国内外原料药市场的发展趋势及监管现状

1、国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势及监管现状及监管现状 主讲人：李宏业欧美GMP认证高级咨询师北京宏汇莱科技有限公司总经理天津大学制药工程硕士班GMP课程专职讲师 重点议题重点议题 国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势 国内外原料药和制剂的注册方式国内外原料药和制剂的注册方式 原料药注册程序原料药注册程序 国内外原料药的现场检查要求国内外原料药的现场检查要求国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势仿制药全球机会 地域与经济增长 先进发达国家的人口老龄化 发展中国家的经济与人口增长加上老龄化 医疗保健经费压缩的政治压力逐渐导致更加有利的立法和规定来支

2、持仿制药生产和使用 名列前几位的仿制药公司整合：现今巨大的全球公司提升了对仿制药的信心 原料药市场在今后5-10年中将会有5-10%数量上的增长，但是由于日益激烈的竞争只有1-2%价值上的增长国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势全球制药业的循环往复发展特点 全球制药业的波动性 2006-2010年期间许多销售规模很多的产品在主要市场都失去了独家保护 来自于已建立和正在成长的印度公司将加入分享市场的循环，中国也正在加入国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势 2010年有医药原料药出口的企业为8563家，同比增加了8.82%。 我国出口西药原料药498万吨，同比增长2

3、3.39%；出口总额为203亿美元，同比增长26.19%，出口数量与出口金额同比均超过23%以上的增长，均价也有小幅增长 2010年我国原料药出口市场整体呈现强势恢复势态。国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势 虽然中国原料药在国际市场上的优势比较明显，但从2010年的运行情况看，我国原料药的发展还存在许多障碍和不足。如大宗产品产能过剩引发低价竞争、成本上涨较大难以向外方转嫁、出口退税前景堪忧、人民币升值压力较大、产业链延伸不足等等。国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势 但由于国际医药市场依然在增长，中国原料药在许多品种上优势明显，短期内无法替代，中国原料药企业的

4、质量水平也在不断提高，中国原料药出口保持稳定高速发展是可期的，预计2012年中国原料药出口有望保10%左右的增速发展，现在起到2013年，全球平均每年的药品销售增长率为4-7%。市场价值将超出9750亿美元。整体市场增长率处于个历史上缓慢增长期。国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势向美欧市场供货的竞争 印度公司瞄准美欧市场 中国经常是印度供应链的一部分 为数不多的私营中国公司-落后于印度3-5年 越来越多的新印度公司尝试向美国客户销售更低成本的原料药和制剂产品 美国客户利用印度的供货来从他们主要的制剂供应商那里获取更好价格，而且必须寻找更低成本的原料药以保持竞争力。 竞争结果导

5、致：盈利受制于整个供应链，新进者占有很小的制剂市场份额，促进制剂外包国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势 大药厂应对仿制药竞争：增加外包和合同研发与制造 印度和中国原料药/中间体生产厂家受益 传统的美欧合同制造商遭遇风险 对印度基于研发的传统合同制造商有更大的长期影响 注重合同研发与制造的印度公司也许把重点从原料药转向仿制药国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势美国市场仿制药业务成功要素 产品储备 销售与推广 原料药 市场或商机 速度和低成本国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势产品储备 强势的和增长的具备竞争力的产品储备 产品选择：建立支持公司发展

6、战略的产品储备，包括大药、新药产品，独特药 专注研发加业务开发和转让的执行，以建立能及时批准上市的产品储备 仿制药公司可持续的市场领先源于高效运行、内部研发能力和高度擅长原料药采购 吸引人的产品储备可以加强现有产品的销售国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势销售与推广 与当地客户健全的关系，对客户的了解和满足客户需求的能力 在纯粹的仿制药市场上具备完善的产品上市运行和进出供应链的管理国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势原料药 保持内供原料药或健全的采购合作关系 避免对原创药厂和带知识产权的仿制药厂的侵权 早做准备，在独家保护到期前7-10年 完善注册申报所需的技术

7、包和支持数据，并回复来自不同市场药监机构的缺陷性 高效运行，内供原料药是克服或挑战专利的一个具备竞争力的选择，有利于首个申报/首个上市和解决复杂的技术问题 内供原料药可以降低成本国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势原料药-中国竞争力 中国在制剂进入规范市场的准备度方面落后印度3-7年，但是具备快速的原料药增长能力和增长迅速的原料药销售。 印度仿制药公司朝制剂方面的整合促使原料药需求流向中国 中国是向印度提供中间体的供应商，有助于印度降低成本提高竞争力 中国是一个成长中的原料药直销规范市场的力量，特别是在简单产品、老产品以及发酵产品方面国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的

8、发展趋势速度和低成本 低成本是仿制药业务模式的一个既定部分 在竞争方面有一定的重要性但是被过分夸大 高成本公司不具备竞争力，但是低成本公司不能仅依靠低成本参与竞争 仿制速度对仿制药市场是至关重要的国内外原料药市场的发展趋势国内外原料药市场的发展趋势原料药是规范市场仿制药竞争力的基础 具备内部或外部的研发产品储备的原料药合作伙伴的仿制药公司具有较高的长期增长期望 缺乏建立产品储备能力的仿制药公司 最可能需要并购，并购对象应该是具备产品储备、较低的科研资源成本、较强的规范能力和非侵权工艺开发能力的优良原料药厂家 缺乏内供原料药的仿制药公司必须与健全的原料药厂家结成盟约关系或引进制剂注册申报文件资料

9、 与印度/中国原料药厂家不具备紧密合作关系的仿制药公司不会有兴旺的发展前景国内外原料药注册方式国内外原料药注册方式 中国 药品生产企业，独立申报，获得产品批准文号； 欧洲 从属于制剂申报，EDMF文件和CEP程序， 美国 从属于制剂申报， DMF文件18欧洲药管结构与欧洲药管结构与药品注册体制药品注册体制欧盟理事会欧盟理事会官方药品控制实验室网络欧洲理事会欧洲理事会EDQM欧洲议会欧洲议会成员国药管当局成员国药管当局欧洲药典欧洲药品评价署EMEA认证与检查欧洲委员会欧洲委员会注册发证检查官方药品控制实验室国家药典?欧洲药管结构与欧洲药管结构与药品注册体制药品注册体制上市许可申请（MAA） 仅对

10、制剂药,不针对 API 3个申请程序集中程序互认程序和非集中（分散）程序成员国程序欧洲药管结构与欧洲药管结构与药品注册体制药品注册体制集中程序n一份申请递交EMEA n由EC在EMEA评估结果基础之上授权一个 MAH， 在所有欧洲国家都有效。n1 MAH 1 MAn特定的适用范围： 强制：AIDS、癌症、神经退化性疾病、糖尿病、免疫性疾病、病毒性疾病、疑难病等。 可选择：从未上市的新物质等欧洲药管结构与欧洲药管结构与药品注册体制药品注册体制 非集中程序对所有欧洲国家递交相同的申请由一个欧洲国家进行评估其它国家承认评估结果，1 MAH 有 x MA (证书可能一致)欧洲药管结构与欧洲药管结构与药

11、品注册体制药品注册体制成员国程序 适用于老的或者区域性的药品在目标国家各递交一份申请 在每个国家都要评估一次1 个上市许可持有人可能有多个证书。 1 MAH 持有 x MA (证书可能不同)FDA对要求的注册管理对要求的注册管理NDA: 新药申请INDA: 研究用新药申请ANDA: 简略新药申请NADA: 新动物药申请FDA对要求的注册管理对要求的注册管理NDA申请:适用:新化合物用作药用 已批准的药增加适应症 在美国第一次作为药用 改变剂型或给药途径. FDA对要求的注册管理对要求的注册管理NDA申请 程序:临床前研究-INDA申请临床研究NDA申请批准或拒绝临床前研究:实验室研究和动物研究

12、确定生物活性和安全性临床研究:I期:20-80例健康人-安全性和剂量等;II期:100-300例病人疗效和副作用等;III期:1000-3000例病人疗效和副作用确证 FDA对要求的注册管理对要求的注册管理ANDA申请: “仿制”一种非专利药. 程序: ANDA申请 (等效性研究) 批准或拒绝 BA/BE:FDA对要求的注册管理对要求的注册管理原料药信息: NDA/ANDA/INDA/NADA评价的重要部分 药品进入美国的程序与步骤药品进入美国的程序与步骤 A.原料药 美国代理人寻找; 美国代理人对产品质量和生产设施的确认; DMF 制作与归档; 终端用户的寻找; 终端用户对产品质量和生产设施

13、的确认; 终端用户提起ANDA申请; FDA审查DMF; FDA对生产设施的符合性检查与483表; 批准与拒绝. 药品进入美国的程序与步骤药品进入美国的程序与步骤 B.制剂药 NDA程序:申请人申请/辅助申请 ANDA程序:申请人申请/辅助申请 药品进入美国的程序与步骤药品进入美国的程序与步骤 ANDA主要评价： 化学与微生物学 标签 生物等效（BE) 法律冲突药品进入美国的程序与步骤药品进入美国的程序与步骤 对GENERIC的要求与被仿制药“一样”： 活性成分 剂型 给药途径 含量规格 使用方法与条件 标签药品进入美国的程序与步骤药品进入美国的程序与步骤 ANDA一般程序 形式审查法律冲突审

14、查受理化学与微生物学审查标签审查等效研究审查工厂GMP检查批准原料药注册程序原料药注册程序 欧洲EDMF/ASMF 欧洲药物档案，一个制剂一个申请 分为公开部分，保密部分 按照CTD文件的格式进行编写原料药注册程序原料药注册程序 欧洲欧洲CEP证书程序证书程序 欧洲药典适用性证书欧洲药典适用性证书 与与EDMF相比，大大减少了管理负担：相比，大大减少了管理负担： 只需集中申报、审阅一份文件；只需集中申报、审阅一份文件； 变动更加容易：只需向一家管理机构申报；变动更加容易：只需向一家管理机构申报； 便于对文件进行微小变动：便于对文件进行微小变动： 每每5年更新一次；年更新一次； 减少了客户的书面

15、工作，省略了减少了客户的书面工作，省略了DMF 缺陷信。缺陷信。 美国DMF文件 DMF（drug master file）是由个人（DMF持有人）提交的FDA的资料，允许持有人能够在申请INDA、NDA、ANDA等时可以引用DMF的内容，或允许持有人授权给其它人作为FDA申请的支持文件而不必公开其内容。原料药注册程序原料药注册程序原料药注册程序原料药注册程序 DMF是提交给FDA的、提供有关一种或多种人用药的生产、处理、包装和储存过程中所使用的设施设备、工艺方法和物料用品的详细机密资料的技术文件。法律或FDA规则并不强制要求提交DMF，是否提交完全由持有人自行决定。DMF中的资料可用于支持I

16、NDA、NDA、ANDA、其他DMF、出口药申请或对上述文件的修订和补充。DMF也可以不公开地结合进新药申请或补充中。 原料药注册程序原料药注册程序 DMF并不能替代INDA、NDA、ANDA或出口药申请。FDA不对其做出批准或不批准的决定。只有在进行IND、NDA、ANDA或出口药申请审查时，FDA才对DMF的技术内容进行审查。原料药的原料药的FDAFDA申请与药物档案（申请与药物档案（DMFDMF） 原料药申请递交II型DMF。 目前申请的文件编写采用CTD格式。 DMF文件的基本内容： （1）一般信息。 （2）生产。 （3）结构确证。原料药的原料药的FDAFDA申请与药物档案（申请与药物

17、档案（DMFDMF） DMF文件的基本内容： （4）原料药控制 （5）对照品 （6）包装容器和密封方式 （7）稳定性原料药现场检查要求及常见问题主要议题现场检查的程序现场检查的检查重点与检查实践现场检查的常见问题FDA对原料药检查的依据对于非无菌原料药和无菌原料药的非无菌部分的现场检查： Q7 用于活性药物成分(原料药)的GMP指南 Guidance for Industry Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical IngredientsFDA对原料药检查的依据 对于无菌原料药无菌部分 除菌过滤后 Cu

18、rrent Good Manufacturing Practice （cGMP）. 发表在联邦法规（Code of Federal Regulations) 的第210和第211条款中.欧洲EDQM对原料药检查的依据对于非无菌原料药和无菌原料药的非无菌部分的现场检查： Q7 用于活性药物成分(原料药)的GMP指南EU GMP The Rules Governing Medicinal Products in the European Union Volume 4 Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veter

19、inary Use Part II: Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials 欧洲EDQM对原料药检查的依据 对于无菌原料药无菌部分 除菌过滤后 EU GMP 附录12009年欧洲EDQM检查回顾 不符合的生产现场呈现逐年上升的趋势，2007年18%，2008年21%，2009年34%。这是在EDQM能力范围内，利用所有不同渠道的现有信息以及按照风险为本方法主评估，所鉴别出的具有不符合要求的生产现场的结果。 2009年审查了29个生产地（16个在中国，10个在印度，2个在欧洲，1个在亚洲） 10个生

20、产地点不符合要求 CEP证书悬停：10个 CEP文件停止审查：8个 吊销CEP：2个检查组成员 美国美国FDA现场检查：现场检查： 1或2名检查员，4-5天 FDA每次派一位检查官到我国原料药厂进行2 3日的检查。近年来，改为每次派两人 (一位检查官和一位药物审查化学家或微生物学家)到药厂进行4 5日的检查。预备会议 约23小时现场检查 约2.53日文件检查 约11.5日总结会议 约半天。检查组成员 欧洲欧洲EDQM现场检查：现场检查： 欧洲药典成员国内的检查：2名PhEur成员国检查员+1名被检查者所在国检查员 非欧洲药典成员国的检查：1或2名PhEur成员国检查员+被检查者所在国地方检查员

21、（邀请参加） 1名EDQM证书处官员检查时流程重大缺陷中止或取消证书通知相关部门现场检查书面通知确认安排确认行程递交SMF 检查日程和文件实施检查宣读检查发现确认整改/正式缺陷信授予证明信通过执行检查（首次会议） 第一天首次会议 检查官陈述检查范围和目的 企业进行公司整体介绍（15分钟） 公司总体情况公司，包括历史沿革； 公司GMP方面取得的成绩； 被检查产品的相关信息（从原料的供应到成品的客户的介绍，适当包括硬件设施）； 确定检查的日程和安排首次会议 公司QA系统介绍（45分钟） 公司的质量管理系统，包括方针和意识等； 组织机构及人员介绍（包括资质和培训）； 原料，中间体，成品的放行程序介绍

22、； 供应商审计和批准的原则，相关的取样频次； 文件和记录（与产品相关）的说明 验证方针； 投诉，召回的处理程序； OOS结果和偏差结果的处理程序； 年度质量回顾 目前生产工艺流程介绍执行检查 现场检查（物料仓库，公用设施，溶剂回收，生产一般区，洁净区，实验室） 检查员现场信息的收集方式 a) 记录“日志”（笔记本） b) 照片（人员、设备等） c) 文件副本执行检查 一般情况下，检查日程会包括每天的开始和结束时间，午餐时间一般是1小时；检查日程安排很紧，不排除延长每日检查时间的情况； 检查组每天检查结束，一般情况会将当日发现的主要问题与厂方沟通 当日检查结束一般情况会告知明天的日程安排和检查内

23、容 检查过程中发现问题的及时解决与整改 整改报告的及时反馈执行检查（末次会议） 最后一天结束会议（检查员内部碰头会） 检查员将宣布检查缺陷； 公司可就不能接受的提法提出异议和解释, 在双方取得一致意见后，公司作出接受检查结果的表态。 检查官的正式书面报告将在检查结束后6周内提供给厂方，后要求厂方提供整改报告。检查重点与ICH Q7 的符合性/EU GMP 指南part II与CEP申请文件的符合性与CGMP的符合性，与申报DMF文件的一致性FDA系统检查法 对于API，FDA现场检查按照7356.002F（API PROCESS INSPECTION)指南执行现场检查。 六大系统包括： 质量系

24、统，厂房设施与设备系统，物料管理系统，生产系统，包装与贴签系统，实验室控制系统。质量系统必查内容（必查内容（1） 产品质量回顾（至少每年一次）产品质量回顾（至少每年一次）1) SOP与具体内容的逐项对比检查与具体内容的逐项对比检查；2）对于具体的变更的回顾，核对变更记）对于具体的变更的回顾，核对变更记录。录。3）检查）检查回顾是否彻底，调查是否充分，回顾是否彻底，调查是否充分，是否有最终的结论是否有最终的结论质量系统必查内容（必查内容（2） 投诉审查（质量与物料）投诉审查（质量与物料）1）审查台帐，最近一年的，以及以前的记录；）审查台帐，最近一年的，以及以前的记录；2）相应品种投诉少，其它品种

25、的审查；）相应品种投诉少，其它品种的审查；3）根据台帐，）根据台帐，SOP查具体的处理记录；查具体的处理记录；4）投诉）投诉SOP中的调查，解决的时间规定；中的调查，解决的时间规定；5）现场取证和解决问题的相关记录检查，记）现场取证和解决问题的相关记录检查，记录的原始性；录的原始性；质量系统必查内容（必查内容（3） 偏差处理偏差处理1）查重大偏差的记录，调查报告，处理结果；）查重大偏差的记录，调查报告，处理结果；2）稳定性实验失败的处理；）稳定性实验失败的处理；3）出现偏差后的整改和预防性措施（）出现偏差后的整改和预防性措施（CAPA)4）明确责任人，跟踪偏差完成。）明确责任人，跟踪偏差完成。

26、质量系统必查内容（必查内容（4） 变更控制变更控制1）由投诉和偏差处理等信息，进一步检查变）由投诉和偏差处理等信息，进一步检查变更控制；更控制；2）变更后的评估，记录，培训，跟踪。）变更后的评估，记录，培训，跟踪。3）已经发生变化，没有履行变更控制程序）已经发生变化，没有履行变更控制程序。4）公司地址的变更，厂房扩建；平面图的变）公司地址的变更，厂房扩建；平面图的变更；文件的变更等情况的重视；更；文件的变更等情况的重视；质量系统必查内容（必查内容（5） 重加工重加工/返工返工1）检查确定的返工工艺；）检查确定的返工工艺；2）实际是否发生返工；）实际是否发生返工；3）重加工是否出现；）重加工是否

27、出现；4）结合退货成品的处理；）结合退货成品的处理；质量系统必查内容（必查内容（6） 退货与销毁退货与销毁1）检查物料仓库，退货的位置，记录，）检查物料仓库，退货的位置，记录，销毁记录；销毁记录；2）成品的投诉后的退货处理；）成品的投诉后的退货处理；质量系统必查内容（必查内容（7） 不合格品管理不合格品管理1）不合格物料；）不合格物料；2）不合格中间体；）不合格中间体；3）不合格成品；）不合格成品；4）与投诉，退货，召回，返工的结合检查。）与投诉，退货，召回，返工的结合检查。质量系统必查内容（必查内容（8） 培训培训/QU人员资格确认人员资格确认1）人员的职责以及人员资格的文件规定，特）人员的

28、职责以及人员资格的文件规定，特别是别是QA人员；人员；2）培训）培训SOP中关于中关于GMP的内容要求（每年的内容要求（每年持续），相应记录中持续），相应记录中GMP培训；培训；3）特定操作培训；）特定操作培训；4）培训每年的逐步增加；）培训每年的逐步增加；5）各种变更后的培训。）各种变更后的培训。质量系统必查内容（必查内容（9） 自检自检1）自检的依据，时间和计划；）自检的依据，时间和计划；2）自检）自检SOP及自检人员的培训；及自检人员的培训；3）交叉自检；）交叉自检；4）自检的整改与）自检的整改与CAPA；质量系统必查内容（必查内容（10） 纠正与预防性措施纠正与预防性措施CAPA 1)

29、 CAPA的文件；的文件； 2）措施采取的结果确认）措施采取的结果确认 3）定期对之前采取的）定期对之前采取的CAPA结果的有效性结果的有效性和可能引起的其他问题的评价和可能引起的其他问题的评价质量系统必查内容（必查内容（11） 风险管理风险管理1）风险的相应）风险的相应SOP；2）风险分析报告；）风险分析报告；3）物料分类的风险评价；）物料分类的风险评价；4）验证的风险评价；）验证的风险评价；5）生产工艺过程的风险评价；）生产工艺过程的风险评价；6）共用厂房设施的风险评价；）共用厂房设施的风险评价；质量系统必查内容（必查内容（12） 物料，中间产品，成品的放行物料，中间产品，成品的放行1）放

30、行的）放行的SOP；2）放行人员的确定与职责；）放行人员的确定与职责；3）放行人员的委托函）放行人员的委托函质量系统必查内容（必查内容（13） 成品召回成品召回1）召回的）召回的SOP；2）模拟召回记录；）模拟召回记录；物料系统检查重点（1） 培训培训/人员的资格确认人员的资格确认 起始物料，容器的标识起始物料，容器的标识 储存条件储存条件 （温湿度控制，防虫鼠）（温湿度控制，防虫鼠） 所有所有APIs和物料的储存，包括已返工物料，和物料的储存，包括已返工物料，在待验状态下直到经检验或测试并准予放在待验状态下直到经检验或测试并准予放行行 代表性样品的取样，检验或测试应使用恰代表性样品的取样，检

31、验或测试应使用恰当的方法并与质量标准相对照当的方法并与质量标准相对照 物料系统检查重点（2） 关键物料供应商的评价系统关键物料供应商的评价系统 起始物料，中间体或容器不符合可接受要起始物料，中间体或容器不符合可接受要求判断为不合格求判断为不合格 起始物料，中间体或容器的复验起始物料，中间体或容器的复验/复检复检 物料、容器先进先出的原则物料、容器先进先出的原则 不合格物料的隔离和及时处理不合格物料的隔离和及时处理 容器和密封物不应释放，起反应或吸附容器和密封物不应释放，起反应或吸附 供应商协议供应商协议物料系统检查重点（3） 执行变更的控制系统执行变更的控制系统 API的批销售记录的批销售记录

32、 任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质量系统内）在质量系统内） 计算机化或自动化工艺的确认计算机化或自动化工艺的确认/验证和安全验证和安全性性 用于用于API生产的工艺用水是否适用，包括水生产的工艺用水是否适用，包括水系统设计，维护，验证和运行系统设计，维护，验证和运行 物料系统检查重点（4） 用于用于API生产的工艺用气体是否适用（例如生产的工艺用气体是否适用（例如用来喷入反应罐的气体），包括气体系统用来喷入反应罐的气体），包括气体系统设计，维护，验证和运行设计，维护，验证和运行 物料系统 仓库现场检查： 1.防鼠设施； 2.初验和取样问题，取样SOP

33、； 3.产品的出入库log； 4.关于取样证的核对；物料系统 仓库现场（续前）： 1.看各仓库的温度计的位置和具体温度标准，查校验的合格证； 2.看物料标签是否有储存特殊要求的物料，仓库的温度分布图； 3.记录成品批号，原料批号，查产品的COA； 4.取样间，清洁问题，位置问题； 5.不合格品库的位置； 6.取样工具的位置，维保，清洁问题； 7.提供近期的各仓库的温度记录； 8.仓库的卫生；物料系统 溶剂储存； 溶剂回收系统； 回收溶剂的批号，COA，质量标准，使用位置； 过滤器上的压力表的检查， 溶剂分装，清洁SOP； 产品批号，尾料批号；厂房设施与设备系统检查重点（1） 设施系统设施系统

34、清洁和维护清洁和维护 设施布局，防止交叉污染的人流和物流设施布局，防止交叉污染的人流和物流 用于高致敏物料（如青霉素，用于高致敏物料（如青霉素，-内酰胺类，类内酰胺类，类固醇类，激素类，细胞毒素类等）的专用区域固醇类，激素类，细胞毒素类等）的专用区域或污染控制或污染控制 厂房设施与设备系统检查重点（2） 公用设施如蒸汽，气体，压缩空气，加热，通公用设施如蒸汽，气体，压缩空气，加热，通风以及空气调节应进行确认并进行恰当的监测风以及空气调节应进行确认并进行恰当的监测照明，污水和垃圾处理，洗手和盥洗设施照明，污水和垃圾处理，洗手和盥洗设施 执行变更的控制系统执行变更的控制系统 厂房的卫生，包括灭鼠剂

35、，杀真菌剂，杀虫剂，厂房的卫生，包括灭鼠剂，杀真菌剂，杀虫剂，清洁和消毒剂的使用清洁和消毒剂的使用 培训和人员资格确认培训和人员资格确认厂房设施与设备系统检查重点（3） 设备系统设备系统适宜的设备安装，运行，性能确认适宜的设备安装，运行，性能确认 符合预期用途的恰当的设计，足够大小以及合符合预期用途的恰当的设计，足够大小以及合适的位置适的位置 在工艺条件下，设备表面不应因起反应，释放在工艺条件下，设备表面不应因起反应，释放或者吸收物料而改变物料质量或者吸收物料而改变物料质量 设备（如反应罐，储罐）和固定安装的工艺管设备（如反应罐，储罐）和固定安装的工艺管路应进行适当的标识路应进行适当的标识 厂

36、房设施与设备系统检查重点（4） 与设备操作有关的物质（如润滑剂，加热液或与设备操作有关的物质（如润滑剂，加热液或冷却剂）不应与起始物料，中间体，最终的冷却剂）不应与起始物料，中间体，最终的APIs以及容器接触以及容器接触 应审核清洁程序、清洁验证和消毒方法，以确应审核清洁程序、清洁验证和消毒方法，以确认残留，微生物，适宜时内毒素的污染已被减认残留，微生物，适宜时内毒素的污染已被减少到低于按科学方法建立的恰当的水平少到低于按科学方法建立的恰当的水平 设备确认，校准和维护，包括计算机确认设备确认，校准和维护，包括计算机确认/验证验证和安全和安全厂房设施与设备系统检查重点（5）用可追溯到已检定标准的

37、标准来进行校验用可追溯到已检定标准的标准来进行校验 设备发生变更时的控制系统设备发生变更时的控制系统 任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质任何偏差的文件（关键偏差的调查应包含在质量系统内）量系统内） 培训和人员资格确认培训和人员资格确认公用工程系统 饮用水系统：储罐，清洁记录，检验报告； 纯化水系统： 1.系统验证； 2.系统安装；平面系统介绍； 3.质量标准和分析方法； 4.系统的清洁与消毒； 5.系统的取样点位置和盲管，排空点； 6.过去6个月的纯化水的趋势分析报告； 7.取样SOP；公用工程系统 空调系统： 1.洁净空气的标准； 2.系统图； 3.控制要求； 4.空调系统验证； 5.

38、系统监控； 压缩空气系统：质量标准，终端过滤 无菌空气系统生产系统检查重点（1） 培训培训/人员的资格确认人员的资格确认 生产工艺规程建立与执行生产工艺规程建立与执行 工艺变更的控制工艺变更的控制 关键操作的明确和控制关键操作的明确和控制 关键偏差的记录与调查关键偏差的记录与调查 实际收率与理论收率的比较实际收率与理论收率的比较 对于特定生产步骤的生产时限要求对于特定生产步骤的生产时限要求生产系统检查重点（2） 中间体和原料药的质量标准合理性中间体和原料药的质量标准合理性 过程控制的执行和记录过程控制的执行和记录 过程取样的控制过程取样的控制 母液回收，批准的规程，确定的质量标准母液回收，批准

39、的规程，确定的质量标准 溶剂的回收和再利用，确定的质量标准，溶剂的回收和再利用，确定的质量标准，再利用和与原有溶剂混合前的检验再利用和与原有溶剂混合前的检验 多功能的设备预防交叉污染的措施多功能的设备预防交叉污染的措施生产系统检查重点（3） 工艺验证，包括计算机系统工艺验证，包括计算机系统 批生产记录批生产记录 任何偏差的记录（关键偏差的调查在质量任何偏差的记录（关键偏差的调查在质量系统中涵盖）系统中涵盖）生产现场 系统和设备专用的问题； 生产现场全部内容，与申报文件中工艺描述对照检查现场； 现场设备的清洁问题； 设备的维保记录； 备品备件的位置（过滤袋）； 现场的管理问题；生产现场 洁净区

40、1.物料传递问题； 2.洁净度要求； 3.更衣程序，现场操作； 4.物料的开口和污染的防护； 5.干燥设备的检查； 6.粉碎设备检查； 7.清洁间检查；包装与贴签系统检查重点（1） 培训培训/人员的资格确认人员的资格确认 包装和贴签的变更控制包装和贴签的变更控制 标签的储存（待验问题）标签的储存（待验问题） 不同不同API使用的，外观相似的标签的管理使用的，外观相似的标签的管理 包装的记录，包括标签的样张包装的记录，包括标签的样张 标签的控制，使用标签与法定标签的比较标签的控制，使用标签与法定标签的比较 贴签后的成品的最终检查贴签后的成品的最终检查包装与贴签系统检查重点（2） 进厂标签的检查进

41、厂标签的检查 标签数量的核对，包括使用，销毁和剩余标签数量的核对，包括使用，销毁和剩余数量与发放数量的比较数量与发放数量的比较 不同批次产品同时包装的控制不同批次产品同时包装的控制 标签上的有效期和复验期标签上的有效期和复验期 包装操作的验证包装操作的验证 任何偏差的记录任何偏差的记录实验室控制系统检查重点（1） 培训培训/人员的资格确认人员的资格确认 实验室的设备，仪器管理实验室的设备，仪器管理 分析仪器和设备的计量与维保分析仪器和设备的计量与维保 计算机系统的验证计算机系统的验证 标准品标准品 分析方法验证，色谱系统的系统适用性分析方法验证，色谱系统的系统适用性 取样及样品的管理取样及样品

42、的管理实验室控制系统检查重点（2） 任何偏差的记录；任何偏差的记录； 完整的分析记录，分析结果总结完整的分析记录，分析结果总结 OOS结果的处理结果的处理 杂质研究杂质研究 稳定性实验稳定性实验 微生物限度检查管理微生物限度检查管理文件检查 批生产记录； 验证主计划； 工艺验证报告； 偏差报告； 变更报告； 投诉处理记录； 不合格品的处理SOP，记录；文件检查 现场记录的原料，中间体，成品的批号的COA； 批号的编制SOP，包括尾料； 自检SOP； 成品放行程序； 饮用水的COA； 关键设备的确认（验证）； 设备清洁验证文件检查 原料取样SOP，水取样SOP； 母液处理的SOP； 纯化水质量标

43、准，检验SOP； 微生物检验SOP;（沉降菌的测定，取样） OOS调查SOP，记录； 空气过滤器使用，维护记录； 压缩空气的确认；文件审查 灭菌锅的SOP与验证； 培养基灵敏度实验的SOP，记录； 包材质量标准； 预防性维保内容； 年度培训计划，培训记录，培训时间询问； 内包材的检验报告和质量标准； 润滑油的报告（食用级的证明）；质量系统常见问题“没有建立改正和预防措施没有建立改正和预防措施的的(Corrective and preventive actions CAPA)规程，用以调查规程，用以调查涉及产品、生产工艺和质量体系发生偏差涉及产品、生产工艺和质量体系发生偏差的原因。的原因。质量系统常见问题 软件变更控制报告中多处文本更正是以涂软件变更控制报告中多处文本更正是以涂改液更正的方式进行而非以划去原文内容改液更正的方式进行而非以划去原文内容并对更正内容的签名（印章）的方式。并并对更正内容的签名（印章）的方式。并且，对此修改没有任何书面解释。且，对此修改没有任何书面解释。质量系统常见问题