线粒体遗传病(精)教学内容

1、第五章第五章 线粒体遗传病线粒体遗传病Inheritance of Mitochondrail Inheritance of Mitochondrail DiseasesDiseases第一页，共24页。第二页，共24页。第三页，共24页。第一节第一节 线粒体线粒体DNADNA的结构特点的结构特点(tdin)(tdin)与与遗传特征遗传特征 一、线粒体基因组一、线粒体基因组 线粒体内含有线粒体内含有DNA分子，被称为人类第分子，被称为人类第25号染色体，号染色体，是细胞核以外含有遗传是细胞核以外含有遗传(ychun)信息和表达系统的信息和表达系统的细胞器，其遗传细胞器，其遗传(ychun)特点

2、表现为非孟德尔遗传特点表现为非孟德尔遗传(ychun)方式，又称核外遗传方式，又称核外遗传(ychun)。 1981年年Anderson等人完成了人类等人完成了人类(rnli)线粒体线粒体基因组的全部核苷酸序列的测定。基因组的全部核苷酸序列的测定。 第四页，共24页。线粒体基因组特点线粒体基因组特点(tdin):线粒体基因组全长线粒体基因组全长16569bp第五页，共24页。 不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，外环为重链不与组蛋白结合，呈裸露闭环双链状，外环为重链（H)H)，富含，富含 G,T G,T，内环为轻链（，内环为轻链（ L) L)，富含，富含 A,C A,C 编码区各基因之间排列编码

3、区各基因之间排列(pili)(pili)极为紧凑，部分区极为紧凑，部分区域出现重叠，无启动子和内含子域出现重叠，无启动子和内含子 非编码区（非编码区（D loopD loop），），1122bp1122bp，H H链复制起始点，链复制起始点，H H链和链和L L链的启动子，保守序列链的启动子，保守序列第六页，共24页。2222个个tRNAtRNA基因基因(jyn)(jyn)2 2个个rRNArRNA基因基因(jyn)(jyn)7 7个个NADHNADH脱氢酶亚单位脱氢酶亚单位(dnwi)(dnwi)的基因的基因3 3个细胞色素个细胞色素c c氧化酶亚氧化酶亚单位基因单位基因 2 2个个ATPA

4、TP酶复合体酶复合体 成分基因成分基因1 1个细胞色素个细胞色素b b基因基因1656916569bpbp编码编码37 37 个基因个基因1313个个mRNAmRNA基因基因线粒体氧化磷线粒体氧化磷酸有关的蛋白酸有关的蛋白质质 第七页，共24页。mtDNA突变率比突变率比nDNA高高1020倍倍第八页，共24页。二、线粒体二、线粒体DNA的遗传的遗传(ychun)特征特征（一）（一）mtDNAmtDNA的复制具半自主性的复制具半自主性 （二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同（二）线粒体基因组所用的遗传密码和通用密码不同(b tn) (b tn) 核基因组通用密码核基因组通用密码UGAU

5、GA为终止密码子，而为终止密码子，而mtDNA mtDNA 中中UGAUGA编码色编码色氨酸。氨酸。 密码子密码子 核编码核编码(bin m)(bin m)的的AA AA 线粒体编码线粒体编码(bin (bin m)m)的的AAAA UGA UGA 终终 止止 色氨酸色氨酸 AGA,AGG AGA,AGG 精氨酸精氨酸 终止终止 AUA AUA 异亮氨酸异亮氨酸 起始甲硫氨酸起始甲硫氨酸 AUU AUU 异亮氨酸异亮氨酸 起始甲硫氨酸起始甲硫氨酸tRNAtRNA兼用性较强，仅用兼用性较强，仅用2222个个tRNAtRNA就可识别多达就可识别多达4848个密码子。个密码子。第九页，共24页。（三

6、）（三）mtDNAmtDNA为母系为母系(mx)(mx)遗传遗传受精卵中的线粒体受精卵中的线粒体DNADNA几乎全几乎全都都(qundu)(qundu)来自于卵子，来来自于卵子，来源于精子的源于精子的mtDNAmtDNA对表型无明对表型无明显作用，这种双亲信息的不等显作用，这种双亲信息的不等量表现决定了线粒体遗传病的量表现决定了线粒体遗传病的传递方式不符合孟德尔遗传，传递方式不符合孟德尔遗传，而是表现为母系遗传而是表现为母系遗传（maternal inheritancematernal inheritance），），即母亲将即母亲将mtDNAmtDNA传递给她的儿传递给她的儿子和女儿，但只有女

7、儿能将其子和女儿，但只有女儿能将其mtDNAmtDNA传递给下一代。传递给下一代。 第十页，共24页。 线粒体疾病典型线粒体疾病典型(dinxng)系谱系谱第十一页，共24页。（四）（四）mtDNAmtDNA在细胞分裂复制分离过程中存在遗传瓶颈在细胞分裂复制分离过程中存在遗传瓶颈 卵细胞形成过程中线粒体数目从卵细胞形成过程中线粒体数目从100 000100 000个锐减到少个锐减到少于于100100个的过程称为个的过程称为(chn wi)(chn wi)遗传瓶颈（遗传瓶颈（genetic genetic bottleneckbottleneck）。这使得只有少数线粒体真正传给后代，）。这使得只

8、有少数线粒体真正传给后代，也是造成子代差异的原因。也是造成子代差异的原因。 第十二页，共24页。（五）（五）mtDNA的异质性与阈值效应的异质性与阈值效应 纯质纯质(homoplasmy)是指一个细胞或组织中所有的是指一个细胞或组织中所有的线粒体具有相同的基因组，都是野生型序列或者都线粒体具有相同的基因组，都是野生型序列或者都是突变性序列。是突变性序列。 异质异质(heteroplasmy)是指一个细胞或组织中所含的是指一个细胞或组织中所含的线粒体既具有野生型又具有突变性。线粒体既具有野生型又具有突变性。 当突变的当突变的mtDNA达到达到(d do)一定的比例时，才有一定的比例时，才有受损的

9、表型出现，这就是阈值效应受损的表型出现，这就是阈值效应(threshold effect)。 线粒体基因突变产生有害影响的阈值明显地依赖于线粒体基因突变产生有害影响的阈值明显地依赖于受累细胞或组织对能量的需求。高需能的组织，如受累细胞或组织对能量的需求。高需能的组织，如脑、骨骼肌、心脏和肝脏，更容易受到线粒体脑、骨骼肌、心脏和肝脏，更容易受到线粒体DNA突变的影响。突变的影响。 第十三页，共24页。（六）（六）mtDNAmtDNA的突变率极高的突变率极高任何两个人的任何两个人的mtDNAmtDNA，平均每，平均每10001000个碱基对个碱基对中就有中就有4 4个不同。个不同。有害的突变会由于

10、选择而被消除，故突变有害的突变会由于选择而被消除，故突变的的mtDNAmtDNA基因虽很普遍，但线粒体遗传病却基因虽很普遍，但线粒体遗传病却不常见。不常见。最近的研究显示，在核基因组中有指导线最近的研究显示，在核基因组中有指导线粒体突变修复粒体突变修复(xif)(xif)的基因存在，但其遗的基因存在，但其遗传学意义还有待深入研究。传学意义还有待深入研究。 第十四页，共24页。第二节第二节 线粒体基因突变线粒体基因突变(j yn t bin)与常见线与常见线粒体遗传病粒体遗传病一、线粒体基因突变的类型一、线粒体基因突变的类型（一）碱基突变（一）碱基突变（二）缺失（二）缺失(qu sh)(qu s

11、h)、插入突变、插入突变（三）（三）mtDNAmtDNA拷贝数目突变拷贝数目突变第十五页，共24页。二、常见二、常见(chn jin)线粒体遗线粒体遗传病传病第十六页，共24页。第十七页，共24页。第十八页，共24页。线粒体脑肌病是一组由于线粒体功能缺陷造成线粒体脑肌病是一组由于线粒体功能缺陷造成的以神经肌肉的以神经肌肉(jru)系统病变为主的多系统疾系统病变为主的多系统疾病。病。线粒体脑肌病线粒体脑肌病( (mitochondrial encephalomyopathies, ME)根据临床表现，将线粒体脑肌病分为：伴有破碎红纤维根据临床表现，将线粒体脑肌病分为：伴有破碎红纤维的肌阵挛癫痫（

12、的肌阵挛癫痫（MERRF)、线粒体脑疾病合并乳酸血症及、线粒体脑疾病合并乳酸血症及卒中样发作卒中样发作(MELAS) 、Kearns-Sayer综合征（综合征（KSS) 、慢性、慢性进行性眼外肌瘫痪（进行性眼外肌瘫痪（CEPO) 、神经源性肌软弱、神经源性肌软弱(runru)、共济失调并发色素性视网膜炎（共济失调并发色素性视网膜炎（NARP)和和Leigh综合征综合征（LS)等几种。等几种。第十九页，共24页。线粒体心肌病线粒体心肌病4977 4977 位点缺失位点缺失(qu sh) (qu sh) 缺血性心脏病缺血性心脏病 冠状动脉粥样硬化性心脏病冠状动脉粥样硬化性心脏病 7436 7436 位点缺失位点缺失(qu sh) (qu sh) 扩张扩张性心肌病性心肌病 肥厚性心肌病肥厚性心肌病线粒体心肌病累及心脏和骨骼肌，病人线粒体心肌病累及心脏和骨骼肌，病人(bngrn)常常有严重的心力衰竭，常见临床表现为劳动性呼吸困有严重的心力衰竭，常见临床表现为劳动性呼吸困难，心动过速，全身肌无力伴全身严重水肿，心脏难，心动过速，全身肌无力伴全身严重水肿，心脏和肝肿大等症状。和肝肿大等症状。第二十页，共