广州市第一人民医院医院心内科黎镇赐实用教案

1、This has opened the door to the use of the so-called intermedi-ate end points in clinical trials, which, according to the definition by the US Food and Drug Administration (FDA), can be regarded as “laboratory be regarded as “laboratory measures or physical signs measures or physical signs used as s

2、ubstitutes for used as substitutes for clinically meaningful end clinically meaningful end points that directly assess points that directly assess in a clinical trial how a in a clinical trial how a patient feels, functions, patient feels, functions, and survives”and survives”The effects of a given

3、blood pressurelowering intervention is being assessed not only by the evaluation of cardiovascular andnoncardiovascular fatal events but also by the investigation of the so-called softer end points the companion meta-analysis approach, suffers from a number of limitations that prevent full appreciat

4、ion of the benefits of antihypertensive treatment This has opened the doorhas opened the door to the use of the so-called intermedi-ate end points intermedi-ate end points in clinical trials.第1页/共20页第一页，共21页。中间终点(zhngdin)（ Intermediate Endpoint ）的定义“中间终点中间终点”是指在治疗试验中是指在治疗试验中用于代替有意义的临床终点衡量用于代替有意义的临床终

5、点衡量患者的主观感受、功能恢复情况患者的主观感受、功能恢复情况(qngkung)和生存情况和生存情况(qngkung)，并预测治疗效果的，并预测治疗效果的实验室检测指标或临床体征、结实验室检测指标或临床体征、结果。果。 （FDA）第2页/共20页第二页，共21页。 一个好的中间终点必须具备以下条件一个好的中间终点必须具备以下条件: : 能被尽早地测量；能被尽早地测量；检测检测(jin c)(jin c)方便或侵入性不大；方便或侵入性不大；能被频繁地测量；能被频繁地测量；能加快得出结论的过程。能加快得出结论的过程。第3页/共20页第三页，共21页。高血压治疗(zhlio)中，中间终点的优点中间终

6、点评估抗高血压治疗可能有多种优点: 节省临床试验的时间和经费; 可以比较几种不同(b tn)的治疗; 可以进一步了解不同(b tn)治疗的作用机制。第4页/共20页第四页，共21页。SOME CHARACTERISTICS OF AN SOME CHARACTERISTICS OF AN Intermediate Endpoint Intermediate Endpoint Directly related to major clinical outcome (e.g., mortality, stroke) Ascertainment is reliable and valid Altera

7、tion in Intermediate Endpoint produces alteration in major clinical outcome Safe and acceptable to participants Persuasive to scientific and medical colleagues Cost effective第5页/共20页第五页，共21页。高血压治疗(zhlio)中，中间终点的优点中间终点的选用使更多替代性的试验中间终点的选用使更多替代性的试验(shyn)成为可能，因此降低了对样成为可能，因此降低了对样本量或本量或/和时间的要求和试验和时间的要求和试验(

8、shyn)的成本。的成本。缩短完成试验缩短完成试验(shyn)时间。时间。可以简化药物研发过程，更早地引入可以简化药物研发过程，更早地引入新疗法或新药物。新疗法或新药物。更容易测量或比目标终点更早获得。更容易测量或比目标终点更早获得。第6页/共20页第六页，共21页。使用(shyng)中间终点的优越性大大降低样本含量大大降低样本含量(hnling)的要的要求。求。降低临床试验成本。降低临床试验成本。有利于早期决策的制定和快速评估有利于早期决策的制定和快速评估重要的临床结果。重要的临床结果。医疗费用高涨、医疗事故索赔、艾医疗费用高涨、医疗事故索赔、艾滋病、控制胆固醇等要求能快速得滋病、控制胆固醇

9、等要求能快速得出具有成本效益的临床试验结果。出具有成本效益的临床试验结果。第7页/共20页第七页，共21页。中间(zhngjin)终点的作用评价药物的直接作用机制来评价药物的直接作用机制来支持相关理论概念。支持相关理论概念。适当地预测结果适当地预测结果(ji gu)。假设类似于结果假设类似于结果(ji gu)的的情况。情况。第8页/共20页第八页，共21页。POSSIBLE ADVANTAGES OF TRIALS POSSIBLE ADVANTAGES OF TRIALS USING Intermediate Endpoint USING Intermediate Endpoint Fewe

10、r Patient &Shorter TrialLess CostReduced Total RiskPathophysiologic Orientation? More Persuasive第9页/共20页第九页，共21页。POTENTIAL POTENTIAL DISADVANTAGESDISADVANTAGES OF OF TRIALS USING Intermediate Endpoint TRIALS USING Intermediate Endpoint Intermediate Endpoint and outcome variable, e.g., mortality,

11、 may not correlate well. Change in surrogate and change in outcome variable may not correlate well. Technical difficulties (e.g., lack of standardization) Missing data Cost and safety of measuring surrogate endpoint Loss of information on net effect of drug (e.g., unexpected toxicity)第10页/共20页第十页，共2

12、1页。使用(shyng)中间终点的原因临床临床(ln chun)试验的费用昂贵，试试验的费用昂贵，试验周期太长。替代反应变量的变化可能出验周期太长。替代反应变量的变化可能出现在临床现在临床(ln chun)事件之前，因此试事件之前，因此试验时间缩短。验时间缩短。特别适用于那些将临床特别适用于那些将临床(ln chun)事事件的发生作为主要终点的试验。样本量较件的发生作为主要终点的试验。样本量较小，试验费用不很昂贵。小，试验费用不很昂贵。将临床将临床(ln chun)终点用一个反应变终点用一个反应变量来取代，这个变量既可以在试验的某个量来取代，这个变量既可以在试验的某个中间环节出现，也可以贯穿整

13、个试验的进中间环节出现，也可以贯穿整个试验的进程。对于危及生命的疾病，可以快速评价程。对于危及生命的疾病，可以快速评价患者的受益情况。患者的受益情况。第11页/共20页第十一页，共21页。选择使用中间(zhngjin)终点前需要明确的问题： 中间终点与临床终点在强度、独立性、连贯性方面是否中间终点与临床终点在强度、独立性、连贯性方面是否(sh fu)(sh fu)有联系？有联系？ 是否是否(sh fu)(sh fu)有证据证明在其他类型的随机试验中中间终点的发展与结果的发展有证据证明在其他类型的随机试验中中间终点的发展与结果的发展保持一致性？保持一致性？ 是否是否(sh fu)(sh fu)有

14、证据证明在同一类型的随机试验中中间终点的发展与结果的发展有证据证明在同一类型的随机试验中中间终点的发展与结果的发展保持一致性？保持一致性？ 试验结果、试验结果、 治疗效果的大小、试验持续时间？治疗效果的大小、试验持续时间？第12页/共20页第十二页，共21页。中间(zhngjin)终点的实际应用中间终点必须存在于疾病的因果环中间终点必须存在于疾病的因果环节中。节中。中间终点应该能完全覆盖一种干预中间终点应该能完全覆盖一种干预措施全部的目标临床效应。措施全部的目标临床效应。我们应该评价多个单项研究来决定我们应该评价多个单项研究来决定中间终点是否中间终点是否(sh fu)合适。合适。第13页/共2

15、0页第十三页，共21页。中间终点(zhngdin)的验证1. 1. 验证的概念验证的概念: :2.2.中间终点及其测量方法必须是有原则、有中间终点及其测量方法必须是有原则、有根据的，根据的， 必须经得起检验，并具备良好的必须经得起检验，并具备良好的逻辑性。逻辑性。3.3. 验证是使用中间终点的基础。验证是使用中间终点的基础。4.4. 验证是一个渐进的过程，它将理论上可行的验证是一个渐进的过程，它将理论上可行的检测检测(jin c)(jin c)指标进化为经实践证明的指指标进化为经实践证明的指标。标。第14页/共20页第十四页，共21页。中间(zhngjin)终点的验证2. 验证中间终点验证中间

16、终点3. 中间终点与临床终点在强度、独立性、连贯中间终点与临床终点在强度、独立性、连贯性方面的关系。性方面的关系。4. 某些机制的试验基础（动物模型，药物的作某些机制的试验基础（动物模型，药物的作用机理，疾病用机理，疾病(jbng)的发病机理）的发病机理）5. 以前的同一类药物、多种药物的临床试验终以前的同一类药物、多种药物的临床试验终点。点。6. 评价中间终点的测量方法。评价中间终点的测量方法。7. 借助分析方法或计算机软件的发展和应用。借助分析方法或计算机软件的发展和应用。第15页/共20页第十五页，共21页。中间(zhngjin)终点在心血管病临床试验中的应用第16页/共20页第十六页，

17、共21页。使用中间终点(zhngdin)的成功范例事件真实终点中间终点代表性临床试验 死亡率死亡血脂降低程度4S死亡率心血管事件发生率死亡脑卒中、心肌梗死、心力衰竭血压降低程度SHEP死亡率死亡射血分数提高程度SOLVD第17页/共20页第十七页，共21页。总结(z(zngji)ngji) 适当选择并经过验证的中间终点能减少适当选择并经过验证的中间终点能减少(jinsho)样本含量，缩短试验时样本含量，缩短试验时间并可能降低临床试验的成本。在心血管实践中，适宜于药物的早期开发、间并可能降低临床试验的成本。在心血管实践中，适宜于药物的早期开发、发展过程。发展过程。 临床试验中的中间终点必须给予正确、合理的定义和盲性、客观的评价。临床试验中的中间终点必须给予正确、合理的定义和盲性、客观的评价。第18页/共2