青蒿素的工业生产流程

1、青蒿素的工业生产流程吉财 2013122691青蒿是我国的传统中药，民间用于消暑、退热、治感冒等，青蒿还具有抗疟、抗血吸虫、抗病毒与增强机体免疫等作用。在我国数百名科学工作者的协作中，从青蒿中提取了它的抗疟有效成分，一种新型倍半萜内酯，后命名为青蒿素，青蒿素为无色针状结晶，分子式为c15h22o5，其结构式如图1，熔点为156-157,易溶于氯仿、丙酮、乙酸乙酯和苯，可溶 于乙醇、乙醚，微溶于冷石油醚，几乎不溶于水。因其具有特殊的过氧基团，对热不稳定，易受湿、热和还原性物质的影响而分解1 。国内外大量的理化试验、药理研究和临床应用表明青蒿素是抗疟的有效成分，认为青蒿素的发现是抗疟研究史上的重大

2、突破，并成为世界卫生组织推荐的抗疟药品，特别是对脑型疟疾和抗氯喹性疟疾有很好疗效2。近年来青蒿素的抗疟活性在世界范围内被广泛关注，在疟疾流行地区青蒿素的需求量增加。此后又发展了一系列现已作为正式抗疟药物的青蒿素的衍生物，此时我国研制的青蒿素类抗疟药物以高效、安全、对抗药性疟疾有特效而风靡全球，1995年蒿甲醚被wto列入国际药典，这是我国第一个被国际公认的独创新药。青蒿素的化学结构十分独特，自上市至今20多年，尚未发生抗药性的病例。1 仪器、试剂与材料 50ml圆底烧瓶、回流冷凝管、721型分光光度计(上海分析仪器厂)、分析天平（上海精科天平厂）、微量移液管（上海求精玻璃仪器厂）、电热恒温水浴

3、锅、恒温烘箱、干燥器、柱层析、硅胶薄层板（由青岛海洋化工厂生产，薄层层析板用硅胶g加0.3%cm c-na制备而成。显色剂为2%香草醛-浓硫酸（1：1）混合液。喷雾后，电吹风加热显色）等。 乙醚、乙醇、氢氧化钠、乙酸乙酯、异丙醇、石油醚均为分析纯。 青蒿的原材料及其标准样由海裕药业提供。 2 方法与步骤 2.1提取 称取100g青蒿叶粉(过30目筛)，加入8倍石油醚（800毫升，沸程6090），水浴55搅拌回流提取5小时，第二次提取加入6倍石油醚（600毫升，沸程6090），水浴55搅拌回流提取3小时，第三次提取加入4倍石油醚（400毫升，沸程6090），水浴55搅拌回流提取2小时，得滤液一、

4、二、三，分装，渣子回收尽石油醚重复使用。 2.2柱层析 2.2.1装柱 2倍原料硅胶（200克100200目），干法装柱：打开层析柱的下端阀门，在柱的上端入一漏斗，硅胶经漏斗成一细流慢慢均匀地加入柱中，中间不能间断，装好后，柱上端放一层脱脂棉，压紧，填实，用石油醚走通即可上药。 2.2.2上药 将提取滤液按先后次序加入柱中（先加第一次提取滤液），完后用200ml石油醚洗涤。 2.2.3洗脱 洗脱液为石油醚-异丙醇（体积比95：5）混合液。分段（每100毫升为一段）收集，薄层检测（展开剂为石油醚-乙醚=6：4），收集合格段。 2.3浓缩 先常压浓缩（温度小于70）青蒿素段层析液，然后减压再浓缩至

5、有晶体析出为止，静置12小时，过滤得粗晶和母液。母液再减压浓缩再结晶，合并两次粗晶，剩下母液可与下批一起再上柱。 2.4重结晶 将结晶用90%乙醇60毫升加热（温度小于70）溶解，趁热真空抽滤，滤液静置12小时结晶，过滤，母液再减压浓缩再结晶过滤，合并晶体，60真空烘干得产品0.40克，收率0.40%。 2.5定性定量测定 2.5.1定性测定：硅胶薄层检测法 吸取一定量样品青蒿素溶液，点样于以硅胶g制作的薄板上，在距薄层一端1.5厘米平行线上点7个样品点，间隔9毫米，其中2、6位上点对照样品溶液，采用石油醚（沸程6090） ： 乙醚 = 6 ：4作展开剂，再挥去溶剂，喷以显色剂2%香草醛浓硫酸

6、，在80箱中烘半小时取出，结果青蒿素的色点由黄变绿再变为海蓝色。同时可根据海蓝色斑点的深浅和大小与对照品比较，粗略估算与结果一致。（1）工艺简单，操作容易，周期短，成本底，收率高：1）所需设备简单，在选溶剂时选用了可回收溶剂石油醚，它降低成本的同时也保护了环境；2）目前对青蒿素的提取主要有：水蒸汽蒸馏3、有机溶剂萃取4-6、超临界流体萃取7、微波萃取等方法8。水蒸汽蒸馏法工艺简单，操作容易，周期较长，成本低，但只适用于青蒿中挥发性成分的提取，不能提取青蒿素；有机溶剂法提取青蒿素，工艺路线成熟，操作容易，周期短，成本底，易于工业化；超临界流体萃取和微波萃取周期短，但成本太高，不适用于工业化生产；

7、3）它与传统的冷提相比增加了加热和搅拌，从而缩短了时间，提高了提取效率。 （2）溶剂-石油醚（沸程6090）：在选择溶剂时有乙醚、氯仿、正己烷、石油醚可选，最后选取了石油醚，是因为参照了文献13 ，氯仿和乙醚在波长200-240nm之间有很强的杂质峰，其中氯仿提取产物中杂质峰最强，乙醚次之，此两种溶剂的杂质峰远远大 破碎原料 浸泡（石油醚） 搅拌、加热 （反复进行） 合并提取液 硅胶柱层析 精 品 粗 品 浸 膏 浓缩结晶 重结晶于石油醚。正己烷虽然杂质峰较弱，但提取率较石油醚低。考虑到乙醚和氯仿的挥发性、刺激性气味和正己烷回收温度较高，超过了60，而青蒿素在温度超过60以后则过氧桥结构被很快

8、破坏，完全失去药效。所以4种溶剂中石油醚为较适宜的溶剂。 （3）吸附剂-硅胶：1）它是应用最广泛的一种吸附剂，化学惰性强，具有较大的吸附量，易制备不同类型、孔径、表面积的多孔硅胶14；2）易再生：用600的火烧就可以再生，从而节约能源，降低成本。 （4）原料粉碎度-30目：粉碎是天然产物制备过程中的必要环节，可增加原料的表面积，促进有效成分的溶解与传递，加速有效成分的浸出；但过细，原料比表面积太大，吸附作用增强，反而影响扩散速度，同时影响过滤，最终影响提取率15。参考文献 1于宗德，孙芳华,青蒿素理化性质及其测定方法的研究进展j,江西农业大学学报，1999,4:606-611. 2陈杨，朱世民

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