免疫相关的信号转导-文档资料

1、1免疫相关的信号转导免疫相关的信号转导第一节第一节 细胞内信号转导概述细胞内信号转导概述 第二节第二节 固有免疫相关的信号转导固有免疫相关的信号转导第三节第三节 适应性免疫应答相关的信号转导适应性免疫应答相关的信号转导第四节第四节 免疫效应分子相关的信号转导免疫效应分子相关的信号转导2单细胞生物单细胞生物直接作出反应。直接作出反应。多细胞生物多细胞生物通过细胞间复杂的信号传递系统来传递通过细胞间复杂的信号传递系统来传递信息，从而调控机体活动。信息，从而调控机体活动。外界环境变化时外界环境变化时针对内外源信息所产生的细胞应答过程称为针对内外源信息所产生的细胞应答过程称为信号转导信号转导。其功能使

2、机体对内外环境变化产生最适宜的应答。其功能使机体对内外环境变化产生最适宜的应答。3第一节第一节 细胞内信号转导概述细胞内信号转导概述一、细胞内信号转导系统的分子基础一、细胞内信号转导系统的分子基础（一）信号分子及其分类（一）信号分子及其分类（二）受体（二）受体二、主要的信号转导途径二、主要的信号转导途径4（一）信号分子及其分类（一）信号分子及其分类1. 按信号分子功能分类：按信号分子功能分类：（1）第一信使：细胞外的信息分子）第一信使：细胞外的信息分子（2）第二信使：细胞内的信息分子）第二信使：细胞内的信息分子 （3）第三信使：核信使）第三信使：核信使2. 按信号分子分布分类：按信号分子分布分

3、类：（1）可溶性信号分子：）可溶性信号分子： 内分泌系统的激素、旁分泌和自分泌的细胞因子内分泌系统的激素、旁分泌和自分泌的细胞因子（2）膜表面的信号分子）膜表面的信号分子5（1）第一信使：细胞外的信息分子）第一信使：细胞外的信息分子 是是由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质的统称，学物质的统称，又称作第一信使。又称作第一信使。 脂溶性分子（甾体激素）；脂溶性分子（甾体激素）； 水溶性分子（不能穿过细胞膜）水溶性分子（不能穿过细胞膜）6蛋白质和肽类蛋白质和肽类 （如生长因子、细胞因子、胰岛素等）（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）氨基酸及其衍生物氨基酸及其衍生

4、物 （如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）脂酸衍生物（如前列腺素）脂酸衍生物（如前列腺素）气体（如一氧化氮、一氧化碳）等气体（如一氧化氮、一氧化碳）等化学性质化学性质7（2）第二信使：细胞内的信息分子）第二信使：细胞内的信息分子无机离子：如无机离子：如 Ca2+ 脂类衍生物：如脂类衍生物：如甘油二酯（甘油二酯（DAG）糖类衍生物：如糖类衍生物：如三磷酸肌醇（三磷酸肌醇（ IP3 ）核苷酸：如核苷酸：如环腺苷酸（环腺苷酸（cAMP）、环鸟苷酸（）、环鸟苷酸（cGMP）信号蛋白分子信号蛋白分子组成

5、组成第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调第一信号物质经转导刺激细胞内产生的传递细胞调控信号的化学物质。控信号的化学物质。8（3）第三信使：核信使）第三信使：核信使 负责细胞核内外信息传递的物质，又称为负责细胞核内外信息传递的物质，又称为DNA结合蛋白，结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。的转录。9（二）受体（二）受体 受体（受体（receptor）是指存在于靶细胞膜上或细胞内能特异识是指存在于靶细胞膜上或细胞内能特异识别与结合生物活性分子（配体），进而引起靶细胞生物学别与结合生物活性分子（配体），进而引起靶细

6、胞生物学效应的分子。效应的分子。 绝大部分受体为蛋白质，少数为糖脂。绝大部分受体为蛋白质，少数为糖脂。 能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称配体（配体（ligand）。1.受体概念及基本特性受体概念及基本特性10 受体的生物学功能有三个方面：受体的生物学功能有三个方面：n识别与结合；识别与结合；n信号转导；信号转导； 产生相应的生物学效应。产生相应的生物学效应。2.受体的功能受体的功能111）高度的亲和力（）高度的亲和力（high affinity）：）：2）高度的特异性（）高度的特异性（high specificity）：）：3）可逆性（）可逆性（re

7、versibility）：）：4）可饱和性（）可饱和性（saturability）：）：5）特定的作用模式：）特定的作用模式：3.受体的性质受体的性质124.受体的分类受体的分类13细胞膜受体细胞膜受体存在于存在于细胞膜细胞膜上的受体，绝大部分是镶嵌上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：三大类：离子通道受体、离子通道受体、 G蛋白偶联受体蛋白偶联受体和和酶酶偶联受体偶联受体。14胞内受体主要包括：胞内受体主要包括： 类固醇激素受体：类固醇激素受体：如糖皮质激素受体（如糖皮质激素受体（GR）、雌激素受体）、雌激素受体（ER

8、）、孕激素受体（）、孕激素受体（PR）、雄激素受）、雄激素受体（体（AR）、盐皮质激素受体（）、盐皮质激素受体（MR）；）； 维生素维生素D3受体受体（VDR）；）； 甲状腺激素受体甲状腺激素受体（TR）。）。15二、主要的信号转导途径二、主要的信号转导途径（一（一 ）G蛋白介导的细胞信号转导途径蛋白介导的细胞信号转导途径（二（二 ）酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径）酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径（三）（三）JAK/STAT途径途径（四）（四）NF- B通路通路16（一（一 ）G蛋白介导的细胞信号转导途径蛋白介导的细胞信号转导途径 G蛋白蛋白（guanylate binding protei

9、n）即）即鸟苷酸调节鸟苷酸调节蛋白蛋白，是一类位于细胞膜胞液面的外周蛋白，通常，是一类位于细胞膜胞液面的外周蛋白，通常由由 、 和和 三种亚基构成的异三聚体。三种亚基构成的异三聚体。 有两种构象：非活化型；活化型有两种构象：非活化型；活化型 其中，其中， 亚基可与亚基可与GTP或或GDP结合，并具有结合，并具有GTPase活性。活性。17RHACGDPGTP腺苷酸环化酶腺苷酸环化酶ACATPcAMP18 肾上腺素能受体肾上腺素能受体 胰高血糖素受体胰高血糖素受体激活激活Gs增加腺苷酸环化酶（增加腺苷酸环化酶（AC）活性）活性环腺苷酸环腺苷酸cAMP激活激活PKA促进心肌钙转运促进心肌钙转运心肌

10、收缩性增强心肌收缩性增强增加肝脏增加肝脏糖原分解糖原分解进入核内进入核内PKA激活靶基因转录激活靶基因转录1. 腺苷酸环化酶途径腺苷酸环化酶途径19(二) IP3、Ca2+钙调蛋白激酶途径钙调蛋白激酶途径与与Gq结合结合PLC三磷酸肌醇三磷酸肌醇IP3DG肌浆网上的肌浆网上的IP3操纵的钙通道开放操纵的钙通道开放释放钙离子释放钙离子作为第二信使调作为第二信使调节细胞多种功能节细胞多种功能与钙调蛋白结合与钙调蛋白结合发挥生物学效应发挥生物学效应1肾上腺素能受体肾上腺素能受体内皮素受体内皮素受体血管紧张素血管紧张素受体受体质膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（质膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）20DG +

11、Ca2+PKC活化活化细胞膜细胞膜Na+/H+交换蛋白磷酸化交换蛋白磷酸化 磷酸化转录因子磷酸化转录因子（AP-1、NF-B）H+外流增加、外流增加、Na+内流增加内流增加促进靶基促进靶基因转录因转录(三三) DG-蛋白激酶蛋白激酶C途径途径21（二（二 ）酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径）酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径(tyrosine protein kinase, TPK)酪氨酸蛋白激酶酪氨酸蛋白激酶分分 类类受体型受体型TPK（位于细胞质膜上）（位于细胞质膜上）如胰岛素受体、生长因子受体及原癌如胰岛素受体、生长因子受体及原癌基因（基因（erb-B、 kit、fins等）编码的受体等）

12、编码的受体非受体型非受体型TPK（位于胞浆）（位于胞浆）如底物酶如底物酶JAK和原癌基因（和原癌基因（src、yes、ber-abl等）编码的等）编码的TPK22 受体型受体型TPK-Ras-MAPK途径途径GRB2 (growth factor receptor bound protein 2）SH2 域域 (src homology 2 domain) 细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，细胞内某些连接物蛋白共有的氨基酸序列，与原癌基因与原癌基因src编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，编码的酪氨酸蛋白激酶区同源，该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合该区域能识别磷酸化的酪氨酸残基并与之结合。

13、 组成：催化性受体，组成：催化性受体，GRB2、SOS、Ras蛋白、蛋白、 Raf蛋白，蛋白，MAPK系统系统SH2SH323 SOS (son of sevenless)富含脯氨酸，可与富含脯氨酸，可与SH3结合，促使结合，促使Ras的的GDP换成换成GTP。Ras蛋白蛋白：原癌基因产物，类似与：原癌基因产物，类似与G蛋白的蛋白的G 亚基亚基Raf蛋白蛋白：具有丝苏氨酸蛋白激酶活性具有丝苏氨酸蛋白激酶活性MAPK系统系统 (mitogen-activated protein kinase)包括包括MAPK、MAPK激酶（激酶（MAPKK）、）、MAPKK激酶（激酶（MAPKKK），是一组酶兼

14、底物的蛋白分子。），是一组酶兼底物的蛋白分子。24活化受体活化受体TPK结合生长因子后，受体结合生长因子后，受体TPK 二聚化二聚化 导致自身磷酸化导致自身磷酸化Grb2SOS吸引到细胞膜吸引到细胞膜RasGDP 活化活化Raf (MAPK、K、K)激活激活MEK(MAPKK)胞浆蛋白磷酸化胞浆蛋白磷酸化进入核促进靶基因转录进入核促进靶基因转录EGF、PDGF等生长因子等生长因子RasGTP(有活性有活性)含有含有SH2区的生长因子连接蛋白区的生长因子连接蛋白25 细胞外信号细胞外信号EGF、PDGF等等具具PTK活性的受体活性的受体GRB2 PSOS PRas-GTP PRaf调节其他蛋白活

15、性调节其他蛋白活性MAPKKMAPK P P P细细胞胞核核反式作用因子反式作用因子调控基因表达调控基因表达细细胞胞膜膜二聚化二聚化26* 非催化性受体非催化性受体* JAKs (janus kinases)* 信号转导子和转录激动子信号转导子和转录激动子 (signal transductors and activators of transcription ，STAT)组成组成（三）（三）JAK/STAT途径途径27 信息转导过程信息转导过程细胞因子或生长因子细胞因子或生长因子 + R 受体二聚化受体二聚化JAK STAT 基因转录活性改变基因转录活性改变 细胞生理功能改变细胞生理功能改变

16、2829（四）（四）NF- B通路通路NF- B是一种几乎存在于所有细胞的转录因子，广泛是一种几乎存在于所有细胞的转录因子，广泛参与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以参与机体防御反应、组织损伤和应激、细胞分化和凋亡以及肿瘤生长抑制等过程。及肿瘤生长抑制等过程。肿瘤坏死因子受体（肿瘤坏死因子受体（TNF-R）、白介素）、白介素1受体等重要受体等重要的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信号转导通路之一的促炎细胞因子受体家族所介导的主要信号转导通路之一是是NF- B（nuclear factor- B，NF- B）通路。）通路。 30NF- B 信号转导通路信号转导通路31第二节第二节 固

17、有免疫相关的信号转导固有免疫相关的信号转导一、一、Toll样受体相关的信号通路样受体相关的信号通路二、二、NOD样受体相关的信号通路样受体相关的信号通路3233Cellular Location of Innate Immune Receptors34Structure, Location, and Specificities of TLRs一、一、Toll样受体相关的信号通路样受体相关的信号通路35The 2011 Nobel Prize in Physiology or Medicine was divided, one half jointly to Bruce A. Beutler a

18、nd Jules A. Hoffmann for their discoveries concerning the activation of innate immunity and the other half to Ralph M. Steinman for his discovery of the dendritic cell and its role in adaptive immunity. (1957- ) Bruce A. BeutlerRalph M. Steinman(1943 September 30, 2011) (1941- )Jules A. Hoffmann2011

19、36Signaling functions of TLRs (1)37Signaling functions of TLRs (2)3839二、二、NOD样受体相关的信号通路样受体相关的信号通路NOD样受体（样受体（NOD like receptor, NLR)是一类含有是一类含有核核苷酸结合寡聚域苷酸结合寡聚域（nucleotide-binding oligomerzalition domain,NOD)的蛋白质家族，存在于细胞浆。的蛋白质家族，存在于细胞浆。40The effector domains found in NLRs are CARDs, pyrin domains (PYDs

20、), baculoviral inhibitor of apoptosis repeat (BIR) domains, or the transactivator domain (AD).41NLR signaling42The Inflammasome43第三节第三节 适应性免疫应答相关的信号转导适应性免疫应答相关的信号转导一、一、TCR-CD3介导的信号转导介导的信号转导二、二、BCR-Ig/Ig介导的信号转导介导的信号转导44Cell Signaling: Cytosolic and Nuclear Phases45Types of Immune System Signaling Rec

21、eptors46Tyrosine Kinase Families in Lymphocyte47Adaptors Involved in Lymphocyte Activation48Members of the Immune Receptor Family49Structure of the T Cell Receptor一、一、TCR-CD3介导的信号转导介导的信号转导50Binding of a TCR to a Peptide-MHC Complex51Components of the TCR Complex52Ligand-Receptor Pairs in T cell acti

22、vation (1)53Ligand-Receptor Pairs in T cell activation (2)54Early Signaling Events in T cell Activation (1)55Early Signaling Events in T cell Activation (2)56Early Signaling Events in T cell Activation (3)57The Immunologic Synapse (1)58The Immunologic Synapse (2)59The Ras-MAP Kinase Pathway in T Cells60T cell Signaling Downstream of PLC 1 (1)61T cell Signaling Downstream of P