survival0.0.2.4.6.81.0Non-EBRT groupEBRT group非放疗组非放疗组 4 个月个月放疗组放疗组 10 个月个月Time (Months)01020304050Cum. Survival0.0.2.4.6.81.0w/o therapyTACE onlyResection onlyEBRTnRRP 值值放弃治疗放弃治疗234.2290.001单纯介入单纯介入732.1110.001单纯手术单纯手术181.6140.151放射治疗放射治疗661.000不同治疗模式的不同治疗模式的Cox多因素分析多因素分析放弃治疗放弃治疗介入治疗单纯

28、手术放射治疗肝癌合并门静脉癌栓肝癌合并门静脉癌栓3DCRT3DCRT：延长生存延长生存朱小东等朱小东等; ; 中华放射肿瘤学杂志中华放射肿瘤学杂志 20052005，1414（6 6）：）：476476肝癌合并门静脉癌栓肝癌合并门静脉癌栓3DCRT3DCRT：延长生存延长生存肝癌合并门静脉癌栓肝癌合并门静脉癌栓3DCRT3DCRT：延长生存延长生存梁霞，等,广西医科大学学报，2012，29（5）：746-747 2000年1月至2013年12月，108例肿瘤剂量28-63Gy（中位50.6Gy），分割剂量2-8Gy（中位4.0Gy），照射次数6-25次（中位12.0次），每周35次，每日或隔日1次。随访截止至2013年12月，全组患者死亡96例（88.9%），中位生存时间为