探究脂质代谢影响因素进展

1、探究脂质代谢影响因素的进展1721030561 高瑞摘要：脂代谢是人体三大物质代谢之一，也是近年来一个新兴的研究领域。在已 有的研究发现在脂质代谢过程中，一些转录调控因子可以通过激活或抑制靶基因 的表达来调控脂质代谢。木文中的囊括了除此之外的脂质代谢调控机制的进展, 包括亮氨酸缺乏、incrna、糖原代谢关键蛋白ppp1r3g. microrna、神经系统经 对脂质代谢的明显影响，并对糖尿病、肥胖症等诸多代谢性疾病具有重要的指导 意义。关键词：脂质代谢；调控；进展自2003年7月华盛顿大学医学部的han等提出了脂质代谢组学 的概念开始，脂质代谢调控成为一门新兴的科研热点。它对于研究和 治疗脂质

2、代谢异常而引起的阿兹海默症、糖尿病、肥胖症、动脉粥样 硬化等诸多人类疾病具有重要的指导意义。脂质是生物体内重要的一大类化合物，生物体内重要的生命活动 都离不开脂质，如物质运输、能量代谢、信息传递及代谢调控等。脂 代谢是人体三大物质代谢之一，主要包括甘油三酯代谢、胆固醇及其 酯的代谢、磷脂和糖脂代谢等。在已有的研究发现在脂质代谢过程中, 一些转录调控因子可以通过激活或抑制靶基因的表达来调控脂质代 谢。已发现的与脂质代谢相关的转录因子有很多，包括过氧化物酶体 增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activated receptors, ppars)> 肝 x 受

3、体(liver x receptors,lxrs)> 视黄醛受体(retinoid x receptor,rxr)> 固醇调节元件结合蛋白(sterol regulatory element binding proteins,srebps)等。随着新技术、新方法的不断发展，相继 发现不一样的脂质代谢调控机制，本文囊括了一些脂质代谢影响因素 的研究。1亮氨酸缺乏调节脂质代谢2010年中科院上海生科院营养科学研究所郭非凡研究组在亮氨酸 缺乏调节脂质代谢方面取得的研究进展。在前期研究中，郭非凡 等发现亮氨酸这一必需氨基酸的缺乏能够调节肝脏脂质代谢，并且亮 氨酸缺乏能诱导小鼠腹部脂肪快速丢

4、失，具有明显的减肥效果，但是 机制尚不清楚。在研究中通过生化和分子细胞生物学方法，在细胞和动物水平阐 明这个的分子机制。白色脂肪用于储存能量，也是肥胖问题的根源。 棕色脂肪富含线粒体并且特异性高表达线粒体膜蛋白蛋白质解偶联 蛋白1 (uncoupling protein 1,ucp1)，在冷刺激的条件下有效地产生 热量同时减少脂肪生成和血脂浓度。一方面，亮氨酸缺乏引起白色脂肪组织中脂质动员增强，表现为 激素敏感性脂酶(honnonesensitive lipase, hsl)活性增强；脂肪酸 合成通路关键性酶-脂肪酸合成酶(fatty acid synthase, fas)表达降 低，活性减弱

5、；且脂肪酸氧化能力增强，这些作用共同导致小鼠体内 脂肪的快速减少。另一方面，亮氨酸缺乏使褐色脂肪组织内与产热相 关的ucp1表达显著增加，小鼠耗氧量增加，体温明显升高，能量消 耗增加导致脂肪减少。2 incrna在棕色脂肪生成过程中的重要调控功能jian-die lin在2014的文章中提到了一个从前未知的 lncrna-blncl参与了棕色脂肪的分化过程，并与关键转录因子ebf2 形成转录反馈回路。米色脂肪细胞是一类新发现的脂肪，它们散在分布于白色脂肪组 织中,受寒冷刺激或p3肾上腺素能受体激动剂激活后,表现出棕色脂 肪细胞的特点:棕色脂肪标记物ucp1表达量上升，通过细胞内脂肪 酸的非耦联

6、氧化磷酸化分解产热。因此，提高棕色脂肪和米色脂肪的 数目或增强他们的生物学功能是治疗肥胖以及相关代谢紊乱的潜在 有效治疗方法。在这项新研究中，通过对incrna进行了体外干扰(knockdown) 实验挑选出棕色脂肪形成有明显作用的incrna ak038898,并命名 为blnclo bind的表达随棕色脂肪细胞的分化过程逐步升高，并且 在米色脂肪中表达量也显著上升。随后，研究小组在体外培养的米色 脂肪细胞和棕色脂肪前体细胞中过表达或敲除bind,用表达谱芯片 进行检测，发现bind诱导了线粒体以及产热相关基因的表达。研究 者在成纤维细胞中将bind和其他调控棕色脂肪基因表达的转录因子 组合

7、过表达，发现当转录因子ebf1和bind共表达时有促进脂肪细 胞形成的作用。进而研究bind和ebf2的相互作用。bind过表达 情况下，ebf1和靶标基因启动子结合能力增强。rip和rna pull-down实验证明两者的物理结合。此外，ebf1的过表达能增加 bind的表达量,chip实验及报告基因实验证明ebf1能结合在bind 上游1.2kb左右的位点，激活bind的表达。这些结果表明，bind 不仅能作为协同因子增强ebf1的活性，共同激活下游基因的表达, 而且bind自身也受到ebf1的调控，从而形成一个反馈回路。该研究确定了一个参与棕色脂肪分化的关键incrna,为代谢综合 症的

8、提供了新的治疗思路，具有重要的科学意义。3糖原代谢关键蛋白ppp1r3g在维持葡萄糖稳态以及肝脏脂肪代 谢中的作用肝糖原代谢在葡萄糖稳态中起着重要作用。糖原合成主要受糖原 合成酶的调节，该酶被磷酸酶1(pp1)与糖基靶向亚单位或g亚基结 合，被磷酸化和激活。在不同的器官中有7个g亚基(ppp1r3a到 g)控制糖的生成。ppp1r3g是一种最近发现的g亚基，它的表达在 快速进食循环中发生了变化，并被证明在餐后血糖调节中发挥作用。陈雁研究员等在研究中，通过构建肝脏特异性表达蛋白磷酸酶 的一个新的调节亚基ppp1r3g的转基因小鼠模型，深入探讨了 ppp1r3g蛋白在糖脂代谢中的生理功能，研究发现

9、ppp1r3g转基因 小鼠ppp1r3g过度表达使肝糖原含量明显增加，同时能够加快餐后 血糖的清除。研究还发现，ppp1r3g转基因小鼠的体脂成分减少，血液中的甘 油三酯含量降低，肝脏中甘油三酯成分减少。此前有报道称，禁食能 够在老鼠体内诱发肝脂肪变性，而油红染色显示ppp1r3g的过度表 能够缓解饥饿诱导产生的脂肪肝，此外，与野生型动物相比，转基因 小鼠血清甘油三酯水平显著降低，而其他血清脂质未改变。另外，在 这两种动物之间的丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶的水平上没有明 显的差异，这表明转基因小鼠的高糖原含量与肝脏功能的变化没有关 系。这些结果共同证明了 ppp1r3g的过度表达能够在禁食条件

10、下改 善肝脂肪变性。这些数据表明，糖原代谢关键蛋白ppp1r3g在维持葡萄糖稳态以 及肝脏脂肪代谢中的作用。microrna是长约22nt的非编码rna,在天然细胞基因组中占有 98%o这些非编码dna在基因表达调控中起到了必不可少的作用， 决定着基因表达的时间、地点和方式。它们能够与mrna结合阻断 蛋白编码基因的表达，防止它们翻译成为蛋白。在之前的研究中，naar及其同事发现mir-33能够抑制高密度脂蛋白(hdl)的生产，在 动物模型中阻断mir-33可以提高hdl水平。现在他们又揭示了在心血管疾病中起重要作用的四种microrna。 这些microrna会减少关键蛋白的表达，影响高密度

11、脂蛋白(hdl) 胆固醇的生成，低密度脂蛋白(ldl)胆固醇的清除，甘油三酯水平 的调控和其他心血管疾病风险因子。利用全基因组关联研究(gwas)的数据，从188,000个人中鉴别 出69个microrna与单核昔酸多态性(snps)有关，与异常的循环脂 质水平相关。其中的一些 microrna(mir-128-u mir-148a> mir-130b 和mir-301b)控制了涉及胆固醇脂蛋白的关键蛋白的表达，如低密丿芟 脂蛋白(ldl)受体(ldlr)和atp结合盒式蛋白(abca1)胆固醇转运 蛋白。mir-128-1和mir-148a控制了调节血脂水平的蛋白，而 mir-128-

12、l还调控着脂肪肝沉积、胰岛素信号传导和血糖水平的维持。 综合起来，这些发现支持了一种观点，即改变了 microrna的表达可 能导致了异常血脂水平，使人对人类的心脏代谢紊乱产主了影响。5神经系统对白色脂肪组织代谢的调控机制之前的研究揭示，在低温条件下，白色脂肪组织发生明显的细胞 及分子水平变化，高表达ucp1蛋白的细胞类型数目明显增多，而该 类细胞被认为在调节代谢平衡中发挥重要功能。jiang.h等在2017发 表的一篇研究论文，报道了神经系统对白色脂肪组织代谢的调控机制。9在最新这项研究中，研究人员发现白色脂肪组织中分布高密度的 交感神经纤维，并且低温条件刺激激活交感神经元，其活动对白色脂

13、肪组织在低温刺激下的棕化反应有重要促进功能，揭示了白色脂肪组 织受神经活动调控的重要生理基础。白色脂肪组织在生理和病理条件下发生显著变化，对整体的代谢 稳态和系统性炎症产生广泛影响，深入了解其调控机制对于理解和治 疗肥胖症、2型糖尿病等代谢类疾病有着重要指导意义。在此，研究人员利用荧光成像技术分析，在单纤维分辨率下，对 小鼠腹股沟wat的神经分支进行可视化。这一成像显示了一种密集 的交感神经网络，以前未被常规方法发现，而交感神经纤维与近90% 的脂肪细胞处于接近的位置。我们证明了这些交感神经纤维来源于由 冷刺激激活的腹腔神经节。神经生长因了受体(tropomyosin receptor kin

14、ase a, trka)特异性交感神经的清除或由6疑多巴胺引起的药物消 融，会消除这些内部脂肪的神经分支，从而导致了腹股沟wat冷诱 导棕化。这些发现揭示了将传出神经信号与单个脂肪细胞的新陈代谢联系 起来的一个重要的环节。fig.1小鼠腹股沟wat及神经分支小结对于代谢调控机制的研究一直在进行，不断有新的研究成果发表。 本文中提到的亮氨酸缺乏、incrna、糖原代谢关键蛋白ppp1r3g、 microrna.神经系统经证明对脂质代谢都有明显的影响。这些脂质 代谢调控机制的明确对于现代社会逐年增多的由肝脏脂质代谢紊乱 使得甘油三酯在肝脏中异常累积发生的代谢性疾病的治疗具有指导 性意义。研究人员可

15、以进一步在这些关键物质的基础上，针对其研发 新的靶点药物或者治疗方案除此之外，这些脂质代谢调控机制可以与以探明的转录因子脂质 代谢调控机制相对照结合。有助于新想法,新思路的产生，为肥胖症、 胰岛素抵抗(insulin resistance,ir)和非酒精性脂肪性肝病(nafld)等 代谢性疾病的患者带去福音。参考文献1 . che ng, y., et al., leuci ne deprivati on decreases fat mass by stimulation of lipolysis in white adipose tissue and upregulation of unco

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