EGFRTKI晚期NSCLC治疗策略学习教案

1、会计学1EGFRTKI晚期晚期NSCLC治疗策略治疗策略关键词一：一线关键词二：维持关键词三：二线关键词四：耐药第1页/共48页关键词一：一线关键词二：维持关键词三：二线关键词四：耐药第2页/共48页*中国未批准1970198019902000中位生存(月) 6 2 - 4BSC铂类单药化疗双药联合化疗靶向治疗化疗+靶向治疗卡铂*1989厄洛替尼培美曲塞2004泰索帝二线1999紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨1994泰索帝一线2003吉非替尼2003一线二线三线未批准顺铂*1978 8 - 102011贝伐单抗*200612+埃克替尼2011吉非替尼一线 2010XX+2013阿法替尼2013

2、克唑替尼2012第3页/共48页第4页/共48页突变类型的分布 (突变率 %)文献回顾亚洲研究非亚洲研究最常见的突变类型文献 (n=1523)文献 (n=583)19外显子缺失突变外显子缺失突变51%58%21外显子外显子L858R点突变点突变42%32%20外显子2%6%18外显子 G719A/C3%2%21外显子 L861Q1%1%Lynch NEJM 2004; Paez Science 2004. AstraZeneca data on file.第5页/共48页IPASS (n=261)EURTAC* (n=174)LUX LUNG 3* (n=354)IressaCarboplat

3、in + Paclitaxel TarcevaCis/Carbo + Doce / Gem AfatinibCisplatin + Pemetrexed EGFR Testing EGFR 29Del19 / L858R EGFR 29 Del/L858R (89%)Pts with Del19/L858R mutation 1321298687204104ORR71.2%47.3%64%18%56%23%TKI一线治疗一线治疗EGFR 突变的突变的NSCLC注册研究注册研究ARMSARMSSequencing & confirmed with ARMS *独立评审委员会独立评审委员会

4、 1. Rosell R, et al. Lancet Oncol 2012;13:239246; 2. Mok T, et al. N Engl J Med 2009;361:947957 第6页/共48页Progression-free survival (probability)1.00.80.60.40.20.00369121518212427Afatinib n=204Cisplatin/pemetrexed n=104PFS event, n (%)130 (64)61 (59)Median PFS (months)13.606.90Hazard ratio(95% confide

5、nce interval)0.47 (0.340.65)p0.0001EGFR = epidermal growth factor receptor; NSCLC = non-small cell lung cancer; ORR = objective response rate; PFS = progression-free survival; TKI = tyrosine kinase inhibitor1. Rosell R, et al. Lancet Oncol 2012;13:239246; 2. Mok T, et al. N Engl J Med 2009;361:94795

6、7p0.001IPASS2EURTAC1TKI一线治疗一线治疗EGFR 突变的突变的NSCLC注册研究注册研究del19/L858R 突变患者的突变患者的PFSLUX LUNG 3 第7页/共48页 Mok T., et al, N ENG J MED V361; NO 10Rosell R., et al, lancet of oncology TKI一线治疗一线治疗EGFR 突变的突变的NSCLC注册研究注册研究del19/L858R 突变患者的突变患者的PFS9.56.310.45.413.66.9IPASSEURTAC*LUX LUNG 3*HR=0.48 P 0.0001HR=0.3

7、7P 0.0001HR=0.47 P 0.0001第8页/共48页EGFR-TKI在敏感突变人群中的研究Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et al ASCO 2012研究 药物 对照组ORR PFS OS TKI CTIPASS M+ 吉非替尼 卡铂紫杉醇71% : 47% 9.5 : 6.3月 21.6 : 21.9月 （HR 0.48） （HR 1.0） NEJ002

8、吉非替尼 卡铂紫杉醇74% : 31% 10.8 : 5.4月 27.7 : 26.6月 （HR 0.30） （HR 0.89） WJTOG3405 吉非替尼 顺铂多西他赛62% : 32% 9.6 : 6.6月 35.5 : 38.8月 （HR 1.18） （HR 0.52） EURTAC 厄洛替尼 卡铂/顺铂吉西他滨/多西他赛58% : 15% 9.7 : 5.2月 19.3 : 19.5月（HR 0.37） （HR 1.04） OPTIMAL 厄洛替尼 卡铂吉西他滨83% : 36% 13.7 ：4.6月 22.7 : 28.9月 （HR 0.16） （HR 1.04） LUX-LUNG

9、3阿法替尼顺铂 培美曲塞61% : 22% 13.6 ：6.9月 （HR 0.47） NA2012年ASCO更新3405、EURTAC、OPTIMAL、LUX-Lung3研究数据（PFS/OS） 第9页/共48页1.00.80.60.40.2001224364860时间 (月)生存概率1999-2001(n=58)2001-2004(n=78)HR=0.48PPFSORR症状改善QOLEGFR TKI化疗BSC患者XPDPDPDPD死亡死亡模式A模式B第12页/共48页第13页/共48页在一线化疗前发现有EGFR突变：EGFR-TKI (1类证据)NCCN NSCLC Guideline 20

10、12.v3.EGFRM+第14页/共48页关键词一：一线关键词二：维持关键词三：二线关键词四：耐药第15页/共48页延缓进展时间确诊CR/PR/SDPDPD维持治疗新策略确诊CR/PR/SD一线治疗含铂两药化疗 (46 周期)观察并等候PD二线或后续治疗PD第16页/共48页*含铂方案可以为以下任何之一：紫杉醇，吉西他宾，多西他赛+顺铂或卡铂；长春瑞滨+顺铂TITAN或出组(n=889)既往未化疗的IIIB/IV NSCLCn=1949CRPR/SD1:14周期一线含铂两药标准化疗*PD安慰剂PD出组厄洛替尼150mg/dPD出组肿瘤样本(强制性)根据EGFR免疫组化蛋白表达分层主要终点: 全

11、组PFS EGFR IHC+亚组PFSCappuzzo F, et al. ASCO 2009; Abstract No:8001.欧洲第17页/共48页PFS概率1.00.80.60.40.20081624324048566472808896时间 (周)HR=0.71 (0.620.82)Log-rank p0.0001Cappuzzo F, et al. ASCO 2009; Abstract No:8001.厄洛替尼 (n=437)安慰剂 (n=447)12周PFS (%)534024周PFS (%)3117第18页/共48页0369121518212427303336时间 (月)生存概

12、率 1.00.80.60.40.20厄洛替尼 (n=438) 安慰剂 (n=451)11.012.0HR=0.81 (0.700.95)Log-rank p=0.0088Cappuzzo F et al, WCLC 2009.第19页/共48页*OS指自随机至维持治疗阶段 SD患者的明显生存获益使EMA于2010年4月27日批准厄洛替尼维持治疗Roche, data on file OS1.00.80.60.40.20时间 (月)9.611.91.00.80.60.40.2003691215182124 27303336时间 (月)12.012.5Log-rank p=0.0019HR=0.7

13、2 (0.590.89)厄洛替尼 (n=252)安慰剂 (n=235)Log-rank p=0.6181HR=0.94 (0.741.20)SDCR/PR03691215182124 27303336厄洛替尼 (n=184)安慰剂 (n=210)第20页/共48页Brugger W et al, ASCO 2009; Abstract No:8020.PFS1.00.80.60.40.20EGFR突变型EGFR野生型交互检验 p0.001HR=0.10 (0.040.25)Log-rank p0.0001 时间 (周)0816243240485664 7280 88 96Log-rank p=

14、0.0185HR=0.78 (0.630.96)1.00.80.60.40.20时间 (周)0816243240485664 7280 88 96厄洛替尼 (n=22)安慰剂 (n=27)厄洛替尼 (n=199)安慰剂 (n=189)第21页/共48页Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.亚洲EGFR=表皮生长因子受体；PD= 疾病进展；PS=体力状态；WHO=世界卫生组织1:1 随机 患者年龄18岁完成4周期一线含铂化疗后未进展或未出现不可耐受毒性生存预期12周WHO PS 0-2有可测量的IIIB/IV期病灶终点主要 无进展生存期 (PFS)次要

15、客观缓解率 (ORR) 疾病控制率 (DCR) 总生存期 (OS) 疾病相关症状 安全性与耐受性探索性 生物标记物 EGFR 突变 中位随访16.8个月吉非替尼(250 mg/d)安慰剂(每日一次)第22页/共48页HR (95% CI) = 0.42 (0.33, 0.55); p0.0001吉非替尼(n=148)安慰剂(n=148)中位 PFS, 月6-个月 PFS, %12-个月 PFS, %4.847.333.22.615.02.901640567296112PFS概率 (%)01040608010020305070908243248648088104自随机时间 (周)Zhang L,

16、 et al. 2011 ASCO Abstract 7511.第23页/共48页Zhang L, et al. 2011 ASCO Abstract 7511.0204060801000816 24 32 40 48 56 64 72 8088 96104 112PFS (%)时间 (周)0204060801000816 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112PFS (%)时间 (周)HR (95% CI) = 0.17 (0.07, 0.42)吉非替尼 (n=15) 中位 PFS, 16.6 个月安慰剂 (n=15) 中位 PFS, 2.8 个月EGFR

17、 突变阳性HR (95% CI) = 0.86 (0.48, 1.51)吉非替尼 (n=25) 中位 PFS, 2.7 个月安慰剂 (n=24) 中位 PFS, 1.5 个月EGFR 突变阴性第24页/共48页在一线化疗时发现有EGFR突变：换药EGFR-TKI维持治疗 (1类证据)NCCN NSCLC Guideline 2012.v3.EGFRM+第25页/共48页EGFR阴性/未知EGFR突变阴性或未知非鳞癌患者，一线化疗有效患者可换用EGFR-TKI维持治疗NCCN NSCLC Guideline 2012.v3.第26页/共48页关键词一：地位关键词二：优势关键词三：二线关键词四：耐

18、药第27页/共48页研究TAX317TAX320ISELBR21JMEIINTERESTTITAN药物DDGEDPDGCTEORR (%)7.16.78.08.98.89.17.69.16.37.9中位PFS/TTP (周)10.68.512.0*8.811.611.610.88.88.66.3中位OS (月)7.55.75.66.77.98.38.07.65.55.3*为至治疗失败时间D=多西他赛G=吉非替尼E=厄洛替尼P=培美曲塞CT=化疗(培美曲塞或多西他赛)Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2095-2103.Thatcher N, e

19、t al. Lancet 2005; 366:1527-1537.Shepherd FA, et al. N Engl J Med 2005; 353:123-132.Hanna N, et al. J Clin Oncol. 2004;22:1589-1597.Kim ES, et al. Lancet 2008; 372:1809-1818.Ciuleanu T, et al. Lancet Oncol 2012; 13:300-308.非选择人群第28页/共48页Sun Y, et al. presented at ASCO 2011 and WCLC 2011.主要终点：无进展生存期(

20、PFS)次要终点：总生存期(OS)客观缓解率(ORR)疾病控制率(DCR)疾病进展时间(TTP)生活质量(QoL)安全性与耐受性探索性终点：EGFR基因突变主要入组条件 (N=399)年龄：18 75 岁 IIIB或 IV期 NSCLC预期生存12 周已接受1或2化疗方案 (至少1个含铂)PS评分21g个符合RECIST标准的靶病灶各器官功能状况良好吉非替尼250 mg qd(n=199)凯美纳125 mg tid(n=200)1:1 随机评价凯美纳和吉非替尼治疗既往接受过一个或两个化疗的局部晚期或转移的NSCLC患者的疗效和安全性的多中心、随机、双盲、双模拟、平行对照III期临床研究研究为非

21、劣效性设计，期望达到凯美纳的中位PFS不低于吉非替尼中位PFS的87.5%非劣效界值为0.875，即风险比(HR)的上限不超过1.14第29页/共48页凯美纳 (n=199)吉非替尼 (n=196)HR=0.83595%CI=0.667-1.046P=0.1300246 81012140.00.20.40.60.81.0时间 (月)无进展概率4.63.4Sun Y, et al. presented at ASCO 2011 and WCLC 2011.第30页/共48页时间 (天)生存概率凯美纳 (n=199)吉非替尼 (n=196)P=0.572413.3月13.9月0.00.20.40.

22、60.81.01002003004005006007008009001000Sun Y, et al. 2012 ASCO Abstract 7559.第31页/共48页24681012140.00.20.40.60.81.0时间 (月)进展概率凯美纳 (n=196)吉非替尼 (n=191)HR=0.7895%CI=0.616-0.987P=0.04245.13.6Sun Y, et al. presented at ASCO 2011 and WCLC 2011.第32页/共48页Zhejiang Beta Pharma Data on file.患者 (%)(n=29)(n=39)(n=3

23、9)(n=27)第33页/共48页Sun Y, et al. 2012 ASCO Abstract 7559.中位OS时间 (月)(n=28)(n=39)(n=39)(n=27)P=0.7611P=0.7885第34页/共48页凯美纳(n=200)吉非替尼(n=199)药物相关不良事件(%)60.570.4*两组发生率5%的不良事件皮疹 (%)40.049.2腹泻 (%)18.527.6*转氨酶升高 (%)8.012.6皮肤干燥 (%)5.07.5口腔溃疡 (%)3.55.0恶心 (%)3.05.0*P0.05Sun Y, et al. presented at ASCO 2011 and WCLC 2011.第35页/共48页第36页/共48页研究ISEL亚裔亚组BR21亚裔亚组V-15-32ICOGENICOGEN药物吉非替尼厄洛替尼多西他赛吉非替尼凯美纳凯美纳ORR (%)121912.822.527.227.2中位PFS/TTP (周)17.6*-8.08.018.418.4中位OS (月)9.513.614.011.513.313.3*为至治疗失败时间Shepherd FA, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2095-2103.Fossella FV, et al. J Clin Oncol 2000; 18:2354-2362.C