crc结直肠癌基础与治疗PPT学习教案

1、会计学1crc结直肠癌基础与治疗结直肠癌基础与治疗-疾病分期疾病分期-预后预后 结直肠癌的治疗结直肠癌的治疗-手术治疗手术治疗-转移性结直肠癌的化疗及靶向治转移性结直肠癌的化疗及靶向治疗疗-结肠癌的辅助化疗结肠癌的辅助化疗-直肠癌的辅助放化疗直肠癌的辅助放化疗-直肠癌的新辅助放化疗直肠癌的新辅助放化疗-转移性结直肠癌的新辅助治疗转移性结直肠癌的新辅助治疗第1页/共105页第2页/共105页Rectum(AnusSigmoid colonDescending colonTransverse colonAscending colon第3页/共105页GLOBOCAN 2008第4页/共105页GL

2、OBOCAN 2008在我国，结直肠癌发病率在全身肿瘤中位列第六，结直肠癌死亡率在全身肿瘤中位列第五 。第5页/共105页病率 。第6页/共105页第7页/共105页第8页/共105页第9页/共105页第10页/共105页第11页/共105页肌层浆膜层粘膜下层粘膜层第12页/共105页N N代表区域淋巴结：代表区域淋巴结： NX 区域淋巴结无法评估 N0 区域淋巴结无转移 N1 1313个个区域淋巴结转移 N2 4 4个或个或4 4个以上个以上的区域淋巴结转移M M代表远处转移：代表远处转移： Mx 远处转移情况无法评估 M0 无远处转移 M1 有远处转移第13页/共105页第14页/共105

3、页 0 0 期期TisTisN0N0M0M0 期期T1T1N0N0M0M0 T2T2N0N0M0M0 期期IIAIIAT3T3N0N0M0 M0 IIBIIBT4T4N0N0M0 M0 期期IIIIIIA AT1-2T1-2N1N1M0M0 IIIIIIB BT3-4T3-4N1N1M0M0IIIIIIC C任何任何T TN2N2M0 M0 期期任何任何T T任何任何N NM1M1 A A A A B BB B C CC CC C D D TNMDukes第15页/共105页T T代表浸润深度：代表浸润深度： TX 原发肿瘤无法评估 T0 无原发肿瘤 Tis 原位癌：上皮内或侵犯粘膜固有层 T

4、1 肿瘤侵犯粘膜下层。 T2 肿瘤侵犯固有肌层。 T3 肿瘤穿透固有肌层侵犯的结直肠周围 组织。 T4a 肿瘤穿透脏层腹膜 T4b 直接侵犯其它器官或组织结构M M代表远处转移：代表远处转移： Mx 远处转移情况无法评估 M0 无远处转移 M1 有远处转移 M1a 1个器官或部位转移 M1b 超过1个器官或部位转移 N N代表区域淋巴结：代表区域淋巴结： NX 区域淋巴结无法评估 N0 区域淋巴结无转移 N1 13个区域淋巴结转移 N1a 1个区域淋巴结转移 N1b 23个区域淋巴结转移 N1c 肿瘤沉积肿瘤沉积在浆膜下层、肠系膜或无腹膜覆盖的结直肠旁，不伴区域淋巴结转移 N2 4个或4个以上

5、的区域淋巴结转移 N2a 46个区域淋巴结转移 N2b 7或7个以上个区域淋巴结转移第16页/共105页 0 0 期期TisTisN0N0M0M0 期期T1T1N0N0M0M0 T2T2N0N0M0M0 期期IIAIIAT3T3N0N0M0 M0 IIBIIBT4aT4aN0N0M0M0IICIICT4bT4bN0N0M0 M0 期期IIIAIIIAT1-2T1-2T1T1N1/N1cN1/N1cN2aN2aM0M0 M0M0IIIBIIIBT3-4aT3-4aT2-T3T2-T3T1-T2T1-T2N1/N1cN1/N1cN2aN2aN2bN2bM0M0M0M0M0M0IIICIIICT4a

6、T4aT3-T4aT3-T4aT4bT4bN2aN2aN2bN2bN1-N2N1-N2M0M0M0M0M0M0 AA任何任何T T任何任何N NM1aM1a BB任何任何T T任何任何N NM1bM1b 第17页/共105页第18页/共105页Stage (AJCC 6th Edition)5-year survival (%)IT1N0M090IT2N0M085IIaT3N0M080IIbT4N0M072IIIaT1-2N1M060-83IIIbT3-4N1M042-64IIIcT1-4N2M027-44IVAny T, Any N, M110Van Cutsem E, et al. Ann

7、als of Oncology, 2008, 19(suppl 2): ii29-30取决于疾病分期取决于疾病分期第19页/共105页以手术治疗为主的综合治疗手段以手术治疗为主的综合治疗手段第20页/共105页第21页/共105页手术手术手术手术辅助治疗辅助治疗手术手术辅助治疗辅助治疗化疗化疗最佳支持治疗最佳支持治疗转移灶的切除转移灶的切除第22页/共105页诊断诊断晚期晚期(IV期期)或复发或复发局部肿瘤(I,II,III期)辅助化疗辅助化疗(III(III期、高危期、高危IIII期期) )手术手术治愈局部晚期局部晚期手术手术/局部治疗局部治疗远处转移远处转移化疗化疗化疗化疗进展进展治愈复发

8、辅助化疗辅助化疗新辅助新辅助新辅助新辅助第23页/共105页第24页/共105页nMiles 1908 经腹会阴切除nHartmann 1923 Hartmann术nBabcock 1932 直肠经腹肛管拖出术nDixon 1939 直肠前切除第25页/共105页第26页/共105页第27页/共105页数目仍与生存期相关第28页/共105页第29页/共105页第30页/共105页植物神经的保留。n多个国家的相关研究报道，TME手术使直肠癌的局部复发率降至2.2-7.3%之间。第31页/共105页第32页/共105页晚期或转移性结直肠癌的化疗晚期或转移性结直肠癌的化疗第33页/共105页中位生存

9、时间中位生存时间35302520151050月月 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治疗最佳支持治疗 依立替康依立替康卡培他滨卡培他滨奥沙利铂奥沙利铂第34页/共105页第35页/共105页LV 增效机制增效机制第36页/共105页三元复合物三元复合物= = CF CF 5-FdUMP5-FdUMPT TMPMPS S第37页/共105页5-FU5-FU/LVPORR11%21% (OR=0.53)0.001OS10.5 mon11.7 mon (HR=0.90)0.004 5-FU/LV has twice fold increase in ORR. 5-FU

10、CI achieves a slight increase of OS.19 RCT, 3300 pts, ITTJ Clin Oncol. 2004 22(18):3766-3775在在5-FU5-FU基础上加用基础上加用LVLV可显著提高可显著提高缓解率，并可显著延长生存期缓解率，并可显著延长生存期第38页/共105页输注方案（Infusional）-De Gramont方案-AIO方案-TTD方案第39页/共105页、 、-5-FU 500 mg/m2 在LV滴注开始1小时后静脉推注，第1、8、15、22、29、36天, 每8周重复0h 24h 5-FU bolus 425mg/m2d1

11、-5 d1-5 每每4 4周重复周重复LV bolus 20mg/m224h 5-FU bolus 500mg/m2d1,8,15,22,29,36 d1,8,15,22,29,36 每每8 8周重复周重复LV500mg/m20 h 2h第40页/共105页LV200mg/m25-FU infusion600mg/m20h 2h 24h 5-FU bolus 400mg/m2d1, d2 d1, d2 每每2 2周重复周重复第41页/共105页J Clin Oncol. 1998 16(1):301-308bolus5-FUInf. 5-FUPORR14%22% (OR=0.55)0.002O

12、S11.3 mon12.1 mon (HR=0.88)0.046 RCT, 1219 pts静脉输注静脉输注5-FU5-FU可显著提高缓解率，可显著提高缓解率，对生存期有轻微影响，更好的安全性对生存期有轻微影响，更好的安全性第42页/共105页中位生存时间中位生存时间35302520151050月月 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治疗最佳支持治疗 依立替康依立替康卡培他滨卡培他滨奥沙利铂奥沙利铂第43页/共105页顺铂 氟尿嘧啶 鬼臼甙类 蒽环类 甲基苄卡铂 吉西他滨 长春碱类 丝裂霉素C 羟基脲奥沙利铂 阿糖胞苷 紫杉类环磷酰胺 喜树碱类异环磷酰胺烷化剂烷化

13、剂铂类铂类抗代谢类抗代谢类植物碱类植物碱类抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素杂类杂类依立替康依立替康依立替康依立替康喜树碱的半合成衍生物，喜树碱的半合成衍生物，DNA拓扑异构酶拓扑异构酶I抑制剂，抑制剂，细胞周期特异性药物，作细胞周期特异性药物，作用于用于S期。期。第44页/共105页d1,8,15,22d1,8,15,22 每每6 6周重复周重复0h 1.5h 24h 5-FU bolus 500mg/m5-FU bolus 500mg/m2 2LV bolus 20mg/mLV bolus 20mg/m2 2irinotecanirinotecan125mg/m224h0h 2hirinotecan

14、irinotecan180mg/m2l FOLFIRIFOLFIRIl IFL IFLLV200mg/m25-FU infusion600mg/m25-FU bolus 400mg/m2d1, d2 d1, d2 每每2 2周重复周重复l XELIRIXELIRI：XelodaXelodaIrinotecanIrinotecan（200-250mg/m200-250mg/m2 2）每每3 3周重复周重复第45页/共105页31490.00121390.00114.117.40.0314.46.70.001FU/ LV inf.FU/ LV inf. + Irinotecanp-valueDou

15、illard,Lancet 3/2000#33812.614.80.044.37.00.004FU/ LV bolus (Mayo)FU/ LV bolus + Irinotecan p-valueSaltz,NEJM 9/2000 #45731.554.20.000116.920.1n.s.6.48.50.0001FU/ LV inf.FU/ LV inf. + Irinotecanp-valueKoehne,ASCO 2003#430RR(%)OS(mos)PFS (mos)ProtocolAuthor第46页/共105页Study 2：Irinotecan vs infusional 5

16、-FU w/o LV依立替康: 3周方案(1) D. Cunningham et al, Lancet 1998() E. Van Cutsem et al, Lancet 1998第47页/共105页第48页/共105页中位生存时间中位生存时间35302520151050月月 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治疗最佳支持治疗 依立替康依立替康卡培他滨卡培他滨奥沙利铂奥沙利铂第49页/共105页顺铂 氟尿嘧啶 鬼臼甙类 蒽环类 甲基苄卡铂 吉西他滨 长春碱类 丝裂霉素C 羟基脲奥沙利铂 阿糖胞苷 紫杉类环磷酰胺 喜树碱类异环磷酰胺烷化剂烷化剂铂类铂类抗代谢类抗代

17、谢类植物碱类植物碱类抗肿瘤抗生素抗肿瘤抗生素杂类杂类奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂奥沙利铂铂类衍生物，细胞周期非铂类衍生物，细胞周期非特异性药物，通过产生烷特异性药物，通过产生烷化结合物作用于化结合物作用于DNA，形，形成链内和链间的交联，抑成链内和链间的交联，抑制制DNA的合成和复制。的合成和复制。第50页/共105页FOLFOX4FOLFOX6FOLFOX7mFOLFOX6： Oxaliplatin剂量为剂量为85mg/m2第51页/共105页22.350.70.000116530.000114.716.26.29.00.0001FU/LV inf.FU/LV inf. + Oxalipl. p

18、-valueDe Gramont,JCO 8/ 2000#42019.919.46.18.70.048FU/LV inf.FU/LV inf. + Oxaliplatinp-valueGiacchetti,JCO 1/ 2000#20022.649.10.000116.119.75.37.80.0001FU/ LV Bolus (Mayo)FU/ LV inf. + Oxaliplatinp-valueGrothey,ASCO 2002#252RR(%)OS(mos)PFS (mos)ProtocolAuthor第52页/共105页Rothenberg ML, et al. J Clin On

19、col. 2003, 21: 2059Raymond E, et al. Anticancer Drugs. 1997 8: 876-8852.718 %0%45.7%4.639 %1.65 %Independent assessment TTP (month)PFS (6 month %)9.9%59.9%1.3%39.1%Independent assessmentRRSD12%33%12%Tumor Related SymptomTRS relief %LV5FU2 (n=151)FOLFOX4 (n=152)Oxaliplatin (n=156)0.03-0.0010.5-0.0001

20、-P, LV5FU2 vs oxalipl.P, FOLFOX4 vs LV5FU2 健康组织健康组织XelodaCyDCEThymidinephosphorylase (TP)CE: CE: 羧酸脂酶羧酸脂酶; CyD: ; CyD: 胞苷脱氨酶胞苷脱氨酶; TP: ; TP: 胸胸苷酸苷酸磷酸化酶磷酸化酶第57页/共105页第58页/共105页5-FU/LV 5-FU/LV n=301n=301卡培他滨卡培他滨 n=301 n=301 P P值值总体缓解率（总体缓解率（% %）15.015.018.918.9- -至疾病进展时间至疾病进展时间 ( (月月) ) 4.74.75.25.20.

21、650.65中位总生存期中位总生存期( (月月) )12.112.113.213.20.330.33FOLFOXFOLFOX方案方案XELOXXELOX方案方案HRHR总体缓解率（总体缓解率（% %）37%37%37%37%至疾病进展时间至疾病进展时间 ( (月月) ) 8.58.58 81.041.04中位总生存期中位总生存期( (月月) )19.619.619.819.80.990.99Van Cutsem et al. JCO 2001Cassidy et al. J Clin Oncol 2008卡培他滨单药或联合一线治疗转移性结直肠癌的卡培他滨单药或联合一线治疗转移性结直肠癌的疗效不

22、亚于疗效不亚于5-FU/LV5-FU/LV单药或联合单药或联合第59页/共105页XELOXXELOX方案方案 n=313 n=313 FOLFOXFOLFOX方案方案n=314n=314HRHR中位中位PFS (PFS (月月) ) 4.74.74.84.80.970.97中位中位OSOS期期 ( (月月) )11.911.912.612.61.031.03ORRORR15%15%12%12%Rothenberg et al. Ann Oncol 2008卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗转移性结直肠癌的卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗转移性结直肠癌的疗效不亚于疗效不亚于5-FU/LV5-FU/LV联

23、合奥沙利铂联合奥沙利铂第60页/共105页靶向治疗靶向治疗第61页/共105页第62页/共105页35302520151050Months 1980 1985 1990 1995 2000 20085-FU最佳支持治疗最佳支持治疗 依立替康依立替康卡培他滨卡培他滨奥沙利铂奥沙利铂AvastinSurvival duration (median)第63页/共105页n第64页/共105页结肠癌术后辅助化疗结肠癌术后辅助化疗第65页/共105页第66页/共105页第67页/共105页结肠癌术后辅助化疗结肠癌术后辅助化疗第68页/共105页结肠癌直肠癌术后主要的失败部位腹腔，如肝脏的转移盆腔复发较结

24、肠癌高，局部复发是最常见的治疗失败原因术后的局部失控率结肠癌较直肠癌低较高术后辅助放（化）疗的临床研究报道较少，多为单中心回顾性分析研究结果较多术后辅助放（化）疗的地位放疗在结肠癌治疗中的辅助作用仍在研究探索中。术后放化疗是标准的辅助治疗。第69页/共105页I I期结肠癌的术后辅助化疗是不必要的期结肠癌的术后辅助化疗是不必要的第70页/共105页外科+辅助化疗12505 70%Greene F. Ann Surg Assoc.期结肠癌术后辅助化疗得到国际公认期结肠癌术后辅助化疗得到国际公认第71页/共105页1. Leonardi S et al. J Clin Oncol 2006;24(

25、Suppl. 18S):621s (Abst 13564)2. Chen SL et al. Proc ASCO GI 2006 (Abst 370)第72页/共105页第73页/共105页结肠癌术后辅助化疗结肠癌术后辅助化疗第74页/共105页第75页/共105页第76页/共105页 +CALGB C89803PETACC 3ACCORD2NSABP C-07MOSAICNO16968-Bolus 5FUInfusional 5FUXeloda第77页/共105页1. Andr T et al. J Clin Oncol 2009 Jul 1;27(19):3109-16; 2. Kuebl

26、er JP et al. J Clin Oncol. 2007 Jun 1;25(16):2198-204; 3. Haller et al. ESMO 2009 (abstr 5LBA) ; 4. Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16S):3s (Abst LBA8)；5. Ychou M et al. J Clin Oncol 2005;23(Suppl. 16S) (Abst 3502)NR = not reported OxaliplatinOxaliplatin 联合联合3 3年年DFSDFSHRHRp-valuep-v

27、alueOSOSHRHRp-valuep-valueMOSAIC10.770.0020.840.046NSABP C-0720.790.004NRNRNO1696830.800.00450.87NRIrinotecanIrinotecan 联合联合PETACC-340.890.091NRNRACCORD-251.190.22NRNRSurvival update Molecular markers第78页/共105页Van Cutsem E, et al. J. Clin. Oncol. 2005, 23(suppl 16): LBA8Ychou M, et al. J. Clin. Onco

28、l. 2005, 23(suppl 16): Abstract 3502Saltz LB, et al. J. Clin. Oncol. 2004, 22(suppl 14): Abstract 3500第79页/共105页mFOLFOX6 (12个个周期周期)mFOLFOX6 + 西妥昔西妥昔单单抗抗 (12个个周期周期)III期结肠癌患者期结肠癌患者*(n=3768)RAlberts, et al. ASCO 2010 (abstract no. 3507)mFOLFOX6mFOLFOX6mFOLFOX6 + mFOLFOX6 + 西妥昔单抗西妥昔单抗总和总和KRASKRAS野生型患者野生

29、型患者90990995595518641864KRASKRAS突变型患者突变型患者374374343343717717总和总和128312831298129825812581PREREGISTERKRAS 检测检测医医生生决决定定辅辅助化助化疗疗方案方案WTMT主要终点主要终点: : DFS(3DFS(3年年) )第80页/共105页总体人群总体人群年龄年龄70=70=70（n n9292）F FF+CF+CP PF FF+CF+CP PF FF+CF+CP P3 3年年DFSDFS70.370.362.362.30.020.0268.068.063.863.80.080.0884.484.4

30、51.551.50.040.043 3年年OSOS86.186.179.179.10.070.0785.985.981.881.80.200.2088.088.065.465.40.100.10 3 3级不良事件级不良事件52.752.768.968.90.0010.00151.951.967.667.60.00020.000257.157.176.776.70.050.05 3 3级腹泻级腹泻7.57.514.814.80.0030.0036.76.713.113.10.010.0112.212.225.625.60.100.10 4 4级中性粒细级中性粒细胞减少胞减少11.111.112.

31、912.90.480.489.59.513.113.10.180.1820.420.411.611.60.260.261212个周期完成比个周期完成比例例73.773.768.068.00.110.1174.874.868.568.50.100.1066.766.765.165.10.880.88注：注： F= FOLFOX; F+C = FOLFOX + F= FOLFOX; F+C = FOLFOX + 西妥昔单抗西妥昔单抗; ; n KRAS突变型总体人群中，结肠癌辅助治疗化疗组3年DFS明显优于联合西妥昔单抗组，而不 良事件的发生率联合西妥昔单抗组明显高于单纯化疗组。n年龄亚组分析可以

32、看到同样的结果，即化疗组疗效优于联合西妥昔单抗组，且毒性发生率低。R.M,Goldberg et al. ASCO 2010 (abstract no.3508)第81页/共105页总体人群总体人群年龄年龄7070（n n1,3971,397）年龄年龄7070（n n227227）F FF+CF+CP PF FF+CF+CP PF FF+CF+CP P3 3年年DFSDFS74.174.173.373.30.330.3373.373.375.275.20.870.8778.078.064.864.80.050.053 3年年OSOS87.387.382.182.10.060.0687.887.

33、883.483.40.190.1983.983.975.475.40.170.17 3级不良事件级不良事件45.045.065.465.40.0010.00143.843.862.862.80.0010.00153.553.580.380.30.0010.001 3级腹泻级腹泻8.08.014.514.50.0010.0016.76.712.012.00.0010.00116.816.828.728.70.040.04 4级中性粒细胞减少级中性粒细胞减少9.09.09.79.70.620.628.08.08.38.30.860.8615.815.818.018.00.670.6712个周期完成

34、比例个周期完成比例77.377.365.665.60.0010.00177.377.368.668.60.0010.00177.677.649.649.60.0010.001注：注： F= FOLFOX; F+C = FOLFOX + 西妥昔单抗西妥昔单抗;n KRAS野生型总体人群中，结肠癌辅助治疗化疗组3年DFS绝对值上优于联合西妥昔单抗组， 而不良事件的发生率联合西妥昔单抗组明显高于单纯化疗组。n年龄亚组分析可以看到同样的结果，即化疗组疗效优于联合西妥昔单抗组，且毒性发生率低。S.R.Alberts et al. ASCO 2010 (abstract no.3507)第82页/共105

35、页 5-FU/LV 卡培他滨 FLOX（2B类） mFOLFOX6 FOLFOX4 III期患者中，卡培他滨与5-FU推注/LV的疗效相当 FOLFOX在III期患者中疗效更好，应用于高危或者中危II期也是合理的，但不适用于预后良好或者低危的II期患者，FLOX是FOLFOX的备选方案 5FU推注/LV/依立替康不能用于辅助治疗，尚无资料支持FOLFIRI方案第83页/共105页第84页/共105页直肠癌的辅助放化疗直肠癌的辅助放化疗第85页/共105页第86页/共105页Colorectal Cancer Collab Group, Lancet, 2001第87页/共105页5-FULVF

36、OLFOX45-FULV联合同期放化疗FOLFOX4mFOLFOX6卡培他滨接受过术前放化疗接受过术前放化疗未接受过术前放化疗未接受过术前放化疗第88页/共105页直肠癌的新辅助放化疗直肠癌的新辅助放化疗第89页/共105页第90页/共105页术前vs术后放疗vs放化疗第91页/共105页Camma et al, JAMA, 2000第92页/共105页第93页/共105页第94页/共105页第95页/共105页转移性结直肠癌的新辅助化疗转移性结直肠癌的新辅助化疗第96页/共105页可手术的可手术的转移性结直肠转移性结直肠癌患者癌患者手术手术FOLFOX4FOLFOX4手术手术6 周期周期 (

37、3 月月)N=364 pts6 周期周期(3 月月)Nordlinger, et. al. The Lancet 2008; 371:1007-1016 Nordlinger, et. al. The Lancet 2008; 371:1007-1016 第97页/共105页HR= 0.77; CI: 0.60-1.00, p=0.041Periop CT28.1%36.2%+8.1%At 3 years (years)01234560102030405060708090100ONNumber of patients at risk :125 171835737228115 1711157443215Surgery only第98页/共105页HR= 0.73; CI: 0.55-0.97, p=0.025Surgery onlyPeriop CT33.2%