中药连花清瘟治疗新型冠状病毒肺炎的系统评价(5)

1、中药连花清瘟治疗新型冠状病毒肺炎的系统评价杨猛1杨少华1杨眉2游顶云3*1 昆明医科大学第二附属医院; 2云南省第二人民医院呼吸与危重症医学科3.昆明医科大学科技处(昆明，650000)【摘要】 目的 系统评价中药连花清瘟治疗新型冠状病毒肺炎（Novel Coronavirus Pneumonia,NCP）的有效性。方法 计算机检索 PubMed、Embase、Cochrane Central、CBM、CNKI、万方和VIP数据库，搜集连花清瘟联合常规药物治疗NCP的临床研究，检索时限均从各数据库建库至2020年2月。采用 Stata 12.0 软件进行meta分析。结果 最终纳入3项试验，共

2、138例患者。Meta分析结果显示，连花清瘟联合常规药物对NCP的主要症状（发热、咳嗽、乏力）及其它症状（胸闷、呼吸困难、食欲减退）消失率均优于常规药物。结论 本系统评价结果显示，与常规药物相比，连花清瘟联合组可以更好的缓解患者的主要症状，同时呼吸困难、食欲减退症状也缓解。但由于纳入文献质量较低，尚需要高质量的多中心大样本随机双盲对照试验来验证。【关键词】 连花清瘟；NCP；系统评价；随机对照试验Systematic review on the treatment of novel coronavirus pneumonia with chinese herbal Lianhua Qingwe

3、nYang Meng 1, Yang Shaohua 1, Yang Mei 2, You Dingyun 3* 1. The Second Affiliated Hospital of Kunming Medical University; 2.Department of Respiratory and Critical Care Medicine, the Second People's Hospital of Yunnan Province 3. Department of Science and Technology, Kunming Medical University (K

4、unming, 650000)【Abstract】 Objective Systematic review of the effectiveness of Chinese herbal medicine Lianhua Qingwen in the treatment of novel Coronavirus Pneumonia (NCP). Methods PubMed, Embase, Cochrane Central, CBM, CNKI, WANFANG and VIP were searched to collect the clinical studies of Lianhua Q

5、ingwen combined with conventional drugs in the treatment of NCP from inception to February 2020. The 基金项目：云南省科技厅“新冠病毒感染应急防治”立项项目云南省新型冠状病毒肺炎传播动力学模型及防治应对措施效果评价的研究通信作者：游顶云，E-mail：youdingyun联系人（作者或退修稿修改者）：姓名 杨猛1986年10月出生，男，河北廊坊人，汉族， E-mail：ymcomcn电话：无 手机meta-analysis was conducted with Stat

6、a 12.0 software. Results Finally, 3 trials were included in a total of 138 patients. Meta analysis results showed that Lianhuaqingwen combined with conventional drugs had a better disappearance rate of main symptoms (fever, cough, fatigue) and other symptoms (chest tightness, dyspnea, and loss of ap

7、petite) of NCP than conventional drugs. Conclusion The results of this systematic review show that compared with conventional drugs, the Lianhuaqingwen combined group can better alleviate the main symptoms of patients, and at the same time, the symptoms of dyspnea and loss of appetite can be relieve

8、d. However, due to the lower quality of the included studies, high quality of multicenter, large sample, randomized and double-blind controlled trials are needed to validate the result.【Key words】Lianhua Qingwen; NCP; systematic review; randomized controlled trial新型冠状病毒肺炎（Novel Coronavirus Pneumonia

9、,NCP）是由新型冠状病毒（2019-nCoV）感染以发热、咳嗽、乏力、呼吸困难等为主要症状的肺炎，重型、危重型患者可出现呼吸衰竭、肾功能衰竭，从而危及生命1，据报道NCP死亡率约4.3%2。其主要传播途径为飞沫传播、接触传播，具有传染性强、播散速度快和人群普遍感染的特点，潜伏期1-24天3。对于NCP目前无特效的治疗药物，主要给予维持水电解质平衡、维持内环境的稳定、氧疗、抗病毒治疗、抗细菌治疗、激素治疗等。中西医结合在2003年SARS疫情的防控中发挥了重要作用，自NCP爆发以来很多患者接受了中药莲花清瘟的治疗，取得了较好的疗效。中药连花清瘟含连翘、金银花、炙麻黄、炒杏仁、石膏、板蓝根、绵马

10、贯众、鱼腥草、广藿香、大黄、红景天、薄荷脑等4，具有广谱抗病毒、抗炎抑菌、免疫调节等作用。有研究认为连花清瘟联合常规药物治疗可明显改善患者发热、咳嗽、乏力、呼吸困难等症状。为此我们进行了此系统评价对连花清瘟联合常规药物治疗NCP的疗效进行分析。1 材料和方法1.1 纳入文献标准1.1.1 研究类型：评估连花清瘟联合常规药物治疗NCP疗效的临床研究。1.1.2 研究对象(1) 纳入标准： 符合NCP的诊断标准且为普通型住院患者。(2) 文献排除标准:重型、危重型患者；非 2019-n CoV 引起的急性呼吸道疾病；任何其他慢性呼吸道疾病、呼吸系统细菌感染如化脓性扁桃体炎、急性气管支气管炎、鼻窦炎

11、、中耳炎等其他影响临床试验评估的呼吸道疾病；伴有严重的原发性免疫缺陷病、获得性免疫缺陷综合征、先天性呼吸道畸形、先天性心脏病、肺发育异常等基础疾病。1.1.3 干预措施 试验组：连花清瘟联合常规药物；对照组：常规药物组。1.1.4 结局指标 主要指标：发热、咳嗽、乏力的消失率。次要指标：胸闷、呼吸困难、食欲减退的消失率。1.2 检索策略检索PubMed、Embase、Cochrane Central、CBM、CNKI、万方和VIP数据库，检索时限均从建库至2020年2月。中文检索策略：（“连花清瘟胶囊” RR “连花清瘟颗粒” AND (“新型冠状病毒肺炎”RR “新冠肺炎”RR “新型冠状病

12、毒感染的肺炎”) 。英文检索词为（“Traditional Chinese Medicine Lianhua Qingwen” RR “Lianhua Qingwen Granule”RR“Lianhua Qingwen”）AND（“Novel Coronavirus Pneumonia”RR“NCP”）RR（“Novel Coronavirus-infected Pneumonia”）RR（“NCIP”）RR（“2019-nCoV”）RR（“COVID-19”）RR（“SARS-CoV-2”）。并对灰色文献进行检索，不限定语种1.3 数据搜集和分析1.3.1数据的提取和管理两名研究者按照独立

13、提取信息，资料提取表包括：一般资料：文题、作者、发表的日期等；研究特征：文献设计方案和质量、研究措施的具体内容和实施方法、主要的试验结果等；结果测量：症状体征的消失率。1.3.2统计方法采用Stata 12.0 软件进行meta分析。各纳入研究结果间的异质性采用Q检验。当各研究结果间有统计学同质性（P>0.1，I2<50%）时，采用固定效应模型进行分析；若各研究结果间存在统计学异质性（P<0.1，I2>50%），当两个研究组间存在统计学异质性而无临床异质性时，采用随机效应模型进行分析;否则仅行描述性分析。用漏斗图分析检测发表偏倚。 2 结 果2.1 纳入临床试验的特征2

14、.1.1 文献检索结果按照已制定的检索策略进行检索，检出相关文献3篇，共138例患者。文献检索流程见图 1。2.1.2纳入研究的基本情况 纳入的研究中1个为随机对照试验5，1个为自身前后对照7，1个为回顾性对照6；纳入人群均为成人；3个研究5, 6, 7应用西医诊断标准，所有研究均无退出报告及ITT分析；只有2个研究5, 7提到不良反应；3个研究均未进行随访。纳入研究的主要特征见表1。表1最终纳入meta分析的3个研究的主要特征纳入研究发表时间国家研究类型诊断方法实验组（例）（男/女）对照组（例）研究周期发热（例）咳嗽（例）乏力（例）程德忠72020-2-19中国前瞻性研究核酸检测阳性54（2

15、9/25）54*30日403054姚开涛62020-2-6中国回顾性研究核酸检测阳性21（16/5）21（12/9）19日211512吕睿冰52020-2-17中国前瞻性研究具有NCP的影像学特征，符合疑似病例诊断标准63（28/35）38（18/20）26日605440 * 自身前后对照 2.2 meta分析结果2.2.1发热消失情况3篇文献5, 6, 7比较了连花清瘟联合常规药物与常规药物对NCP患者发热消失率的差别。纳入研究组间有统计学异质性（P=0.003，I2=82.8%），采用随机效应模型进行分析。结果显示连花清瘟联合常规药物发热消失率高于常规药物RR=1.76,95%CI（1.0

16、5, 2.96）,P=0.033（图2）。 2.3.2咳嗽消失情况 3篇文献5, 6, 7比较了连花清瘟联合常规药物与常规药物对NCP患者咳嗽消失率的差别。对照组内各研究结果间无统计学异质性（P=0.268，I2=24.0%）。结果显示连花清瘟联合常规药物的咳嗽消失率高于常规药物组RR=1.96,95%CI（1.43, 2.68）,P<0.000（图3）。2.3.3 乏力消失情况 3篇文献5, 6, 7比较了连花清瘟联合常规药物与常规药物对NCP患者乏力消失率的差异。纳入研究组间无统计学异质性（P=0.14，I2=49.2%）。连花清瘟联合常规药物的乏力消失率高于常规药物组RR=1.77

17、，95%CI（1.36，2.30），P<0.0000（图4）。2.3.4 胸闷消失情况3篇文献5, 6, 7比较了连花清瘟联合常规药物与常规药物对NCP患者胸闷消失率的差异。纳入研究组间有统计学异质性（P=0.003，I2=82.8%）。连花清瘟联合常规药物的胸闷消失率高于常规药物组RR=2.19，95%CI（0.89，5.40），P=0.088（图5）。2.3.5 呼吸困难消失情况 3篇文献5, 6, 7比较了连花清瘟联合常规药物与常规药物对NCP患者呼吸困难消失率的差异。纳入研究组间无统计学异质性（P=0.212，I2=35.5%）。连花清瘟联合常规药物的呼吸困难消失率高于常规药物组

18、RR=4.58，95%CI（2.39，8.79），P<0.0000（图6）。2.3.6 食欲减退消失情况 3篇文献5, 6, 7比较了连花清瘟联合常规药物与常规药物对NCP患者食欲减退消失率的差异。纳入研究组间无统计学异质性（P=0.361，I2=1.9%）。连花清瘟联合常规药物的呼吸困难消失率高于常规药物组RR=1.36，95%CI（1.00，1.84），P<0.048（图7）。2.3.4不良反应发生率2篇文献比较了连花清瘟联合常规药物与常规药物对COVID-19不良反应发生率，发现无差异。 2.3.5敏感性分析和发表偏倚分析纳入研究无明显异质性，应用两种效应模型合并的结果大致相

19、同。用 Beggs funnel plots 和 Eggers regression method 方法检验发表偏倚，漏斗图显示两组基本对称分布，提示发表偏倚较小。3 讨论近来新型冠状病毒肺炎（Novel Coronavirus Pneumonia,NCP）呈现爆发趋势，在我国各省市地区乃至全球蔓延，被列为国际关注的突发公共卫生事件，该病以发热、乏力、干咳为主要表现，重症可见呼吸困难并危及生命，目前尚无针对NCP特效抗病毒治疗药物及相应疫苗，临床主要以对症支持治疗、综合干预为主，且改善发热、咳嗽、乏力等与疾病相关的临床症状，对于缓解疾病严重程度、缩短病程具有重要临床意义。连花清瘟被国家中医药管

20、理局推荐为呼吸系统传染病防治的药物，具有“整体调节、多靶治疗”的作用特色，其广谱抗病毒作用显示对SARS-CoV8、ERS-CoV9都有一定的抑制作用。连花清瘟胶囊（颗粒） 抑制病毒感染可通过直接和间接途径。直接途径主要是影响病毒包膜的功能、抑制病毒的吸附与穿入细胞、抑制病毒转录、复制过程。间接途径包括提高机体免疫力、改善免疫球蛋白水平、调节细胞因子合成和释放、抑制病毒造成的氧化应激损伤等10。此外，连花清瘟胶囊（颗粒）在退热、止咳化痰、抑菌抗炎等方面也有显著的临床疗效5。通过作用靶点预测，连花清瘟针对2019-nCoV有22个核心靶点，主要涉及炎性介质、丝裂原活化蛋白激酶11。多项临床观察连

21、花清瘟联合常规治疗可增加NCP主要症状（发热、咳嗽、乏力）及其它症状（胸闷、呼吸困难、食欲减退）的消失率，并降低转为重症的比例。本篇Meta分析共纳入3篇文献，实验组138例，对照组113例。结果显示，与常规药物比较，连花清瘟联合常规药物提高了NCP普通型患者主要症状消失率，同时对于吸困难和食欲减退等次要症状亦有改善作用，表明该药能够有助于改善临床症状，提示该药对 NCP 的治疗具有积极的临床应用价值。本文比较了连花清瘟联合常规药物与常规药物对NCP患者胸闷消失率的差异，纳入研究组间有统计学异质性，不排除胸闷消失率的临床主观性较强，缺乏客观的临床评价指标所致。此外，胸闷作为与疾病相关的次要症状

22、之一，其消失率对药物临床疗效评价并无重要影响。本文比较了连花清瘟联合常规药物与常规药物对COVID-19不良反应发生率，发现治疗过程中，治疗组均未出现与连花清瘟颗粒有关的异常情况，统计学无差异，提示连花清瘟胶囊（颗粒）临床应用安全性良好。本系统评估中应用两种效应模型合并的结果大致相同，检验发表偏倚，漏斗图显示两组基本对称分布，提示发表偏倚较小，具有统计学意义。综上，通过对文献的系统评价，连花清瘟联合常规药物可以更好的缓解普通型患者的临床症状，安全性好，具有重要的临床应用价值。 本研究有以下几方面不足之处：纳入研究数较少,且研究地点均在中国，难以对其他地区及种族进行亚组分析；研究采用诊断标准不尽

23、相同，故不完全排除选择性偏倚的可能；大多数研究未对NCP患者进行中医辨证分型，无法按照中医辨证分型进行分析；纳入文献质量较低，尚需要高质量的多中心大样本随机双盲对照试验来验证；虽然通过统计学方法未发现发表偏倚，但不完全排除发表偏倚的可能。 参考文献1Huang, C., Y. Wang, X. Li,et al. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, ChinaJ. The Lancet. 2020. 395(10223): 497-506.2Wang, D., B. Hu, C. Hu,et al. Clinical characteristics of 138 hospitalized patients with 2019 novel coronavirusinfected pneumonia in Wuhan, ChinaJ. Jama. 2020.3李六亿, 吴安华. 新