记忆性T细胞（精编版）

1、记忆性 t 细胞1. 记忆性 t 细胞的表型特征人体 tem 和 tcm 的区分主要依据两点：否产生速发性效应功能；是否表达归巢受体， 从而决定这些记忆细胞是迁移到次级淋巴器官还是迁移到非淋巴组织。中央型记忆细胞(central memory cells ,tcm )为表达 cd45ro 、 ccr7 和 cd62l 。后者使其能够穿越hev ，迁人次级淋巴器官的t 细胞区。 值得注意的是，初始t 细胞（ cd45ra +)也表达 ccr7 和 cd62l ，但与之相比，tcm 对抗原的刺激更为敏感，较少依赖协同刺激， 并可协助上调cd40l 的表达。通过对其tcr 的激发， tcm 主要产生

2、ii-2 ，并能迅速分裂， 补充周围器官中的效应t 细胞。但分化为效应细胞后可大量分泌ifn- 和 il-4 。中央型记忆细胞(central memory cells ,t cm )，此类细胞主要归巢至淋巴结，其功能为接受抗原再次刺激后能快速产生效应并上调cd40l 表达；并且能高分泌il-2, 并多次增殖，进一步分化为效应性细胞，可长时间维持免疫记忆。效应性记忆t 细胞（effector memory t cell ）：主要迁移至外周组织，受抗原刺激后立即产生免疫效应，发挥细胞毒作用并分泌效应分子。但分泌 il-2 和增殖能力低下。因此。 tem 维持免疫记忆时间较短。主要在免疫防御的第一

3、线发挥作用。tem 不能组成性表达ccr7，且低表达cd62l ，但可特征性地表达一些有利于归巢到炎症组织的趋化因子受体和黏附分子（如1、 2 整合素，组织特异性归巢受体cd103和cla 等），抗原再次激发之后，增殖较慢，但迅速释放细胞因子，启动效应功能，cd4 +tem 和 cd8 +tem可于数小时之内产生ifn- 、 il-4和 il-5 。cd8 +tem 还带有穿孔素。因而tem 是一个由thl 、th2 和 ctl 共同组成的具有效应功能的t 细胞群。tem 和 tcm 的分化取不同路线，据称和抗原刺激的强度有关：中等强度产生 tem ，低强度产生 tcm 。就分化抗原的表达和组

4、织分布而言， 外周血中 tcm 以 cd4 为主； tem 以cd8 为主 。淋巴结和扁桃体富含 tcm ；肺、肝和肠道中的炎症部位 tem 比例居高。另外，在 cd8 +tem 中，还鉴定出一种cd45ra +阳性的记忆细胞，称为 temra 。其分化主要依赖细胞因子而非抗原刺激。2. tcm 和初始 t 细胞进入淋巴后首先通过 cd62l 粘附与高内皮微静脉 （hev ），随后趋化因子受体 ccr7 与内皮细胞表达的其配体次级淋巴组织趋化因子 slc 相结合，ccr7-slc 的相互作用促进了整合素分子的表达和 t 细胞进入淋巴结； tem 高表达 1、 2 整合素和组织特异性归巢受体 c

5、d103 及 cla ，促进其进入正常或炎症组织。记忆 t 细胞除了归巢淋巴结能力不同之外，还具有组织特异性。从肠系膜淋巴结而来的t 细胞更倾向于向肠道迁移；从外周淋巴结而来的t 细胞， 更倾向于向外周器官迁移。这是由于不同部位淋巴结的dc 在与 t 细胞相互作用时，上调了t 细胞的归巢受体所致。同时， 表达 cla 和 ccr4 的 t 细胞被认为是归巢皮肤的t 细胞；表达 ccr9 的 t 细胞被认为是归巢肠道的 t 细胞。一些归巢皮肤和肠道的t 细胞也表达ccr7，说明他们可以归巢至淋巴器官和非淋巴器官。3. 受体带有 yc 结构的细胞因子在记忆性 t 细胞分化中的重要作用。记忆性 t

6、细胞的增殖分化除了抗原激发，还需有细胞因子的参与和驱动。其中，受体带有共用丫链（ yc）的一类细胞因子十分活跃， 特别是 il- 和 il-15 。这是一类称之为平衡性细胞因子 （homeostaticcytokine ）的成分，在其作用下， cxcr3 +tcm 分化成 thl ；ccr4+tcm 分化成 th2 ；cd8 +tcm分化成各种效应细胞，包括cd45ra +ctl 和 cd45ra - ctl 。4.初始细胞与效应和记忆细胞的差异初始细胞与效应和记忆细胞在许多方面都存在差异: (1) 反应的速度：实验证明，当用抗当再次遭遇病原时，迅速发生保护性免疫应答。(2) 细胞的数量：虽然

7、在初次免疫结束后，t细胞大量死亡， 但是由于细胞的扩增，存活的抗原特异性记忆细胞所占数量和比例都要高于初始 t 细胞中的抗原特异性细胞(大约 1000 倍)。(3)反应的强度：存活的抗原特异性记忆细胞的频率高于初始细胞中抗原特异性细胞的频率是再次反应的强度大大高于初次反应的最主要原因。 (4) 组织的分布：初始t 细胞主要集聚在次级淋巴器官, 如脾、淋巴结等, 并通过血循环和淋巴循环在淋巴器官之间游走。激活的效应t 细胞可以分布在各个非淋巴器官，包括肝脏、 肠道、肾脏和唾液腺，还可游走至骨髓和胸腺髓质。在淋巴器官和非淋巴器官的效应 t 细胞在 23 周内死亡，一些细胞存活成为记忆细胞。(5)

8、基因的变化：当初始t 细胞分化为记忆细胞后，它的基因表达会发生了变化。例如，初始cd8+t 细胞不编码ifn- ，穿孔素和颗粒酶b，但是在效应和记忆cd8+t 细胞中持续表达。当接触抗原后，则迅速地释放这些因子。 由于记忆细胞具有高水平的信使rna 转录，记忆 cd8+t 细胞比初始cd8+t细胞产生这些蛋白更快。特征tn (cd45ra +、初始 t 细胞 )tm（ cd45ro +、记忆 t 细胞）原再次刺激时，中央型记忆细胞比初始细胞进入细胞周期、合成细胞因子、分化为 ctl 以及迁移至非淋巴组织等器官的滞后时间都要短， 而且更不依赖于共刺激信号。 相反， 效应型记忆细胞存在于非淋巴组织

9、中， 处于活化状态， 在体内持续合成细胞因子和发挥 ctl 功能。cd45cd45racd45ro归巢受体表达高水平低水平粘附分子表达低水平高水平再循环血液到淋巴组织直接移行至抗原部位寿命短（数日）长（数月至数十年）再次抗原刺激+cd45ra +ccr7+cd62lhigh初始 t 细胞cd4+cd45ra -ccr7+cd62l highcd45ra - ccr7-cd62l low中央型记忆细胞效应型记忆细胞cd8+cd45ra + ccr7-cd62l lowtemra初始 t 细胞和两类记忆细胞的特性差异特 征tn ( 初始 t 细胞 )tcm（中央型记忆细胞）tem（效应型记忆细胞）

10、 cd45cd45ra+cd45ro+cd45ro+/少量 cd45ra+ ccr7 和 cd62lccr7 +cd62l highccr7+cd62l highccr7- cd62l low归巢到炎症组织的趋化因子受体和黏附分子低水平低水平高水平再循环反应的速度血液到淋巴组织慢血液到淋巴组织快直接移行至抗原部位最快分泌细胞因子il-2il-2ifn- 、 il-4 和 il-5免疫效应接受抗原刺激分化为效应t 细不能迅速产生， 但可有分泌细胞因子及穿孔素作胞和记忆t 细胞效地刺激树突状细胞,用于抗原辅助 b 细胞共刺激信号依赖性强弱弱体内分布脾、淋巴结淋 巴 结 和 扁 桃 体 ，肺、肝和肠

11、道中的炎症部再次抗原刺激cd4+ 细胞亚群+位， cd8+ 细胞亚群+寿命短（数日）长（数月至数十年）长（数月至数十年）受抗体刺激后高表达cd40l ，分泌细胞毒作用强il-2 和增殖能力较高分泌 il-2 和增殖能力较低维持记忆的时间长时间短时间李卫中 .记忆性 t 细胞的产生与维护j. 国外医学免疫学分册：2004，27（ 6）： 335-339.效应记忆细胞t 细胞明显处于一种活化状态，与效应细胞非常相似，呈现出cd62llowccr7- 表型，它们具有迅速扩增的能力，可缓慢引导ctl 反应并能合成细胞因子， 倾向于表达激活标志如cd69 和 cd25 。它 们 还 可 以 象 典 型的

12、效应细胞一样，表达高水平的 1、2整合素以及促使 这 些 细 胞 进 入 非 淋 巴 组 织 的 趋 化 因 子 受 体 ，所以可定居或迁移到肺、肠等非淋巴组织中，因而在位置分 布 上 为 再 次 与 病 原 体 接触 后 提 供 立 即 的 免 疫 反 应做好了准备。此 外 由 于 效 应 记 忆 性 细 胞丧失了淋巴结归巢受体cd62l 和 ccr7, 因此多数不存在于淋巴结，但它们的确可以通过输入淋巴管小数量进入淋巴结。中 心 记 忆 性 细 胞 扩 增 速 度 相 对 较 慢 ， , 缺 乏 活 化 标 志 ， 典 型 地 表 达c d 6 2 l 和 c cr 7 ， 这 使 得 它

13、 们 能 通 过 高 内 皮 静 脉 进 入 淋 巴 结 ， 它 们 分 布于 淋 巴 组 织 的 特 点 与 原 始 t 细 胞 很 相 似 。 尽 管 处 于 静 止 状 态 ， 但 中 心 记忆 性 细 胞 和 原 始t 细 胞 相 比 , 在 代 谢 方 面 的 活 性 要 高 一 些 ，对 协 同 刺 激 的依 赖 性 低 ， 当 受 到ag刺 激 后 ， 它 们 在 进 入 细 胞 周 期 、合 成 细 胞 因 子 、 分化 为ct l 以 及 向 非 淋 巴 组 织 迁 移 方 面 显 示 出 一 个 更 短 的 滞 后 时 间 ， 它 们还 可 以 组 成 性 表 达 穿 孔

14、素 ， 因 此 它 们 并 非 完 全 是 静 止 的 ， 而 是 维 持 在 一种 低 的 活 化 状 态 。评 估 中 心 记 忆 性 细 胞 和 效 应 记 忆 性 细 胞 的 关 系 是 令 人 感 兴 趣 的 。 不同 的 引 发 条 件 ( 如 抗 原 刺 激 持 续 时 间 和 存 在 的 细 胞 因 子 类 型 ) 可 能 会 影 响这 两 个 细 胞 亚 群 的 形 成 。 有 研 究 表 明 当 在 体 外 受 到a g 再 次 刺 激后 ,c d 6 2 lh i c c r 7 +记 忆 性c d 4 + t 细 胞 变 为c d 6 2 llo c r 7 - ， 这

15、 表 明 中心 记 忆 性 t 细 胞 能 发 育 为 效 应 性 t 细 胞 或 者 能 发 育 为 效 应 记 忆 性 t 细 胞 。抑制性 t 细胞： cd3+cd8+cd28-细胞毒性 t 细胞： cd3+cd8+cd28+w her r y 等 10 发 现 , 中 心 记 忆 性 细 胞 和 效 应 记 忆 性 细 胞 相 比 ， 在 体 内 存活 的 时 间 更 长 并 且 能 更 有 效 地 介 导 保 护 性 免 疫 反 应 。 随 着 抗 原 的 清 除 , 效应 记 忆 性 t 细 胞 会 转 变 为 中 心 记 忆 性t 细 胞 。 他 们 认 为 ， 效 应 记 忆

16、性t 细 胞 和 中 心 记 忆 性 t 细 胞 并 不 一 定 代 表 了 两 个 不 同 的 亚 群 , 它 们 可 能 只 是原 始 细 胞 效 应 细 胞 效 应 记 忆 性t 细 胞 中 心 记 忆 性t 细 胞 线 性 分 化 途径 中 的 两 个 不 同 环 节 。 到 目 前 为 止 , 两 类 记 忆 细 胞 亚 群 的 确 切 关 系 、 每 一个 亚 群 是 如 何 维 持 的 、 在 初 次 应 答 过 程 中 调 控 它 们 起 源 的 信 号 等 问 题 仍不 是 十 分 清 楚 。抑制性 t 细胞（ suppressortlymphocytets ）对免疫应答 有重要的负调节功能，抑制性t 细胞功能的异常， 常与 t 自身免疫性疾病、第 i 型超敏反应 等疾病发生有关。ts 细胞不仅对b 细胞合成和分泌抗体有抑制作用，而且对th 辅助作用、迟发型超敏反应以及tc 介导的细胞毒作用都有负调节作用。细胞毒性t 细胞： ctl 具