医学免疫学：免疫完美总结(2)

1、免疫总结一、 抗原（1） 概念与特性抗原：（antigen,Ag）：凡能与TCR/BCR或抗体结合，具有诱导免疫系统发生免疫应答潜能的物质，可称之为抗原两种特性：免疫原性和免疫反应性免疫原性(immunogenicity)，指抗原分子能够刺激免疫细胞使之活化、增殖、分化，最终产生抗体及效应T淋巴细胞的性能。免疫反应性(immunoreactivity)/抗原性(antigenicity)，指抗原能与抗体或效应T细胞发生特异性结合的能力。（2）分类A 完全抗原即免疫原(immunogen)：也就是通常所称的抗原，同时具有免疫原性和抗原性的物质。半抗原(hapten)：只具有与抗体结合能力，而单独

2、不能诱导抗体产生的物质。载体(carrier)：使半抗原变成完全抗原的物质。通常用大分子蛋白质作载体，或用非抗原的物质多聚赖氨酸作载体。B 耐受原(tolerogen)：在某些特定条件下，抗原可诱导相应的淋巴细胞克隆对该抗原表现为特异性无应答状态，称为免疫耐受，这时该抗原又叫耐受原。变应原(allergen):能够刺激机体发生病理性免疫应答即变态反应的抗原C 根据产生抗体时是否需要Th细胞参与而分类：1)、胸腺依赖抗原（thymus dependent antigen，TD-Ag）：同时含有T细胞表位和B细胞表位，需要在T细胞的帮助下才能刺激B细胞产生抗体的抗原。绝大多数的蛋白质抗原为TD抗原

3、，如病原微生物、血细胞、血清蛋白等。结构复杂，多种抗原表位；多诱导IgG抗体；免疫记忆；可体液免疫应答和细胞免疫应答2)、胸腺非依赖抗原（thymus independent antigen，TI-Ag）：不需要T细胞的帮助可直接激活B细胞产生抗体的抗原。如细菌脂多糖，荚膜多糖、聚合鞭毛素等。结构单一，抗原表位种类单一，重复排列；仅诱导IgM类抗体；无免疫记忆；只能引起体液免疫应答根据抗原颗粒大小和溶解性分类1、颗粒性抗原:如细菌，支原体，红细胞等。体外出现凝集反应。2、可溶性抗原:如一些蛋白，多糖等。体外出现沉淀反应。根据抗原的来源和制备方法1、天然抗原2、人工抗原3、合成抗原具有异物性的抗

4、原物质可分为三种：1、异种抗原（xenogenic Ag）：指来自另一物种的抗原性物质，如病原微生物及其产物，均为异种抗原。2、同种异型抗原（allogenic Ag）：在同一种属不同个体之间所存在的抗原称同种异型抗原。如HLA抗原，ABO和Rh系统。3、自身抗原（autoantigen）：外伤，感染，电离辐射或药物作用改变自身物质总的结构，或将隐蔽的自身抗原释放入血即可刺激机体发生免疫应答。如甲状腺球蛋白，葡萄膜色素，精子等。 (3) 抗原决定簇抗原决定簇(antigenic determinant)：抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团。它是TCR/BCR及抗体特异结合的基本单位，又称表

5、位(epitope)。分类： 1、构象决定簇(conformational determinant)：指序列上不相连的多肽或多糖，在空间构象上相邻形成的决定基，BCR或抗体识别，一般位于分子表面。线性决定簇(linear determinant)：指一段序列相连续的氨基酸片段，多位于抗原分子的内部，主要是T细胞决定基。BCR亦可识别线性决定基。 2、功能性抗原决定簇（dominant antigenic determinant) ： 位于抗原分子表面的表位易被BCR或抗体结合，称功能性抗原决定簇。隐蔽性抗原决定簇（cryptic antigenic determinant)：位于抗原分子内部，

6、不能被B细胞识别，或与抗体结合，它可因理化因素而暴露在分子表面成为功能性表位，或因蛋白酶解或修饰(如磷酸化)产生新的表位，它们均可成为自身抗原，诱发自身免疫病。 3、T细胞表位（T cell epitope)或T细胞决定簇：抗原分子中能被T细胞的TCR识别的抗原表位。 T细胞决定簇位于抗原分子内部，必须由APC将抗原加工处理为小分子多肽并与MHC分子结合，然后才能被TCR所识别。B细胞表位（B cell epitope）或B细胞决定簇:抗原分子中能被B细胞的BCR或抗体识别的抗原表位。 BCR能与未经APC加工的抗原发生反应，其识别的靶结构主要位于抗原分子表面的决定簇。（4）决定抗原免疫原性的

7、因素异物性理化性质：化学性质，分子量，结构复杂性，分子构象，物理状态宿主因素：遗传，年龄性别和健康状态免疫方法：免疫抗原的剂量、途径、次数以及免疫佐剂的选择都明显影响机体对抗原的应答：一般说抗原剂量要适中，太低和太高则诱导耐受；免疫途径以皮内免疫最佳，皮下免疫次之，腹腔注射和静脉注射效果差，口服易诱导耐受；注射间隔要适当，次数不要太频；要选择好免疫佐剂，弗氏佐剂主要IgG类抗体产生，明矾佐剂易诱导IgE类抗体产生。（5）其他重要抗原自身抗原（Autoantigen）（1）隐蔽的自身抗原指在正常情况下与血流和免疫系统相对隔绝，从未与免疫细胞接触过的组织成分（2）修饰改变的自身抗原异嗜性抗原（he

8、terophilic antigen）：最初是由Forssman发现，故又名Forssman抗原。是指一类与种属无关的存在于人、动物、植物和微生物之间的共同抗原。超抗原（superantigen）无需抗原呈递细胞加工处理，可直接与抗原呈递细胞表面的MHC II类分子的多肽结合槽外侧结合，另一端可与TCR的某些Vb结合就能激活多克隆T细胞产生很强的免疫应答。特点： （1）不受MHC限制性，（2）无严格抗原特异性，（3）只需极低浓度（1-10ng/ml）即可发挥作用佐剂（adjuvant）属非特异性免疫增强剂。当其与抗原一起注射或预先注入机体时，可增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答的类型。种类

9、（1）无机物佐剂 如氢氧化铝，明矾等（2）有机物佐剂 包括微生物及代谢产物，如分支杆菌，细菌脂多糖等（3）复合佐剂 不完全弗氏（Freud）佐剂（IFA)完全弗氏（Freud）佐剂(CFA)佐剂增强免疫应答的主要机制：（1）改变抗原物理性状，增加抗原在体内潴留时间；（2）通过刺激单核巨噬细胞，增加对抗原的处理和提呈能力（3）刺激淋巴细胞的增殖分化，从而增强和扩大免疫应答的能力。二、 天然免疫又称非特异性免疫或固有免疫，是指生物有机体与生具有的抵御微生物或外来异物侵袭的能力组成：屏障，包括物理屏障 、化学屏障 和生物屏障等吞噬细胞、NK、dgT、B1-B、NKT 细胞可溶性分子特点：与生具有（p

10、resent from birth）宽泛的特异性（broad specificity）迅速（immediate response）（一） 细胞1， 吞噬细胞 包括中性粒和单-巨系统通过表面模式识别受体PRR与病原微生物表面相应配体，即病原相关分子模式PAMPs结合，或通过表面调理性受体与IgG抗体和C3b结合的病原微生物结合，氧依赖的杀菌效应 呼吸爆发： 吞噬细胞在吞噬异物后出现有氧代谢活跃、氧耗激增的现象。呼吸爆发过程中产生大量过氧化氢及其它活性离子，是吞噬细胞消化被吞噬微生物或其它异物的主要武器。ROI(reactive oxygen intermediates)系统：超氧离子、游离羟基、

11、过氧化氢和单态氧。RNI(reactive nitrogen intermediates)系统：胍氨酸和一氧化氮。非氧依赖a. 酸性PH b. 溶菌酶 （lysosome） c. 防御素 （defensin） 主要功能：抗原呈递，吞噬杀伤病原体，损伤修复，杀伤肿瘤细胞，分泌细胞因子（IL-1、IL-6、IL-12、TNF-），酶、和其他因子。2， NK细胞 TCR-、mIg-、CD56+、CD16+的淋巴样细胞。识别HLA-I的杀伤活化和杀伤抑制受体 1.杀伤细胞免疫球蛋白样受体（killer cell immunoglobulin-like receptor, KIR） 2.杀伤细胞凝集素样

12、受体（killer cell lectin-like receptor, KLR）识别非HLA-I类分子配体的杀伤活化受体 1. NKG2D 2.自然细胞毒性受体（natural cytotoxicity receptor, NCR）NK细胞杀伤靶细胞的作用机制：颗粒酶，Fas/FasL，IFN-3， NKT 主要分布于骨髓、肝脏和胸腺，脾脏、淋巴结和外周血有少量的分布表面标记：NK1.1（mouse) 或NKR-P1A（CD161,human）、TCRba/dg、多为CD4-CD8-识别的配体是糖脂及脂类抗原（CD1呈递）存在着胸腺内和胸腺外（肝脏）两种发育途径功能：细胞毒、免疫调节4， T

13、 主要分布：粘膜和上皮组织中就功能而言， T细胞应属非特异免疫细胞，而不是特异性免疫细胞。表达TCR (T cell receptor，TCR)缺乏多样性 多为CD4-、CD8-双阴性T细胞 抗感染、抗肿瘤作用 杀伤机制与CD8+T细胞基本相同5，B1 主要分布于腹腔、胸腔和肠壁固有层中 抗原识别谱狭窄 产生的抗体，可对多种细菌和多种变性自身抗原起作用，缺乏严格特异性 在机体抗感染免疫和维持自身稳定过程中具有重要作用（以上细胞可以作名词解释） （二）作用时相即刻非特异性免疫应答阶段 发生于感染0-4小时之内。 主要是屏障作用、补体的激活和吞噬细胞的作用。绝大多数病原体感染被终止于此阶段。早期非

14、特异性免疫应答阶段 发生在感染后4-96小时之内。 吞噬细胞活化，产生大量促炎细胞因子（如IL-1、6、8、12、TNF），引起炎症反应，导致吞噬细胞、补体、急性期蛋白等效应分子在感染或损伤局部聚集，从而清除病原体和修复组织损伤；此外，还有NK细胞、NKT细胞、dgT细胞和B1细胞的参与。特异性免疫应答诱导阶段 发生在感染96小时后。 活化的巨噬细胞和树突细胞将抗原携带至局部淋巴结等处，并加工、处理和提呈抗原，诱导特异性免疫应答。 意义1. 天然免疫在感染早期和抗肿瘤中具有重要作用，为免疫防御的第一道防线。2. 天然免疫参与特异性免疫应答的启动、效应和调节（三），补体系统1，组成(1) 补体的

15、固有成分 经典途径成份:C1q, r, s, C4,C2； 旁路途径(替代途径 )成份: B因子, D因子, P因子； 甘露糖结合蛋白途径成份 (MBL途径)：MBL(mannose-binding lectin, MBL)， MASP(MBL-Associated serum proteinase)； 上述三条途径共同末端通路的 C3,C5-C9。(2) 补体调节因子: 以可溶性或膜结合形式存在 备解素, C1抑制物, I因子, C4结合蛋白, H因子, S蛋白,促衰变因子, 膜辅助因子蛋白, 同种限制因子, 膜反应 溶解抑制因子(3) 补体受体: CR1, CR2, CR3, CR4, C

16、3aR, C5aR, C1qR2，激活途径（考试的时候画图就可以了，少量文字说明，大家对着书看图，看一边就差不多能记住了）(1) 经典途径（Classic pathway, CP）定义：以抗原抗体复合物为主要刺激物，使补体固有成份C1C9发生酶促级联反应，产生一系列生物学效应和最终发生细胞溶解作用的补体活化途径。整个过程分为以下三个阶段：识别、启动阶段（Recognition unit）: Ag-Ab，C1q，r，s活化阶段（Activation unit）：C3转化酶（C3 convertase，C4b2b），C5转化酶（C5 convertase， C4b2b3b）膜攻击阶段（Membra

17、ne attack complex，MAC）： C5-C9经典途径主要特点：抗原抗体特异结合活化 顺序为C1qrs-C4-C2-C3-C5-C6-C7-C8-C9产生3个转化酶 C1酶, C3转化酶，C5转化酶产生3个过敏毒素（Anaphylatoxin）C3a，C4a，C5a受补体抑制剂控制 如C1 Inhibitor (C1INH），C4bp，H 因子，I因子， CR1等旁路途径病原微生物 (LPS，脂多糖)不经C1、C4、C2活化，而是在B、D、P 因子参与下，直接由C3b与激活物结合启 动补体酶促级联反应，产生一系列生物学效应和最终产生细胞溶解作用的补体活化 途径。旁路途径特点：天然快

18、速活化，LPS等多糖类物质可促进其活化。含有正反馈调节环路。产生C3转化酶和C5转化酶P因子和C3肾炎因子（C3 nephritic factor， C3Nef ）增加转化酶的半衰期比较项目经典活途径旁路激活途径激活物质抗原与抗体（IgM、IgG1、IgG1、IgG3）形成的复合物细胞脂多糖、凝聚的IgG4、IgA等参与的补体成分C1C9C3，C5C9，B因子，D因子，P因子等所需离子Ca2+,Mg2+Mg2+C3转化酶C42（C4b2b）C3bBb(P)C5转化酶C423(C4b2b3b) C3bnBb(P)作用参与特异性体液免疫的效应阶段参与非特异性免疫，在感染早期即发挥作用甘露糖结合蛋白

19、途径甘露糖、N乙酰葡萄糖胺细菌多糖经MBL（Mannose binding lectin）和MASP（MBL associated serum protease）活化C4和C2 无C1的参与3，补体的生物学功能(1) 溶细胞效应(Cell lysis)：(2) 促进中和及溶解病毒作用(3) 调理（Opsonization） 作用(4) 清除免疫复合物：(5) 炎症反应（Inflammation)(6) 免疫调节作用补体成分或裂解产物生物活性 作用机制 C5C9细胞毒作用溶菌、杀菌作用嵌入细胞膜的磷脂双层结构中，使细胞膜穿孔、细胞内容物渗漏 C3b调理作用与细菌或细胞结合使之易被吞噬 C3b免疫

20、粘附作用与抗原抗体复合物结合后，粘附于红细胞或血小板，使复合物易被吞噬 C1、C4中和病毒作用增强抗体的中和作用，或直接中和某些RNA肿瘤毒 C2a补体激肽增强血管通透性 C3a、C5a过敏毒素与肥大细胞或嗜碱性粒细胞结合后释放同组胺等介质，使毛细胞血管扩张C3a、C5a趋化因子 借其梯度浓度吸引中性粒细胞及单核细胞 三、 获得性免疫应答获得性免疫应答（Adaptive or acquired immune response）: 指机体受抗原刺激后，抗原特异性淋巴细胞（T及B）识别抗原，发生活化、增殖、分化和效应或失能（anergy）、凋亡，进而表现出一定生物学效应的过程。要了解细胞之间相互作

21、用首先要了解膜分子1、识别受体（直接或间接）及其复合受体TCR（CD3，CD4/8），BCR（CD79，CD19），Fc受体，补体受体, NK受体2、协同刺激或抑制分子（CD28，CTLA-4）3、黏附分子（LFA-2，ICAM-1）TCR的co-receptor，辅助TCR识别 转导活化信号 CD4与HIV感染有关4、功能分子（MHC，CD40L，FASL）5、细胞因子/趋化因子受体（TNFR，IL-2R）T 细胞相关的CD分子CD2（即LFA-2） 绵羊红细胞受体CD3 五种肽链，有免疫受体酪氨酸活化基序ITAM 将活化信号传至胞内CD4 CD4+/CD8-：Th CD4MHC II类抗原

22、，HIV的gp120，IL-16 均为B7（APC上）受体CD8 CD8+/CD4-：Tc CD8MHC I类抗原CD28与CD80或CD86结合后产生协同刺激信号使T细胞活化 CD152（CTLA-4）与CD80或CD86结合后产生抑制信号，阻止T细胞的活化CD40L 主要分布于活化的CD4T细胞 CD40主要分布于B细胞CD40受刺激促进B细胞的增殖，分化 B 细胞相关的膜分子mIg 结合抗原，无法传递刺激信号，需辅助，开始表达与不成熟的B细胞 Ig/Ig 二聚体，与mIg组成BCR复合体，有ITAM基序传信号，参与Ig从胞内向胞膜运输CD19/CD21/CD81/CD225 B细胞特异的

23、多分子活化辅助受体，CD21（CR2）C3d受体CD40 表达与成熟B细胞，与T的CD40L结合，促进刺激活化BCD80/CD86 与T的CD28结合提供T的第二信号 能引起急性移植排斥反应的同种异型抗原称为主要组织相容性抗原（major histocompatibility antigen).编码主要组织相容性抗原的基因称为主要组织相容性基因复合体（ major histocompatibility complex, MHC）.（一）、细胞免疫1，T细胞对抗原的识别1）APC向T细胞提呈抗原 抗原提呈细胞（antigen-presenting cell，APC）：是指能表达被特异淋巴细胞识别

24、的抗原肽-MHC分子复合物的任何细胞专职抗原提呈细胞（professional APC） ：能表达MHC-II类分子的树突状细胞（DC最大的特点是能够显著刺激初始T细胞（Naive T cells）进行增殖，而M、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞，因此DC是机体免疫应答的始动者）、巨噬细胞、B细胞、胸腺上皮细胞。MHC-I和 MHC-II分子的结构I和II类MHC分子均由一条 a 和 一条 b 链非共价结合而成。a 链均为跨膜蛋白，MHC-I的 b 链是可溶性的 b2m，II类分子的 b 链为跨膜蛋白。从功能上可以将MHC分子分为抗原肽结合单位，Ig样单位，跨膜单位和胞浆区。肽结合单位:H

25、LA与抗原肽结合的区域,同种异型抗原决定簇的部位,决定抗原分子的多态性.免疫球蛋白样单位:HLA与T细胞CD4/CD8分子结合的区域 氨基酸序列高度稳定, 与Ig恒定区同源.跨膜单位：HLA分子固定在膜上，与信号传导相关功能：引起移植排斥反应 抗原提呈作用 制约免疫细胞间的相互作用-MHC限制性 诱导胸腺细胞分化：胸腺上皮细胞与双阳性前T细胞通过HLA分子相互作用，阳性选择， 可结合的T细胞继续分化为单阳性T细胞。 胸腺中的巨噬细胞和树突状细胞表面的自身抗原肽-HLA 分子复合物与未成熟T细胞相互作用，阴性选择。 不与之高亲和力结合的T细胞可继续分化发育为成熟T细胞。 即诱导对自身抗原形成耐受

26、， 使T细胞分化发育为对非己抗原产生应答的具有免疫功能的T细胞 。人MHC基因位于第六对染色体的短臂上，利用分子生物学的手段已经测得了该区全部DNA序列。人MHC分为三个区。第I和II区内的多态基因分别编码HLA-I和HLA-II分子。第III区内的基因仅有少数与免疫功能有关.第一区 8 个 MHC-I 基因，即HLA-A、-B、-C、-E、-F、-G、MIC-A 和MIC-B，散布于一些非免疫相关基因之间。HLA-A、B 和 C 是经典的I 类 MHC基因，又称 MHC-Ia 基因。它们具有明显的多态性，而且表达于几乎所有有核细胞的表面。HLA-E、-G 和 -F 属于非典型 MHC 基因，

27、又称 MHC-Ib 基因第二区 共有9个免疫相关基因座，包括 HLA-DP、DN、DM(DO)、DQ 和 DR 等5 个基因家族，每个家族包括 A 和 B 两类基因座，分别编码 HLA-IIa 和 b 链。来自同一个HLA-D家族的MHC-II a 和 b 链组成膜表面MHC-II分子，不同家族的 a 和 b 链不能配对。第三区 主要包括几个与免疫功能相关的基因，如补体C4、C2和B因子以及TNF-a 和TNF-b（淋巴毒素）的基因等。此区内的其它基因（如类固醇脱羧酶和热休克蛋白的基因）的总数超过MHC基因的总和。遗传特征 HLA复合体是紧密连锁的，这些连锁在一条染色体上的等位基因很少发生同源

28、染色体间的互换。在遗传过程中，HLA单倍型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。单倍型基因非随机分布的现象称为连锁不平衡HLA呈现复杂的多态性 HLA复合体的每一个位点均存在为数众多的复等位基因，这是HLA高度多态性的主要原因。 每一个等位基因均为共显性，没有占主导地位的HLA复等位基因 HLA不同复等位基因之间的差异明显 -共刺激分子(costimulatory molecule)只高水平的 表达在专职APC上 兼职抗原提呈细胞：内皮细胞、纤维母细胞、上皮及间皮细胞等亦能加工、处理和提呈抗原，但其能力弱内外源性抗原的胞内处理过程非经典呈递途径（交叉呈递）外源性抗原肽被MHCI类分子呈递：外源

29、性抗原从内体逸出或外源性抗原穿细胞膜进入胞质，MHCI进入内体，与外源性抗原肽发生结合，外源性抗原肽胞吐释放胞外与表面MHCI分子结合内源性抗原肽被MHCII类分子呈递：应激时胞质出现自吞小泡，与内体/溶酶体融合，ER 腔中，MHCII与内源性抗原肽结合2）.APC与T细胞相互作用A）非特异结合：LFA-1=ICAM-1; CD2=LFA-3/CD48B) 特异性结合：TCR-CD4/8=Ag-MHC 共刺激分子CD28=CD80 免疫突触：T细胞在核抗原提呈细胞识别结合的过程中，多种跨膜分子聚集在富含神经鞘磷脂的“筏”状结构上，并相互靠拢成簇，形成细胞间相互结合的部位，再免疫突触形成的后期，

30、其中新区为TCR和抗原肽-MHC，以及T细胞膜辅助分子CD4、CD28和相应配体，周围环形分布大量其他黏附分子LFA-1等。有助于T细胞的激活和细胞效应的有效发挥。2 第一信号：TCR-CD3-CD4/8=Ag-MHC (若仅有此则导致无能)第二信号：CD28=B7 （活化并增殖）充分活化：依赖其他多种细胞因子。3，CD8+T 的活化CD8+T细胞的重要效应细胞是CTL，具有杀伤活性。活化需要更强的共刺激信号。直接激活：如APC细胞可提供足够强的共刺激信号，可直接激活CD8+T细胞，无须Th细胞辅助。活化过程同CD4+T细胞。间接激活：如APC细胞不能提供足够强的共刺激信号， CD8+T细胞的

31、活化则需要Th细胞辅助。APC表面同时表达抗原肽/MHC-I类分子复合物和抗原肽/MHC-II类分子复合物，向CD8+T细胞和CD4+T细胞递呈抗原， CD8+T细胞和CD4+T细胞与同一APC结合，CD4+Th通过分泌IL-2辅助CD8+T细胞的活化增殖和分化。CD4+Th细胞识别APC递呈的抗原肽/MHC-II类分子复合物，并通过CD40L和APC的CD40结合，刺激APC表达共刺激分子，为CD8+T细胞的活化提供第二信号。（4）、效应T细胞1，Th1型CD4+T细胞的免疫效应 通过产生多种细胞因子，诱导炎症反应 a.募集单个核细胞至炎症部位 b.通过CD40L和IFN-g 激活巨噬细胞

32、c.分泌IL-2，促进Th1细胞增殖和辅助CD8+T细胞活化、增殖和分化为CTL d.辅助B细胞产生具有调理作用的抗体，进一步增强吞噬细胞的吞噬作用 e.通过TNF和LT活化中性粒细胞，并促进其杀伤病原体的作用 f.活化NK细胞2，Th2辅助体液免疫应答：通过产生IL-4、IL-5、IL-10、IL-13等细胞因子，协助和促进B细胞的增殖和分化为浆细胞，产生抗体参与超敏反应性炎症：Th2细胞分泌的细胞因子可激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞，参与超敏反应和抗寄生虫感染3，Th3 分泌的TGF-b抑制Th1细胞介导的免疫应答和炎症反应5， CD8+T 效靶细胞结合àCTL的极化&

33、#224;致死性攻击 a.穿孔素/颗粒酶途径：CTL释放穿孔素，在钙离子的存在下在靶细胞膜形成穿膜孔道，CTL释放的颗粒酶通过该孔道进入靶细胞，引起靶细胞凋亡。 b.死亡受体介导的杀伤：CTL表达FasL，并可分泌TNF，分别作用于靶细胞的死亡受体Fas和TNFR1，介导靶细胞凋亡。(5)、活化T细胞的转归1. 记忆性T细胞（memory T cell，Tm）的形成1.) 概念：记忆性T细胞是指对特异性抗原有记忆能力、寿命较长的T淋巴细胞。2.) 免疫记忆的特点：当Tm再次遇到相同抗原时，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞，产生更快、更强、更有效的再次免疫应答。3.) 表面标志：记忆性T细胞：C

34、D45RA-、CD45RO+初始T细胞： CD45RA+、CD45RO-2，T细胞活化后诱导的的细胞凋亡控制免疫应答的强度，及时终止免疫应答和维持免疫耐受。1) 活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death, AICD):活化的T细胞高表达Fas和FasL，可诱导自身和旁邻T细胞凋亡。2) 被动细胞死亡（passive cell death, PCD）:免疫应答晚期，大量抗原被清除，淋巴细胞所 接受的抗原刺激、生存信号及产生的生长因子均减少，启动凋亡信号，从而发生被动细胞死亡。（二）、体液免疫 由B细胞介导、其终末分化的浆细胞所产生的抗体（存在于体液中）为主要

35、效应分子的免疫应答。参与细胞：B细胞，Th细胞，APC 应答部位：外周免疫器官包括淋巴结，扁桃体，脾脏和黏膜下淋巴组织等。B细胞识别的抗原：T细胞依赖型抗原（TD)，T细胞不依赖型抗原（TI）1， 对TD抗原的应答 sIg 结合特异抗原，Iga/Igb将BCR识别抗原的信号传入细胞内。BCR的共受体（BCR活化辅助受体）：CD19/CD21/CD81/CD225复合物。CD81=CD19；CD21=C3d-抗原，与BCR桥联，加强抗原诱导下信号转导。产生第一信号，将抗原内吞，并加工处理为抗原肽,递呈给Th细胞并表达B7分子 MHC II类分子-抗原肽复合物，与Th细胞的TCR结合，产生第一信号

36、。B7和CD28结合产生第二信号，活化Th细胞。活化的Th细胞表达CD40L，与B细胞表面的CD40结合，产生第二信号，B细胞活化。同时，活化的Th细胞分泌多种细胞因子如IL-1、2、4、5、6等促进B细胞增殖分化为浆细胞，产生抗体。2， B细胞对TI抗原的反应TI-1抗原：B细胞丝裂原，如脂多糖；高剂量TI-1抗原与B细胞丝裂原受体结合，多克隆激活B细胞，非特异性体液免疫应答。低剂量TI-1抗原与相应特异性BCR结合，激活特异性B细胞克隆，特异性体液免疫应答。TI-1抗原单独不足以诱导Ig类别转换、抗体亲和力成熟及记忆B细胞形成等。TI-2抗原为细菌胞壁与荚膜，有多糖高度重复结构；TI-2抗

37、原高度重复表位与多个BCR交联，直接激活成熟的B细胞，主要是B1细胞，产生IgM，发挥调理作用促进对病原体的吞噬、消化和抗原递呈。TI-2抗原表位密度太低，mIg交联的程度不足以激活细胞；密度太高，会使细胞变为无应答。T细胞参与B细胞对TI-2抗原的应答，但其机制不详。3， 增值B细胞的转归1）分化为浆细胞，产生抗体提供即刻防御。2）大部分B细胞（少量T细胞）迁移至初级淋巴滤泡，继续增殖形成生发中心。 生发中心绝大多数B细胞发生凋亡。部分B细胞在抗原刺激和T细胞辅助下继续分化发育，发生抗原受体编辑、体细胞高频突变、抗原受体亲和力的成熟、Ig类别转换和记忆B细胞的形成等变化（见图）。抗原受体的编

38、辑（receptor editing）/抗原受体的修正（receptor revision）逃避中枢耐受和在生发中心体细胞高频突变而形成的自身反应性B细胞发生Ig基因二次重排，修正BCR，消除对自身抗原的反应性。 体细胞高频突变：生发中心母细胞每次细胞分裂中，IgV区基因约每1000个bp中有一对发生突变(其它体细胞每次分裂中突变率约为10-12bp) Ig亲和力成熟：只有那些表达高亲和力抗原受体的B细胞，才能有效地结合抗原，并在抗原特异的Th细胞辅助下增殖，产生高亲和力的抗体 Ig类别转换：抗体及BCR V区不变，但重链C区基因在抗原诱导和细胞因子调节可发生改变。每个B细胞开始时一般均表达I

39、gM，在免疫应答中首先分泌IgM。但随后可表达和产生IgG、IgA或IgE，尽管其Ig V不发生改变。Bm: 不产生Ig ; 再次与同一抗原相遇时可迅速活化，产生大量抗原特异的Ig ; Cd27+,较高水平的CD44 ; 长寿细胞 改变抗原特异性或表达低亲和力BCR的B细胞因不能与抗原结合或不能得到T细胞辅助而发生凋亡结合图分析结构和功能，注意比较知道哪些细胞因子促进那种类型的Ig抗体：无限的多样性（diversity)功能与结构的双重性 分泌型(secreted Ig)和膜型(membrane Ig)表达结构 可变区抗原结合 (特异性specificity ) VL： L链靠近N端的1/2（

40、约含108 111个氨基酸残基）。VH： H链靠近N端的1/5或1/4（约含118个氨基酸残基）。 恒定区生物学效应功能 轻链恒定区(CL): L链靠近C端的1/2 重链恒定区(CH1,CH2,CH3):H链靠近C端的3/4区域或4/5区域 铰链区（Hinge region）铰链区位于CH1和CH2之间，可折叠。 IgM和IgE缺乏铰链区。有木瓜蛋白酶和胃蛋白酶的酶切位点。木瓜蛋白酶作用于IgG分子重链间二硫键的N端侧,将其裂解为Fab段(由一条完整的L链和一条约为1/2的H链组成。一个完整的Fab段可与抗原结合，表现为单价，但不能形成凝集或沉淀反应。)和Fc(由连接H链二硫键和近C端两条约1

41、/2的H链所组成。Ig在异种间免疫所具有的抗原性主要存在于Fc段。)段。胃蛋白酶则切在该二硫键之C端侧，产生F(ab)2(包括一对完整的L链和由链间二硫键相连一对略大于Fab的H链，约含235个氨基酸残基，包括VH1和铰链区。F(ab)2具有双价抗体活性，与抗原结合可发生凝集和沉淀反应)和pFc(可继续被胃蛋白酶水解成更小的片段,失去其生物学活性)段。 连接链（joining chain, J 链)由浆细胞分泌的一种糖蛋白，存在于IgA 和IgM。分泌型IgA为二聚体；IgM为五聚体，各单体间由二硫键相连，并通过二硫键与J链相连。IgG 、IgD、IgE为单体，故无J链。 分泌片（secret

42、ory piece, SP) 分泌成分（Secretory component, SC）是分泌型IgA上的一个辅助成分，由上皮细胞合成，以共价形式结合到Ig分子，并一起被分泌到粘膜表面作用：抵抗外分泌液中蛋白水解酶的降解作用。功能区的作用总结： VL和VH：是与抗原结合的部位，其中HVR是V区中与抗原决定簇互补结合的部位。单价Ig分子具有2个抗原结合位点，二聚体分泌型IgA具有4个抗原结合位点，五聚体IgM可有10个抗原结合位点。 CH2：IgG的CH2具有补体Clq结合点，能活化补体的经典活化途径。母体IgG借助CH2部分可通过胎盘主动传递到胎体内。 CH3：IgG的CH3具有结合单核细胞、

43、巨噬细胞、粒细胞、B细胞和NK细胞Fc段受体的功能。IgM的CH3具有补体结合位点。IgE的C2和C3功能区与结合肥大细胞和嗜碱性粒细胞FCRI有关。 决定簇互补区(CDR) 或 高变区（HVR） 在VL和VH中某些局部区域的氨基酸组成和排列顺序具有更高的变化程度，这些区域称为高变区(hypervariable region)。高变区为直接与抗原接触结合的区域。在V区中非HVR部位的氨基酸组成和排列相对比较保守，称为骨架区（FR, Framework region) 4， 体液免疫应答的一般规律初次与再次体液免疫应答（Primary and secondary humoral response

44、 )初次体液应答：指宿主第一次接触外来抗原后血清中出现抗原特异性抗体的过程。特点：（1）潜伏期比较长，一般为6-10天。 （2）产生的特异性抗体主要为低亲和力的IgM ，后期为IgG。 （3）血清中抗体高峰浓度较低，而且维持时间较短。再次体液应答：指曾被某种抗原免疫后的宿主再次接触该抗原时血清中出现特异性抗体的过程。 特点：（1）潜伏期较短，大约为初次应答的潜伏期的一半。 （2）抗体浓度增加快。 （3）到达平台期快，平台高，维持时间长。 （4）下降期持久，因为机体会长时间合成抗体 （5）用较少量抗原刺激即可诱发再次应答。 （6）再次应答中产生的抗体主要为IgG （7）抗体的亲和力高，且较均一5

45、， 体液免疫效应中和作用：阻止病原体入侵 活化补体：溶解细胞或细菌，联合调理作用结合Fc受体：ADCC，调理作用 通过胎盘：被动免疫相对对立但是无处不在细胞因子 细胞因子是指由机体各种细胞分泌的具有调控细胞分化、调节免疫功能和生理反应并参与病理反应的小分子蛋白质根据功能分类1. 白细胞介素 (Interleukin, IL)2. 干扰素 (Interferon, IFN)3. 集落刺激因子 (Colony Stimulating Factor, CSF) 4. 肿瘤坏死因子 (tumor Necrosis Factor, TNF)5. 生长因子 (Growth Factor,GF)6. 趋化因

46、子 (Chemokine, CK)细胞因子的理化特性和分泌特点 由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白物质 (分子量<60,000)，介导免疫细胞间的相互作用。 多数细胞因子以单体存在, 少数以双体 (IL-10, IL-12, M-CSF)或三体 (TNF) 存在. 绝大多数细胞因子以自分泌或旁分泌形式发挥作用,少数细胞因子以内分泌形式发挥作用.细胞因子的作用特点1.细胞因子通常以非特异方式发挥作用.2.细胞因子与相应受体结合具有很高的亲和力,极少量就能产生明显生物学反应.3.一种细胞因子可对多种靶细胞发生作用,即具有多效性; 细胞因子对靶细胞的作用还具有重叠性, 协同性和拮抗性4. 细

47、胞因子的作用具有网络性细胞因子是如何发挥作用的?和细胞因子受体结合 引发信号传导 引起新蛋白质的合成细胞因子和激素的作用的区别:细胞因子与内分泌激素不同,它们不由专门腺体分泌,而是来自多种不同的组织细胞,尤其是免疫细胞.激素通常作用于远距离的位点 细胞因子作用于产生地附近细胞因子的主要生物学作用(1)抗感染和抗肿瘤作用细胞因子可作为免疫效应分子直接对组织细胞或肿瘤细胞作用, 产生抗感染和抗肿瘤效应. eg: IFN 抗病毒; TNF 抗病毒，抑瘤、杀瘤有些细胞因子可通过激活效应细胞而发挥作用. eg: IL-2;IFN免疫调节作用大多数细胞因子具有上调免疫功能作用.eg: IL-1有些细胞因子

48、具有免疫抑制作用. eg: TGF-、IL-10刺激造血细胞增殖分化 eg: GM-CSF参与和调节炎症反应 eg: TNF-炎症反应（Inflammation) 炎症是机体对外界因素刺激的反应，正常可清除外界因子，病理情况下可导致机体组织细胞损伤。诱导活化T、B细胞增殖分化 增强NK细胞、单核巨噬细胞杀伤活性具有干扰病毒感染和复制功能的细胞因子I 型干扰素:IFN-,IFN-主要由白细胞成纤维细胞和病毒感染细胞产生;具有抗病毒作用. IFN-是最早发现的细胞因子.II 型干扰素:IFN-,主要由活化T细胞和NK细胞产生;具有重要的免疫调节作用TNF能引起肿瘤组织出血坏死的细胞因子TNF-、

49、生物学活性： 杀瘤、抑瘤作用：直接或激活NK、巨噬细胞 免疫调节作用 促进炎症反应，是重要的致炎因子 抗病毒作用 致热作用 引发恶液质主要由抗原活化的T细胞分泌的细胞因子Th1型细胞：IL-2、 IFN-、促进CTL的增殖、分化，促进其杀伤活性促进NK 细胞的细胞毒活性促进巨噬细胞活性Th2型细胞：IL-4、IL-5、IL-13刺激B细胞的增殖和分化协同作用于Ig的类别转换主要由单核-巨噬细胞分泌的细胞因子抗病毒细胞因子：I型干扰素 IL-15 IL-12前炎症因子：TNF IL-1 IL-6主要由巨噬细胞产生的细胞因子 IL-1, IL-6, IL-12, IL-18, IL-19, IL-

50、23, TNF-引起局部炎症反应、发热和急性期反应,参与抗感染免疫上调APC细胞MHC I 类、II 类分子表达,增强抗原呈递功能刺激、活化B细胞、Th 细胞和NK 细胞免疫调节概念免疫调节（immune regulation）：是指在免疫应答过程中，各种免疫细胞与免疫分子相互促进和抑制，形成正负作用的网络结构，在遗传基因的控制下，与神经内分泌系统一起调控免疫系统对抗原的识别和应答，从而维持内环境的稳定。免疫调节的层次基因水平：如MHC参与对T细胞发育、T细胞识别抗原及B细胞对TD抗原应答的调节；分子水平：抗原（抗原的性质 蛋白质抗原激发体液和细胞免疫应答；多糖和脂类抗原诱导T细胞非依赖性体液

51、免疫应答；核酸的免疫原性较弱；细胞外寄生的病原体主要诱导体液免疫应答，细胞内寄生病原体主要诱导细胞免疫应答；免疫原诱导免疫应答，耐受原诱导免疫耐受。抗原剂量大或小剂量抗原导致免疫耐受，适中剂量抗原诱导免疫应答。抗原进入机体途径 皮内、皮下接种易诱导免疫应答，静脉或口服抗原易诱导耐受。结构相似抗原的竞争干扰结构相似的肽段和MHC分子结合但不能被T细胞识别。抗体、抗原抗体复合物（正调节作用 IgG本身具有调理作用；IgM、IgG可激活补体，后者发挥调理作用。 负调节作用 中和清除抗原 B细胞Fc受体（FcgRII-B）与BCR交联抗独特型抗体 抗原抗体复合物）、补体(补体活化片段C3b、C4b、i

52、C3b可作为调理素，促进抗原提呈细胞对抗原的捕获和递呈。滤泡树突状细胞（FDC）表面的C3bR捕捉C3b-Ag-Ab复合物，向B细胞提供识别的抗原 辅助B细胞活化膜辅助受体：CD19/CD21/CD81/CD225)和免疫细胞激活或抑制性受体等的免疫调节蛋白的磷酸化和脱磷酸化：磷酸化的ITAM招募蛋白酪氨酸激酶（PTK）磷酸化的ITIM招募蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）；免疫细胞激活性受体抑制性受体B细胞BCR-IgaIgbFcgRII-BT细胞TCR-CD3, CD28CTLA-4, PD-1, KIR*NK细胞CD16, KARKIR , CD94/NKG2肥大细胞FceRIFcgRII-B,

53、 gp49B1细胞水平：APC、T细胞亚群(自然调节T细胞 胸腺中天然存在，主要为CD4+CD25+T细胞（FoxP3+)适应性调节T细胞 在外周由抗原诱导产生的，可以来自初始T细胞，也可从自然调节性T细胞分化而来Th1ÛTh2 NKT，gdT细胞、B细胞作为APC提呈抗原、提供共刺激信号和细胞因子正调免疫应答 - 产生抗体对免疫应答起正调和负调作用、NK、细胞凋亡FAS (CD95)和 FASL（CD178）Fas在多种组织中普遍存在FasL主要表达于活化T细胞和NK细胞 T细胞表面也表达有Fas，活化的Tc表达FasL，也可杀死自身或相邻表达Fas的T细胞，即为活化诱导细胞死亡(

54、activationinduced cell death)，等的调节独特型网络的调节；一个淋巴细胞克隆的抗原受体上存在的区别于其他淋巴细胞克隆的抗原受体的独特的结构或决定簇，称为独特位（idiotope)，一个抗原受体分子上的独特位的集合称为该抗原受体的独特型（idiotype，Id)，针对独特型的抗体称为抗独特型抗体（anti-idiotype antibody，Ab2 or AId)。独特型存在于抗原受体可变区的抗原结合部位及骨架部位，针对CDR部位的独特型抗体称为b型（Ab2 b )，又称为抗原内影像（internal image )，针对骨架的独特型抗体称为a型（Ab2 a ）。整体水

55、平：神经-内分泌-免疫网络的调节；群体水平：MHC多态性、BCR/TCR库的多样性对群体水平的免疫调节。意义：1) 当某一特定抗原进入机体时，机体通过各种正负免疫调节机制控制免疫应答的强度和时限，以清除病原体，维持自身耐受；2) 当针对特定抗原的应答不在需要时，机体通过多种调控机制使免疫系统恢复到静止状态，使机体自身保持自身平衡与稳定。3) 免疫应答过强会导致自身免疫病、超敏反应，过弱会发生免疫缺陷，导致持续感染和肿瘤等疾病的发生。临床免疫（主要是概念）超敏反应一型二型三型四型主要特征又称过敏反应，主要有特异性IgE抗体介导，发生快消退快，引起生理功能紊乱，不发生严重组织细胞损伤，具有明显个体差异和遗传背景由IgG IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与下，引起的