crp与动脉粥样硬化陈韵岱PPT学习教案

1、会计学1crp与动脉粥样硬化陈韵岱与动脉粥样硬化陈韵岱2安慰剂 瑞舒伐他汀 年 累积事件发生率0123444%P0.00001 随机、双盲、安慰剂对照研究，评估瑞舒伐他汀对LDL-C水平正常，hsCRP升高，无CVD病史的患者预防CV事件的疗效Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-2207第1页/共36页3Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008;359:2195-22071年后LDL-C降低50% 1年后hs-CRP降低37%hsCRP (mg/L)5321001224364841401201008060402

2、00LDL-C (mg/dL)012243648随访时间（月）随访时间（月）第2页/共36页4随访(年数)心梗复发或冠心病死亡的累计发生率CRP 2 mg/L 和 LDL 70 mg/dLCRP 2 mg/L和LDL 70 mg/dLCRP 2 mg/L and LDL 70 mg/dLCRP 2 mg/L和LDL 70 mg/dL8765432100120240360480600在第4个月后的随访 (天数)死亡或心肌梗死的累计可能性（%）Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2005;352:20-8; Morrow DA, et al. Circulation.

3、2006;114:281-8PROVE-ITA to Z二级预防人群他汀治疗，LDL-C 和CRP“双达标”患者获益更多第3页/共36页5CRP Reduction, LDL-C Reduction, and Cardiovascular Event Rates After Initiation of Rosuvastatin:The JUPITER TrialJUPITER“双达标”分析：应用瑞舒伐他汀后，LDL-C、CRP降低与心血管事件发生率的关系第4页/共36页6JUPITER双达标分析： LDLC70 mg/dL, hsCRP 70 mg/dL或 hsCRP 2 mg/LHR 0.6

4、4 (0.49-0.84)LDL 70 mg/dL 和hsCRP 2 mg/L HR 0.35 (0.23-0.54)安慰剂 HR 1.0 (referent)01234累积事件风险随访时间（年）第5页/共36页7 At present, the two main conceptual approaches to therapy for atherosclerosis are manipulation of plasma lipoprotein metabolism or cellular cholesterol metabolism, and manipulation of inflamma

5、tory processes. 迄今为止，理论上干预动脉粥样硬化的两大治疗手段分别是：干预血浆脂蛋白代谢和细胞胆固醇代谢以及干预炎症反应Nature 2008;451:904-913第6页/共36页8非蛋白标志物蛋白标志物研究较多研究较少白细胞ESR血浆粘度CRP血清淀粉样物质A纤维蛋白原白蛋白纤维蛋白溶酶原PAI-1VwfD-DimerCytokines（IL-6，8，18）CAMs酸性糖蛋白（orosomucoid）1-antitrypsin结合珠蛋白化血浆铜蓝蛋白C3、C4Ig A、G、M、E硅酸CICLp（a）Lp-PLA2, Spla2-IIA第7页/共36页9CRP与动脉粥样硬化第

6、8页/共36页10Nakou ES, et al. Current Vascular Pharmacology. 2008;6:258-270多种疾病与hsCRP水平升高有关急性和慢性炎症病毒感染、真菌感染、细菌感染慢性炎症风湿/类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、科恩氏病等自身免疫性疾病坏死性疾病心肌梗死、急性胰腺炎胰岛素抵抗代谢综合征、肥胖、糖尿病肿瘤淋巴瘤、肉瘤、肝癌第9页/共36页11动脉粥样硬化病变区域（m2103）P值显示无显著统计学意义Hirschfield GM, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(23):8309-14. 第10页

7、/共36页12CRP基因型组合与缺血性血管病的危险增加无关Apo E基因型组合与缺血性血管病的危险增加有关CRP基因型组合Apo E基因型组合第11页/共36页13N Engl J Med. 2008;359(18):1953-5. CRP水平升高与缺血性血管病危险增高间可能并无因果关系，CRP可能仅仅是动脉粥样硬化的指标第12页/共36页14N Engl J Med. 2008;359(18):1897-908 第13页/共36页15Markers与疾病的相关性因：Markers在疾病的发生过程中具有致病性果：Markers是疾病发生过程中的产物非因非果：其它因素导致Markers和疾病产生

8、N Engl J Med. 2008;359(18):1953-5. ？第14页/共36页16具有传统冠心病危险因素的患者常合并Hs-CRP水平升高没有危险因素1项 边际性危险因素1项 异常危险因素男性(n= 7215)女性(n=8126)高 hs-CRP 水平的发病率* (%)Miller M, et al. Arch Intern Med. 2005;165:2063-84.4%9.2%23.3%10.3%14.2%37.4%第15页/共36页17Schillinger et al, Circulation 2005;111:2203-901234CRP水平与颈动脉粥样硬化病变的进展相关前

9、瞻性队列研究无症状的颈动脉病患者(N=1,268)，用颈动脉超声中位随访个月基线CRP水平分组（mg/L）* 对年龄、性别、BMI、BP、LDL-C、家族史进行调整调整危险因素*后病变进展的OR第16页/共36页18 Ridker P et al. N Engl J Med 2002;347:1557-1565CRP是心血管事件的预测因子0-12-45-910Framingham 10年危险（）基线CRP水平（mg/L）相 对 风 险（）n=27,939，健康女性，平均随访8年第17页/共36页19Chew DP, et al. Circulation. 2001;104:974-975.3.

10、9%10.1%11.2%4.1%0.6%0 %0 %14.2%0 %5 %10 %15 %20 %死亡死亡/MI(n=181)(n=189)(n=188)(n=169)*2 for trend=0.002*2 for trend0.001*CRP 分组 (mg/L)第18页/共36页20第19页/共36页21第20页/共36页22筛查了89,890 位患者随机化了17,802 位患者瑞舒伐他汀 20mgn=8,901安慰剂n=8,901失访n=44完成研究n=8,857失访n=37完成研究n=8,864N Eng J Med 2008入选率19.8%男性 50 岁; 女性 60 岁开始筛查时，

11、空腹 LDL-C 130 mg/dL (3.4 mmol/L) , CRP 2.0 mg/L 并且 TG 500 mg/dL (5.7 mmol/L)第21页/共36页23基线特征筛选队列(n = 89,890)随机队列(n = 17,802)年龄 (岁)女性 (%)体重指数 (kg/m2)血压 (mm Hg) 收缩压 舒张压当前吸烟者 (%)代谢综合征 (%)基线血脂 (mg/dL)* 总胆固醇 LDL胆固醇 HDL 胆固醇 甘油三酯血红蛋白 A1c (%)Hs-CRP (mg/L)65.737.2NANANANANA20412451116NA1.966.338.228.41348015.8

12、41185108491185.74.3N Engl J Med 2008 值得注意的是， 最终入选的受试者只有筛选队列的20%，其中入选患者的平均年龄66岁，BMI 28.3 kg/m2，收缩压134mmHg，41%患者有代谢综合征。第22页/共36页24 JUPITER研究中硬心血管事件的发生率在安慰剂组为1.8%(8901名受试者157次事件)，他汀治疗组为0.9%( 8901名受试者83次事件)；即，120名受试者治疗年方能预防1次事件! 治疗冠心病、卒中和糖尿病，是因为它们将来发生事件的风险极高。在这方面，绝对风险比相对风险降低更有意义，我们有必要看一下JUPITER研究各亚组中绝对风

13、险下降的比例。 Dr Andrew Tonkin (Monash University, Victoria, Australia) N Engl J Med 2008第23页/共36页25JUPITER研究的局限性第24页/共36页26JES指南强调“虽然在少数包含在已可获得风险状况评估的危险因素之外，已经发现许多其他危险因素 (例如CRP和高半胱氨酸水平), 但他们对个体患者的绝对心血管危险估测（除了更老的危险因素之外）的价值普遍非常小Eur Heart J. 2007The JES 指南也认可CRP作为许多正在出现的危险因素中的一种危险因素，但阐述道 “将CRP和其他正在出现的危险因素整合

14、到日常实践中、用于心血管风险的预测尚未成熟，已经提出了对这些因素进行严格评估的标准”第25页/共36页27Circulation. 20032003年CDC/AHA 联合声明推荐第26页/共36页28指南确实认为CRP是目前较可信的炎症marker。 “ATP III 不推荐常规检测炎症标志物用于一级预防调整LDL-C目标”NCEP ATP III ：LDL-C是治疗的主要目标第27页/共36页29CRP与动脉粥样硬化：maker ？ marker Markers与疾病的相关性因：Markers在疾病的发生过程中具有致病性果：Markers是疾病发生过程中的产物非因非果：其它因素导致Marke

15、rs和疾病产生第28页/共36页30尚缺乏普遍性敏感性和特异性有待研究和提高小结2CRP是否理想的marker尚难定论：第29页/共36页31CRP水平升高CRP水平下降高血压体重指数增高中度饮酒吸烟运动代谢综合症/糖尿病减轻体重HDL-C水平降低/TG水平增高药物 他汀类 贝特类 烟酸使用雌激素/孕激素慢性感染 (牙龈炎、支气管炎等)慢性炎症（RA等）影响CRP水平的因素第30页/共36页32药物洛伐他汀20 mg依则麦布10 mg/辛伐他汀80mg普伐他汀40 mg瑞舒伐他汀20 mg辛伐他汀20 mg研究AFCAPS/TexCAPS1VYVA2Ansell et al3ANDROMEDA

16、4Ansell et al3患者一级预防一级/二级预防一级预防II型糖尿病一级预防持续时间1 年6 周12 周16 周12 周基线CRP1.6mg/L2.2mg/L5.1mg/L2.1 mg/L4.5 mg/LCRP降低程度1. Ridker PM, et al. N Eng J Med. 2001;344:1959-65; 2. Ballantyne CM, et al. Am Heart J. 2005;149:464-73;3. Ansell BJ, et al. Heart Dis. 2003;5:2-7; ; 4. Betteridge DJ, et al. Am J Cardiol

17、. 2007;100:1245-8.15%27%30%40%42%第31页/共36页33ATOMIX110-40 mg*(n=50)DALI280 mg(n=64)Athyros et al3 20 mg(n=100)ASAP480 mg(n=135)ARBITER580 mg(n=79)REVERSAL680 mg(n=253)MIRACL780 mg(n=1186)PROVE-IT880 mg(n=2099)混合高脂血症II型糖尿病代谢综合症杂合子家族性高脂血症适合他汀治疗稳定性冠心病急性冠脉综合征急性冠脉综合症CRP基线值 = 2.5 mg/LCRP基线值 = 3.0 mg/LCRP基线

18、值 = 4.4 mg/LCRP基线值 = 2.1 mg/LCRP基线值 = 4.3 mg/LCRP基线值 = 2.8 mg/LCRP基线值 = 11.5 mg/LCRP基线值 = 12.3 mg/L1 年30 周12 月2 年12 月18 月16周2 年43%(P0.001)47%(P0.001)65%(P0.05)40%(P0.001)51%(P=0.005)36%(P0.001)83%(P0.0001)89%(P0.001)46% with CVD自基线降低%; ATOMIX, Athyros et al 和 ASAP研究 P值是与基线比较; DALI和 MIRACL研究P值是与安慰剂比较

19、; ARBITER, REVERSAL和 PROVE-IT研究P值是与普伐他汀40 mg比较*平均阿托伐他汀剂量在 ATOMIX研究中是 23.5 mg/day平均值; 中位数值1. Gomez-Gerique JA, et al. Atherosclerosis. 2002;162:245-51; 2. van de Ree MA, et al. Atherosclerosis. 2003 Jan;166:129-35; 3. Athyros VG, et al. Metabolism. 2005;54:1065-74; 4. van Wissen S, et al. Atherosclerosis. 2002;165: 361-6; 5. Taylor AJ, et al. Circulation. 2002;106:2055-60; 6. Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:1071-80; 7. Kinlay S et al. Circulation. 2003;108:1560-6; 8. Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-504第32页/共36页341. Ni