系统法在咪唑啉受中的意义

1、系统法在咪唑啉受中的意义近年来有研究表明胰腺 细胞、交感神经突触前、 以及多种离子通道 , 均存在另一种新的咪唑啉结合位点 , 其受体动力学及其功能与已知 I1R、I2R 均不同 , 可能是一种新的受体 ( 或结合位点 ) 亚型 ( 有学者将其称为 I3R) 。咪唑啉受体的分布十分广泛。大量研究表明 , 人中枢神经系统存在 I1R 及 I2R。 20 世纪 90年代初 Dontenwill等人先后用 3H 可乐定 ,3HIda,3HBFI 在人脑的头端延髓腹外侧区 (rostralventrolateralmedulla,RVLM)标记出 I1R, 发现其具有降低前交感神经元活性的效应。进一步

2、研究表明 , 人脑苍白球、纹状体、海马区齿状回、杏仁核、黑质等区域存在高密度的 I1R; 大脑皮层、脑干等区域分布着中等密度的I1R; 而小脑、脊髓以及脑垂体中仅存在低密度的I1R, 且其分布规律与 2- 肾上腺素能受体 ( 2-adrenoceptor, 2R)分布相关。人肾脏中存在 I1R 及 I2R。动物研究表明 , 激动近端小管上的 I1R, 可产生利钠、 排尿作用 , 从而减少钠水潴留 , 产生降压作用。 20 世纪 90 年代初 ,Piletz 等人即发现人血小板上存在 I1R, 后续的大量研究不但验证这一发现 , 而且进一步揭示人血小板上亦存在 I2R, 但功能不详。心血管系统中

3、 , 主要存在 I2R, 但是 I1R 及非 I1R 非 I2R( 指目前尚未明确的咪唑啉类受体 ) 存在甚少 , 在人心耳细胞膜仅识别出 I2R, 功能不祥。在消化系统中 , 胰腺组织 I2R 表达非常丰富 , 但是 I1R 却很少或缺如。功能性实验发现 , 部分 I2 配体可刺激胰岛素分泌 , 而经典 I2 配体 Ida 却不能刺激胰岛素分泌或竞争性地抑制其他咪唑啉类化合物的促分泌作用。因此 , 一般认为咪唑啉类化合物引起的促胰岛素分泌作用不是通过 I2R 实现的 , 同时也没有证据表明 I1R 参与其中。故有学者认为咪唑啉类化合物的这种促胰岛素分泌作用是通过一种新的 IR-I3R 介导的

4、。但是长期以来一直是个疑问 , 而且其促进胰岛素分泌的具体机制还不很明确。自 20 世纪以来 , 基础医学研究逐步走入微观的研究 , 人们对研究新物质的手段越来越丰富。对于新发现的受体而言 , 科学家们热衷于找到它的结构 , 在基因组中的位置序列、信号转导的机制以及其作用的机制。 但是对于咪唑啉受体而言 , 科学家却遇到了很大的困难。首先 , 最初的发现是以配体结合实验来获得一种能结合不同结构配体的受体 , 其后的研究也都是模仿了相似的实验手段 , 虽然能够显示对于不同配体结合能力的差异 , 但是不能从结构上来确定一种新的物质。其次 , 咪唑啉受体的分布十分广泛 , 但是定位却十分困难。 人们

5、盼望着能够运用膜片钳一类的方法从细胞膜上直接获取该受体 , 但现在看来还为期甚远。 再次 , 咪唑啉受体功能十分广泛 , 各系统的功能无法统一。各国学者在研究的时候也是各自为政 , 十分混乱。最后 , 现在还没有一种更好的方法 , 能够把这种受体纯化 , 更甚于找到它的基因序列。直到目前 , 仍然在争论咪唑啉受体是否是一个确实存在的受体或是某个现在已知受体的咪唑啉结合位点。因此 , 虽然咪唑啉受体的发现已有近30 年, 但其研究却一直进展缓慢。咪唑啉受体的发现, 是还原法哲学思想的典型体现 , 人们应用各种物理和化学方法 , 试图去阐明它的结构、功能 , 但都难以在复杂的人体络中去独立一种成分

6、来进行研究。 因为技术手段永远跟不上人类认识的需求。同时 , 如何在人体复杂的络体系中去认识咪唑啉这样一个新的事物 , 呼唤着新的实验手段 , 更呼唤着一种新的哲学方法。咪唑啉受体的机制研究 , 呼唤系统论的方法咪唑啉受体的作用机制 , 目前几种仅限于对于中枢抗高血压的认识。先前认为其对 2R 的作用目前已基本被推翻 , 现认为是直接对 IR 的作用。但是 , 这种受体是促离子型或者促代谢型尚无一个概念。 但是如果从系统论的角度考虑 , 我们可以从咪唑啉受体与其他受体的功能相关性来进行一番研究。 人们发现咪唑啉受体与 2R 受体在机体的分布上存在着及其密切的 , 特别是在中枢神经系统内 , 两

7、者的分布基本一致。 更为巧合的是 , 两者在功能上存在着很多交叉。 比如可乐定的中枢抗高血压作用 , 既可以作用于 2R 受体也可以作用于 IR 受体。因此 ,如果从咪唑啉受体与 2R的相关性来进行研究 , 这可能会开辟一条新的途径。 随着研究的进展 , 科学家发现咪唑啉的中枢抗高血压作用与 NMDA受体的功能存在密切的关系。咪唑啉的中枢抗高血压作用主要是抑制 RVLM的前交感神经元活动 , 这种抑制作用与 NMDA受体功能明确相关。我校王伟忠副教授通过实验发现 , 预处理 NMDA受体拮抗可以明显减弱可乐定的降压效应 , 而预处理 IR 兴奋可以明显减弱谷氨酸引起的 NMDA受体的兴奋效应。

8、这说明两种受体之间存在功能上的相关性。但是如果从整体性原则考虑 , 无论 IR 和 2R 还是 IR 和 NMDAR,两者都是针对血压调节的 , 因此它们作用的最终通路都是相同的 , 只是在这个通路的中间某个点上有个交叉。我们可以暂时放下追索咪唑啉受体的结构 , 但是我们可以从咪唑啉受体的研究中获得一些对于血压调节机制的启迪。比如 RVLM的前交感神经元的紧张性维持着交感神经系统的紧张性 , 那么又是什么机制引起前交感神经元的紧张呢 ?随着咪唑啉受体的认识 , 人们发现前交感神经元处于动态的整体的系统调控中 , 不是某一条神经通路可以完全解释其放电机制的。这说明咪唑啉受体的作用环境本身是个极其

9、复杂的络环境 , 单独研究咪唑啉受体的机制显得并无意义。从各个器官的角度考虑 , 咪唑啉受体作用十分广泛 , 而很多作用到目前为止还没有弄清。比如对中枢神经系统具有降压的效应 ; 对消化系统具有促进胰岛素分泌的效应 ; 对泌尿系统具有利尿排钠的作用。虽然在很多系统咪唑啉受体的作用还没有能够阐明 , 但是从已知的知识中 , 人们不难发现 , 咪唑啉受体的作用似乎总是与交感神经系统的作用是背道而驰的。这似乎提示 , 咪唑啉受体或是和交感神经是并行独立而又相互拮抗的两个系统 , 或是咪唑啉受体和交感神经系统存在结构和解剖上的相关性。我们必须从的角度去考虑两者之间的这种关系, 动态地分析在各个系统和组

10、织中两者在功能上的与区别。并且可以利用外周组织 , 借鉴已知的肾上腺素能受体的知识去进一步了解咪唑啉受体。 从动态和最优化的角度看咪唑啉受体的问题。机体有多种调节系统 , 咪唑啉受体可能也是一大刚刚发现的系统。从各个方面来看 , 机体为了维持内环境的稳态 , 在一个环境因素改变后 , 必然会动用多个调节系统。如何使得各个系统充分发挥作用而又能够互相协调 , 互相配合 , 不至于发生代偿过度而引起继发的病理变化 , 机体需要一个在各个系统之间发挥协调功能的系统 , 从而使得整个系统达到最优化配置。咪唑啉受体有可能就发挥了这样一个作用。已经有实验和临床证明 , 在由于心脏射血不足引起的慢性心力衰竭

11、病人中 , 早期由于交感神经系统的兴奋 , 机体可以产生代偿以稳定血流动力学的变化 , 满足全身各个器官的代谢 , 但是交感持续兴奋也带来了继发性的病理变化 , 例如心肌肥厚缺血重构、压力反射敏感性降低、肾上腺素能受体下调、血管紧张素水平升高、胰岛素抵抗等。而已有实验发现 , 在自发性高血压大鼠 , 压力反射敏感性下降 , 对其进行咪唑啉类药物治疗可以提高压力反射敏感性 , 缓解肾上腺素能受体下调 , 从而能够抑制交感神经兴奋引起的继发性的反应。咪唑啉受体的医学运用 , 从单一向整体的跨越虽然咪唑啉受体的作用机制还没有完全阐明 , 但是其临床应用已经十分广泛。目前 , 主要还是以可乐定为代表的

12、一些混合制剂 , 例如各类降压药物。 但是咪唑啉受体分布广泛 , 目前各个系统中的作用还没有完全明确 , 因此虽然目前对其应用还仅局限于降压治疗 , 但是对其应用的前景却可充满期待。随着人们逐渐发现咪唑啉受体在各个系统中的作用 , 可以把治疗面拓宽 , 例如已经发现咪唑啉受体具有促进胰腺胰岛素分泌的功能 , 未来有可能开发出一种新的治疗胰岛素抵抗性糖尿病的新型药物 ; 又比如咪唑啉受体在中枢分布广泛且与精神性和神经性疾病 , 如抑郁、精神性厌食症以及帕金森病等密切相关 , 未来可以开发一类特异性的治疗精神疾病的药物。对于其他系统的应用 , 根据受体的功能可以做不同的开发。目前的医学治疗往往都是

13、针对性的治疗 , 对于一个治病因子引起的疾病 , 往往是对其不同的发病系统采用不同的药物。 而药物的副作用往往又引起其他系统的损伤。而咪唑啉受体分布广泛 , 其作用温和 , 是否在将来的某一天 , 能够开发出一种系统性调节机体病理状态的治疗方法以弥补现在治疗的不足 , 例如对于心力衰竭的病人 , 往往具有多系统的并发症 , 例如高血脂、糖尿病 , 如果可以对其进行全身的治疗而不是各个系统的治疗 , 效果肯定将优于局部性治疗。有可能在未来的某一天 , 人们可以运用咪唑啉类药物 , 发挥其温和的调节效应 , 来对高血压的病人进行全身性、系统性的辅助治疗。结语科学的进步需要适应时代要求的正确的哲学思想的指导。现代医学的诞生和其发展 , 是人们运用还原法的思想, 积累的丰富的医学知识 , 使近代人类医学史显得光辉夺目。但是到了2