医本抗菌药物

1、会计学1医本抗菌药物医本抗菌药物化学治疗（chemotherapy） 对病原微生物，寄生虫，恶性肿瘤药物治疗的总称。抗微生物药( 抗菌，抗病毒，抗真菌)抗寄生虫药抗肿瘤药第38章 抗菌药物概论(General Consideration of Antibacterial Agents)抗菌药物抗生素antibiotics一. 基本概念 抗生素：某些微生物产生具有抑制和杀灭其它微生物作用的代谢产物。 天然抗生素、 人工半合成抗生素。抗生素分类： -内酰胺类：青霉素类、头孢菌素类 大环内酯类： 红霉素、阿奇霉素 林可霉素类、万古霉素类： 氨基糖苷类： 链霉素、庆大霉素 四环素类、氯霉素类：人工合成

2、抗菌药： 喹诺酮类：环丙沙星、氧氟沙星 磺胺类： 磺胺甲噁唑（SMZ） 1940年, Alexander FlemingpenicillinThe first antibiotics discoveredAlexander Fleming (1881-1955)Howard Florey (1989-1968)Ernest Chain (1906-1979)awarded the Nobel Prize in Physiology or Medicine for this work in 1945. 牛牛文库文档分享1944年：链霉素，结核病治疗。1950年：雷米封。1952年：红霉素。195

3、9年：头孢菌素。6070年代：半合成青霉素、喹诺酮类。 抗菌药物“大爆发”。超过200种。 牛牛文库文档分享二. 常用术语1. 抗菌谱（antibacterial spectrum）抗菌范围 广谱 （ broad spectrum） 窄谱 （ narrow spectrum）2. 作用性质 抑菌药：抑制生长繁殖，无杀灭作用。 杀菌药：能抑菌，能杀灭细菌。4. 化疗指数（ chemotherapeutic index，CI）： CI = LD50 / ED505. 抗生素后效应（post-antibiotic effect, PAE )： 细菌接触抗生素后，经机体消除，低于 MIC，细菌生长持续

4、抑制的效应。 氨基糖苷的PAE长，有浓度依赖性。 峰浓度(Cmax)超过 810MIC，细胞浆细胞壁细胞膜影响膜通透性（多粘菌素）抑制DNA合成（喹诺酮类）抑制叶酸代谢（磺胺类）抑制蛋白质合成：氨基苷类、红霉素（50），四环素 （30）抑制细胞壁合成（青霉素、头孢菌素），万古霉素三. 抗菌药物的基本作用机制抑制或杀灭病原菌Mechanism of antibacterial agentsG+：粘肽占60G-：粘肽占10抗菌药物作用性质分类繁殖期杀菌药 类静止期杀菌药类快速抑菌药类慢速抑菌药类青霉素类头孢菌素类喹诺酮类万古霉素类氨基糖苷类多粘菌素类磺胺类TMP四环素类大环内酯类氯霉素类林可霉素类

5、四. 抗菌药的合理应用 1. 明确诊断，合理选用药物。 关键：病原菌鉴别和体外药敏实验。2. 熟悉所用药物的特性： 抗菌谱，适应症； 药动学特点； 不良反应。机体抗菌作用耐药性体内过程防治作用 不良反应患者：抗菌药消炎退热药；抗菌药预防所有感染，病毒感染；医生：用高档抗生素“撒大网捞小鱼”；越贵的抗生素越能“杀”菌；耐药性可通过提高剂量解决。药店：卖处方药不用看处方。抗生素不合理应用：耐药性（drug resistance） 病原菌对抗菌药物的敏感性降低或消失。五. 细菌耐药性（抗药性）大肠杆菌对喹诺酮类耐药率：4070；肺炎链球菌对青霉素耐药率：40-70%；淋球菌对青霉素和环丙沙星耐药率：

6、70%。耐甲氧西林金葡菌MRSA，PG耐药肺炎链球菌PRSP，万古霉素耐药肠球菌VRE。细菌耐药性产生过程耐药菌感染由细菌染色体基因决定，代代相传，不会改变。如 绿脓杆菌，肠杆菌等。天然耐药性（intrinsic resistance）获得耐药性（acquired resistance）由质粒介导，不传代，不再接触抗生素，可消失。金葡菌、链球菌等。 可转导（transduction）、转化、突变。 1. 产生灭活酶： 质粒、基因表达 -内酰胺酶（-lactamase） 青霉素型：水解青霉素类 头孢菌素型：水解头孢类、青霉素类 ESBLs：超广谱酶，AmpC：耐氨苄酶 钝化酶（合成酶）： 如乙酰

7、化酶、磷酸化酶、核苷化酶等。 耐药性产生机制：2、改变靶位结构（1）改变靶蛋白结构 RNA多聚酶-亚基改变 利福平耐药（2）生成耐药靶蛋白 PBPs结构改变， 与抗生素亲和力降低 耐药。 生成新型PBP2a，金葡菌3. 降低膜通透性 药物难于进入菌体 -内酰胺类、喹诺酮类、四环素类。penicillin binding proteinsPorin channelOuter cell memberaneCytoplasmic membranepenicilins4、改变代谢途径 可直接利用外源性叶酸，对磺胺耐药，泵出菌体外 外排蛋白系统 （细菌细胞膜上）5、主动外排作用 喹诺酮类 大环内酯类 氯

8、霉素 -内酰胺类细菌的主动外排系统（active efflux system）蛋白组成：转运子、附加蛋白、外膜蛋白。绿脓杆菌，MRSA。耐药性Result of antibiotic abuse滥用二重感染过敏反应多重耐药 牛牛文库文档分享 2006年3月，北京一位大三学生因肺部感染住院治疗，用多种抗生素无效，死于严重感染。 细菌培养：病人体内感染菌对抗生素均耐药。 调查：长期不合理使用抗生素。案例：媒体发问：1、谁应当为他的死亡负责？2、为什么没有人指导他合理使用抗生素？3、他服用的抗生素是从哪里获得的？4、为什么会出现耐药性？克服耐药性的措施： 合理使用抗菌药物，新抗菌药的研发。第第39章

9、章 -内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 化学结构中有-内酰胺环的抗生素。 青霉素类（penicillins，PC） 头孢菌素类（cephalosporins， CS）。 CNCCSCCCH3CH3COOR2ONHCR1OHHHAB-内酰胺环6-氨基青霉烷酸（6-APA）【分类】 青霉素类 天然青霉素 半合成青霉素 头孢菌素类（分为四代） 新型-内酰胺类抗生素 耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素讲解内容-内酰胺类的共同特点及耐药机制青霉素类头孢菌素类新型-内酰胺类第一节 -内酰胺类特点及耐药机制 Penicillins are structurally similar to Cephalosporins

10、 （7-ACA）（7-氨基头孢烷酸）（6-APA）（6-氨基青霉烷酸）一. 化学结构相似二. 有交叉过敏反应天然青霉素半合成青霉素完全交叉头孢菌素类部分交叉部分交叉三. 抗菌机制相同1. 抑制细胞壁粘肽合成 转肽酶 青霉素结合蛋白 （penicillin binding proteins，PBPs）2. 激活细菌自溶酶（autolytic enzyme） 加入PG10min20min30minHow Penicillin Kills Bacteria 1. 维持细菌外形坚韧结构，粘肽（肽聚糖）；2. G+ 菌：厚，粘肽含量高，50%80%， 菌体内渗透压高；3. G- 菌：薄，少，10%，类脂

11、质多，60%以上, 菌体内渗透压低。 细胞壁特点： 抑制细胞壁粘肽的合成胞浆内 胞浆膜 胞膜外N-乙酰葡萄糖胺转肽酶粘肽G+：粘肽占60G-：粘肽占10四. 抗菌作用强1. 繁殖期杀菌药，静止期无效。2. 对 G+ 性菌作用强。3. 对人体毒性小。五. 耐药性 耐药机制：v -lactamase，已发现200多种； ESBLs：超广谱酶，AmpC：耐氨苄酶v 与药物结合，不能进入菌体（牵制机制）；v PBPs的结构改变，亲和力降低；v 膜通透性下降，突变，孔道蛋白表达减少；v 细菌自溶酶缺乏，不能自溶，MRSA；v 药物外排作用增强，转运蛋白表达。G+：胞壁粘肽占60G-：胞壁粘肽占10牵制机

12、制（trapping mechanism）双膜结构PBPs的特点： 调查结果： 广州市儿童医院，肺炎链球菌对青霉素耐药调查，呼吸内科儿童耐药率50%，高于全国平均数。 耐甲氧西林金葡菌MRSA，耐PG肺炎链球菌PRSP，耐青霉素和头孢菌素草绿色链球菌（PRS）CNCCSCCCH3CH3COOR2ONHCR1OHHHAB第二节第二节 青霉素类抗生素青霉素类抗生素-内酰胺酶（青霉素酶）作用点6-氨基青霉烷酸（主核）天然青霉素半合成青霉素一. 天然青霉素【来源】 青霉菌培养液，有X、F、G、K及双氢F等成分，其中青霉素G的回收率最高，而且性质较稳定。 制剂：青霉素G钠、青霉素G钾青霉素 G （pen

13、icillin G，PG）特点： 干粉性质稳定；水溶液不稳定。 20放置24h，抗原性降解产物。 抗菌作用强，毒性低 产量高，价格低廉。缺点： 不耐酸，不耐酶，抗菌谱窄。 G+球菌 溶血性链球菌、草绿色链球菌 肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌。 G+杆菌 白喉棒状杆菌、炭疽杆菌 厌氧杆菌等。 G-球菌 脑膜炎双球菌、淋病奈瑟菌。 螺旋体 梅毒螺旋体、钩端螺旋体。天然青霉素【抗菌作用】作用特点：1. 对G+菌作用强，对G-菌作用弱； 2. 繁殖期杀菌，静止期无效。3. 对大多数 G-杆菌耐药。4. 对肠球菌无效（无PBPs）。【体内过程】 1. 不耐酸，注射给药，全身分布， 不能通过血脑屏障，脑膜炎时

14、可通过。 2. t1/2为0.5-1h，大部份原形肾脏排泄， 90%由肾小管主动分泌。 3. 丙磺舒可竞争性减慢PG消除。 4. 长效青霉素： 普鲁卡因青霉素： 溶解性低， t1/2 15h， 苄星青霉素： t1/2 15d。 1.首选：G+球菌：链球菌、葡萄球菌、肺炎球菌等（急性扁桃体炎、肺炎、疖、痈等）。 2.首选：G球菌：流脑、淋病。 3.首选：G+杆菌：破伤风、白喉和炭疽等。 4. 首选：钩端螺旋体病、梅毒、回归热等。合用氨基甙类可获协同治疗效果给药方法：Bid，间隔8-12hr ？【耐药性】 金葡菌、肺炎球菌、铜绿假单胞菌、脑膜炎球菌、淋球菌易产生耐药。 耐药标准： 药物治疗浓度大于

15、MIC为耐药。 上海市，院内感染 MRSA的发生率： 70年代: 5%，80年代：24%, 90年代：50%。【不良反应】1.过敏反应：发生率0.7%10%， 预防： 用药前询问过敏史，皮试， 用前新鲜配制，做好急救准备。青霉素皮试过敏急救： Adr、氢化可的松。2. 青霉素脑病：大剂量PG刺激大脑皮层， 出现肌肉痉挛、抽搐、昏迷。3. 赫氏反应 青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体，症状加剧。 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理：螺旋体抗原抗体免疫反应 螺旋体裂解释放内毒素。 二、半合成青霉素（一）耐酸青霉素类（二）耐酶青霉素类（三）广谱青霉素类（四）抗铜绿假单胞菌青霉素（五）作用于G-杆

16、菌青霉素CNCCSCCCH3CH3COOR2ONHCR1OHHHAB酰胺酶作用点6-氨基青霉素烷酸（主核）（来源于大肠杆菌）酶切：连接不同侧链：产生耐酶、耐酸等。（一）耐酸青霉素类 青霉素V（penicillinV） 非奈西林（phenethicillin） 特点： 耐酸不耐酶 可口服 对G+球菌敏感。 用于轻度感染。 （二）耐酶青霉素类 双氯西林（dicloxacillin）苯唑西林（oxacillin） 氯唑西林 （cloxacillin ） 氟氯西林（flucloxacillin） 特点： 耐酸，耐酶 可口服，蛋白结合率高， 双氯西林、氟氯西林作用最强， 用于耐PG的金葡菌感染。耐甲氧西

17、林金葡菌-MRSA （methicillin resistant staphylococcus auresus） 耐药性逐渐发展， 耐-内酰胺类，产生新型PBP2a 多重耐药 （multi-drug resistance, MDR）（三）广谱青霉素类 氨苄西林（Ampicillin ) 、 阿莫西林（amoxicillin）、匹氨西林。 特点： 1. 耐酸可口服， 2. 广谱，对G- 杆菌作用强，如伤寒、副伤寒、大肠杆菌、痢疾杆菌、嗜血杆菌。 3. 不耐酶对MRSA、绿脓杆菌无效。 （五）作用于G-杆菌的青霉素： 美西林、匹美西林、替莫西林。 特点： 对G-杆菌作用强，对-内酰胺酶稳定 结合P

18、BP2，抑菌药。 抗菌谱较窄。 对铜绿假单胞菌无效。 用于敏感菌的尿路感染。 小 结天然青霉素： 不耐酸，不耐酶耐酸青霉素类： 耐酸，不耐酶 （青霉素V）耐酶青霉素类： 耐酸，耐酶 （双氯西林）广谱青霉素类： 耐酸，不耐酶 （阿莫西林）抗绿脓杆菌类： 不耐酸，不耐酶 （羧苄西林）作用G-杆菌类： 抑菌药，窄谱 （美西林）三. 青霉素药物的相互作用：1. 丙磺舒、乙酰水杨酸竞争性抑制肾小管分泌2. 与氨基糖苷类有协同作用， 扩大抗菌谱。 但不能同时混合使用。3. 与磺胺类、红霉素、四环素、氯霉素产生拮抗作用。（快速抑菌） 第三节第三节 头孢菌素类抗生素头孢菌素类抗生素N NS SC CO OO

19、O- -R R2 2O ON NH HC CO OR R1 17-氨基头孢烷酸（7-ACA）Cephalosporins：头饱真菌培养液提取基本结构：粘肽合成三维网状结构青霉素结合蛋白（PBPs）细胞壁-内酰胺类抗生素（-）作用机制对-内酰胺酶的稳定性比青霉素类高，抗菌谱比青霉素类广，抗菌作用强，过敏反应少，毒性小。特点: 发展及分类：四代 依据：抗菌谱 对-内酰胺酶的稳定性 抗 G- 杆菌作用的不同 肾脏毒性及临床应用。第一代头孢菌素 头孢羟氨苄(cefadroxil) 口服头孢唑啉（先锋）(cefazolin)头孢氨苄（先锋）(cephalexin) 口服头孢噻吩（先锋）(cephalot

20、hin)头孢匹林（先锋）(cephapirin)头孢拉啶（先锋）(cephradine) 口服 头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛。 特点： 对G-杆菌作用强，对G+菌小于一代， 对-内酰胺酶较稳定； 杀MRSA，链球菌，大肠杆菌。 对铜绿假单胞菌无效（porin蛋白） 肾毒性低。第二代头孢菌素： 头孢哌酮（cefoperazone）头孢噻肟（cefotaxime） （凯帝龙）头孢他定（ceftazidime） （复达欣）头孢唑肟（ceftizoxine）头孢曲松 (ceftriaxone) （罗氏芬）第三代头孢菌素三代头孢菌素特点： 1. 广谱，杀菌力强。 对G- 杆菌作用强于一、二代， 对G+

21、球菌作用弱于一、二代。2. 对G-菌-内酰胺酶较高稳定，3. t 长，分布广，组织穿透力强4. 基本无肾毒性，过敏反应少，5. 应用广泛，可用于肾功能不全感染患者。第四代头孢菌素： 头孢匹罗、头孢吡肟（马斯平）、头孢利定。 特点： 对G+菌，G-菌均有高效， 对G+ 球菌 一、二代。 杀铜绿假单胞菌，作用强。分类分类代表药物代表药物对对 - -内酰胺内酰胺酶酶稳定性稳定性 细菌敏感性细菌敏感性G+G-一代一代头孢拉定头孢拉定头孢氨苄头孢氨苄部分稳定部分稳定+二代二代头孢克罗头孢克罗头孢呋辛头孢呋辛稳定稳定+三代三代头孢他定头孢他定头孢曲松头孢曲松较高稳定较高稳定+四代四代头孢吡肟头孢吡肟头孢匹

22、罗头孢匹罗高度稳定高度稳定+G+球菌球菌1、2+头孢菌素类抗菌活性比较案例: 患者女性，60岁，因呼吸道感染，咳嗽，胸闷，全身疼痛去社区门诊就医。 治疗：头孢曲松钠4g、地塞米松5mg、利巴韦林 600mg，加生理盐水500ml 混合静脉滴注。 20分钟后患者突感呼吸困难，心慌，胸闷，继而心跳停止，抢救无效死亡。 配伍禁忌用药目前主要耐药菌： 1. 耐甲氧西林的金葡菌（MRSA），感染率高 2. 凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）， 感染率高 3. 耐青霉素肺炎球菌（PRP）， 感染率高4. 耐万古霉素屎肠球菌（VRE）， 感染少见 5. 耐PG和头孢类草绿色链球菌（PRS），少见6. 耐PG的表皮

23、葡萄球菌（MRSE），感染率高 7.超广谱-内酰胺酶（ESBL）菌， 变异大2010年8月11日柳叶刀杂志： 研究发现新型-内酰胺酶基因，该基因发现起源于印度新德里，以此命名。 新德里-金属-内酰胺酶-1（NDM-1）基因。 表达NDM-1基因的细菌，对青霉素G、氨苄西林、甲氧西林、头孢类等，广泛耐药性。 媒体称为 “超级细菌”。第三节第三节 新型新型-内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素(非典型-内酰胺类抗生素)v碳青霉烯类 亚胺培南（imipenem）、美罗培南 特点： 高效：胞壁穿透力强，PBPs亲和力高， 高度耐酶； 广谱：G+、G-和厌氧菌，作用强; 有持续的PAE； 可被脱氢肽酶水解，不能单独口服。泰能： 与脱氢肽酶抑制剂西司他丁1：1复方制剂， 延长t1/2； 肾毒性明显减轻； 用于严重感染，院内感染。 头孢西丁（cef