MAIDEG201806低血糖——基础胰岛素持续研发的驱动力VIP

1、1会计学MAIDEG201806低血糖低血糖基础胰岛素基础胰岛素持续研发的驱动力持续研发的驱动力严重低血糖与严重认知功能障碍相关需他人帮助的低血糖事件*具有重要临床意义的低血糖血糖水平3.0 mmol/L怀疑低血糖(或常规血糖检测) 患者是否能自行处理?血糖监测是否*及时给予碳水化合物、胰高糖素、或采取其他纠正措施. ADA, 美国糖尿病学会; Diabetes Care. 2018 Jan;41(Suppl 1):S55-S64International Hypoglycaemia Study Group. Diabetes Care. 2017;40(1):155-157. 低血糖警戒值血

2、糖水平3.9 mmol/LBrian M Frier教授英国爱丁堡大学皇后医学研究所的荣誉教授。国际低血糖研究小组（International Hypoglycaemia Study Group）成员。主要研究低血糖尤其是糖尿病相关低血糖的病理生理学。抑制内源性胰岛素分泌负反馈调节激素释放：胰高糖素肾上腺素症状发作：自主性神经神经性低血糖认知功能障碍：无法执行复杂的任务血糖浓度（mmol/l）低血糖“警戒值” 3.9mmol/L具有临床意义的低血糖3.0mmol/L严重神经性低血糖：意识模糊抽搐昏迷1.5mmol/LHypoglycaemia in Clinical Diabetes. 3rd

3、 ed.Frier,Heller&McCrimmon(Eds),pp114-44.3.8mmol/l3.2-2.8mmol/l3.0-2.8mmol/l神经性低血糖症状精神混乱嗜睡说话困难行为古怪中枢神经系统非特异性症状头痛恶心低血糖下丘脑自主神经中枢副交感神经交感神经肾上腺髓质肾上腺素肌肉肌肉震颤心脏汗腺心跳加速多汗Hypoglycaemia in Clinical Diabetes. Frier,Heller&McCrimmon(Eds)2014）McAulay V, et al. Diabet Med. 2001 Sep; 18(9): 690-705.儿童（青春期前）成

4、年人老年人自主神经症状自主神经症状自主神经症状神经性低血糖症状神经性低血糖症状神经性低血糖症状行为改变非特异性神经性的改变视力障碍功能失调平衡受损虚弱易怒具有攻击性患者（%）糖尿病病程（年）出汗和/或震颤1神经性低血糖/自主神经症状2神经低血糖症状/自主神经症状比例糖尿病病程（年）1. Pramming et al. Diabetic Med 1991；8:217-22；2. Olsen et al. Diabet Med 2014;31:1210-7 症状随着时间改变 自主神经症状减弱 神经性低血糖症状持续且显著数据：中位数和95%CI症状年龄生理的心理的知识水平环境药物和酒精睡眠姿势“低血

5、糖的危害可能在没有任何预警的情况下出现”Joslin et al, Journal of Metabolic Research, 1922Maddock, Trimble, JAMA, 1928; 91: 616-21.Maddock和Trimble报道，以前发生过低血糖的患者更常发生无症状的低血糖。感知到急性低血糖开始发作的能力下降临床评估应以清醒状态的主观体验为特征可能包括症状强度和数量减少，症状改变，和/或不能解释症状既往曾称作“无感知性低血糖”（hypoglycaemia unawareness)Hypoglycaemia in Clinical Diabetes. 3rd ed, F

6、rier, Heller, McCrimmon, 2014; pp114-44.先前的低血糖降低机体对后续低血糖的反应，导致反复发作性低血糖Cryer. Diabetes. 2005; 54(12), 3592-601.T1DM和病程较长的T2DM(完全缺失细胞)反复发作严重低血糖反向调节缺失肾上腺素分泌降低胰高糖素分泌降低锻炼睡眠胰岛素治疗严格血糖控制低血糖感知受损胰岛素 缺乏反复发作的低血糖，导致低血糖感知受损T1DM和病程较长的T2DM(完全缺失细胞)反复发作严重低血糖中枢自主调节障碍反向调节缺失肾上腺素分泌降低胰高糖素分泌降低锻炼睡眠胰岛素治疗严格血糖控制低血糖感知受损低血糖症状反应下

7、降胰岛素 缺乏Cryer. Diabetes. 2005; 54(12), 3592-601.低血糖感知受损的管理策略低血糖感知受损是可以逆转1或改善的2应避免过于严格的血糖控制3采取保护性饮食策略加餐经常监测血糖或实时动态血糖监测进行教育1.Cranston, et al. Lancet. 1994; 344: 283-7; 2.Little, et al. Diabetes Care. 2014; 37: 2114-22; 3 .Liu, et al. Clin Invest Med. 1996; 19: 71-82. 低血糖感知受损的管理策略使用胰岛素类似物1高风险人群中严重低血糖发生频

8、率更低很少出现夜间低血糖完整胰岛细胞移植技术2, 3低血糖症状感知能力恢复消除严重低血糖发作可能性1.Pedersen Bjergaard, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014; 2: 553-61. 2.Leitao, et al. Diabetes Care. 2008; 31: 2113-5. 3.Barton, et al. Diabetes Care. 2012; 35: 1436-45.HAT 研究 非干预性、全球性、6个月回顾性研究和1个月前瞻性研究 n=27,585 (T1DM: 8022; T2DM: 19,563)0.92.50.

9、00.51.01.52.02.53.0Severe hypoglycaemia严重低血糖的年发生率(事件/患者年)T2DM, 回顾 (n=19,563)T2DM, 前瞻 (n=18,518)严重低血糖研究证实T2DM患者前瞻性严重低血糖发生率高于回顾性严重低血糖发生率Cryer PE, et al. Diabetes Care. 2003 ; 26(6): 1902-12.Philp E Cryer 教授 ADA前主席急性症状情绪改变认知损害-工作表现-驾驶水平-扰乱日常活动死亡：急性事件脑昏迷，癫痫认知紊乱心理影响肌肉骨骼跌倒，意外事故骨折驾驶事故心血管心肌缺血心律失常心力衰竭Hypogly

10、caemia in Clinical Diabetes. 3rd ed. Frier, Heller&McCrimmon(Eds), pp114-44.短期急性症状情绪改变认知损害-工作表现-驾驶水平-扰乱日常活动死亡率：急性事件短期降低生活质量； 减少依从性就业；驾驶许可认知功能减退慢性综合征：低血糖感知受损长期Hypoglycaemia in Clinical Diabetes. 3rd ed. Frier, Heller&McCrimmon(Eds), pp114-44.74794358020406080100Non-severe episodesSevere episo

11、des改变胰岛素剂量的患者比例(%)7279020406080100Percentage如果没有对低血糖的担心，我会更积极地治疗我的患者2因低血糖事件减少胰岛素剂量的患者比例1T1DM (n=202)T2DM (n=133)内科/全科/家庭医师(n=650)糖尿病/内分泌专家(n=600) 非严重事件 严重事件医生比例(%)916321020406080100AmbulanceAccident and emergencyInpatient admission在严重低血糖事件中的比例（%）基于8655名糖尿病患者，发生244次需要医护人员帮助的事件严重低血糖事件通常需要收住院且进行院内治疗1救护

12、车 急诊 住院1. Leese GP, et al. Diabetes Care. 2003;26(4):1176-80; 2. Curkendall SM, et al. JCOM. 2011;18(10):45562 德谷胰岛素德谷胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素0.4 U/kg0.6 U/kg0.8 U/kg0.4 U/kg0.6 U/kg0.8 U/kg半衰期半衰期 (小时)25.927.023.611.512.911.9平均半衰期平均半衰期25.412.1040801201602000-22-44-66-88-1010-1212-1414-1616-1818-2020-2222-24GIR

13、曲线下面积(时间段,（小时)AUCGIR日间血糖变异性(变异系数%)稳态下全天各时间段，德谷胰岛素的血糖变异性是甘精胰岛素的稳态下全天各时间段，德谷胰岛素的血糖变异性是甘精胰岛素的1/4德谷胰岛素注射德谷胰岛素注射23天后到达天后到达临床稳态临床稳态德谷胰岛素的半衰期是甘精胰岛素的德谷胰岛素的半衰期是甘精胰岛素的2倍倍德谷胰岛素甘精胰岛素54016至首次注射的天数与第6天相比，血清德谷胰岛素浓度(%)0T2DM01234与第4天相比，血清德谷胰岛素浓度(%)1200至首次注射的天数T1DM120320.8 U/kg0.6 U/kg0.4 U/kg德谷胰岛素达到稳态时作用曲线平坦稳定Phase

14、3aPhase 3bBBBasalbolus, n=1006ONCE LONGBasal start, n=1030BB T1 LONGBasalbolus, n=629FLEX T1Basalbolus, n=493EARLYBasal start, n=458LOW VOLUMEU200 basal start, n=460ONCE ASIABasal start, n=435FLEXBOT, n=687BB T1Basalbolus, n=456vs. 地特胰岛素vs. DPP-4 抑制剂和T1DMvs. IGlar T2DMSWITCH 1Basal switch, n=501Exer

15、cise studyn=40YOUNG 1Basalbolus, n=350ONCE SIMPLE USEBasal start, n=222Simple vs. step-wiseFlexibility and simple titration in Japan, n=458SWITCH 2Basal switch, n=721HIGH DOSEIDeg U200 vs. IGlar , n=145VICTOZA ADD-ONBOT, n=413COMPAREBOT, n=373IDeg U100 vs. U200DEVOTECardiovascular outcomes studyADD-

16、ON TO GLP-1BOT, n=346 德谷胰岛素 + 利拉鲁肽对照组对照组T1DMT2DMvs. 德谷胰岛素*ONCEBasal start, n=833Ratner et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:17584Meta-analysis所有的研究都是治疗达标设计，非劣的定义是HbA1c 的差异小于0.4%, 研究周期都是26或52周1型糖尿病2型糖尿病BB (3582)BasalBolusMet TZD, n=992(IDeg 744; IGlar 248)ONCE LONG (3579)Basal StartMet DPP-4i, n=1030(I

17、Deg 773; IGlar 257)BB T1 LONG (3583)BasalBolusn=629 (IDeg 472; IGlar 157)FLEX T1 (3770)Flexible Basal Therapyn=329 (IDeg 165; IGlar 164)LOW VOLUME (3672)U200 Basal StartMet DPP-4i, n=457(IDeg 228; IGlar 229)ONCE Asia (3586)Basal StartMet SU/ -gluc, n=435(IDeg 289; IGlar 146)FLEX (3668)BOTMet SU/DPP-

18、4i, n=458(IDeg 228; IGlar 230)vs IGlar T2DMvs IGlar T1DM3668 和3770研究中的固定灵活方案组没有被纳入分析中N, 患者数; IDeg, 德谷胰岛素; IGlar, 甘精胰岛素; -gluc, 糖苷酶抑制剂; BB, 基础-餐时方案;BOT, 基础-OAD方案; DPP-4i, DPP-4抑制剂; Met, 二甲双胍; SU, 磺脲类Ratner et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:175840.250.5124有利于德谷胰岛素有利于甘精胰岛素1.10 0.96;1.26Not significant

19、0.91 0.83;0.99Significant*0.83 0.70;0.98Significant*0.83 0.74;0.94Significant*T2DMLOW VOLUMEBBFLEX T2DM ONCE ASIAONCE LONGPooled T2DMFLEX T1DMBB T1D LONGT1DMPooled T1DMPooled T1DM & T2DM52262626525226Pooled insulin-nave T2DM周周insulin-nave, 起始胰岛素治疗，调整了研究、糖尿病类型、筛查期抗糖尿病药物、性别、地区和年龄。* 统计显著性基于95%置信区间

20、Ratner et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:175840.250.51240.83 0.69;1.00Not significant0.74 0.65;0.85Significant*0.64 0.48;0.86Significant*0.68 0.57;0.82Significant*T2DMLOW VOLUMEBBFLEX T2DM ONCE ASIAONCE LONGPooled T2DMFLEX T1DBB T1D LONGT1DMPooled T1DMPooled T1DM & T2DM262626525226Pooled insuli

21、n-nave T2DM52周周有利于德谷胰岛素有利于甘精胰岛素调整了研究、糖尿病类型、筛查期抗糖尿病药物、性别、地区和年龄。* 统计显著性基于95%置信区间 Ratner et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:17584维持期 16周以后低血糖风险德谷胰岛素vs. 甘精胰岛素总体确证的低血糖全部治疗期Pooled insulin-nave-17%*-28%*Pooled T2DM-17%*-25%*Pooled T1DM+10%+2%Pooled T2DM/T1DM-9%*-16%*夜间确证的低血糖Pooled insulin-nave-36%*-49%*Poo

22、led T2DM -32%*-38%*Pooled T1DM -17%-25%*Pooled T2DM/T1DM -26%*-32%*统计显著性基于95%置信区间 Ratner et al. Diabetes Obes Metab 2013;15:17584FDA 建议跨越研究的时间限制来分析低血糖事件例如，分析剂量稳定时的低血糖发生率，或当患者血糖达标后的低血糖发生率从单个研究中发现，治疗16周以后患者的胰岛素剂量和血糖值趋于稳定维持期定义为16周以后，独立于研究的期限维持期全部治疗期0.031250.31253.125Pooled insulin-nave T2DMPooled T2DMP

23、ooled T1DMPooled insulin-nave T2DMPooled T2DM0.68 0.58; 0.81*估计的风险比 95% CI0.61 0.48; 0.78*0.82 0.71; 0.94*0.85 0.76; 0.94*1.08 0.94; 1.23总体确证的低血糖 夜间确证的低血糖 德谷胰岛素更优0.80 0.67; 0.96*Pooled T1DM0.65 0.53; 0.80*0.54 0.40; 0.72*0.76 0.64; 0.90*0.80 0.71; 0.91*1.01 0.87; 1.180.73 0.60; 0.90*甘精胰岛素更优 入组标准 2型糖

24、尿病 6 个月 未使用过胰岛素，之前采用二甲双胍OADs治疗3个月 HbA1c 7.010.0% BMI 40 kg/m2 年龄 18岁 德谷胰岛素 OD + 二甲双胍 (n=373)甘精胰岛素 OD + 二甲双胍 (n=187)未使用过胰岛素的2型糖尿病患者(n=560)026 周开放研究停用除二甲双胍以外的所有口服药Yiming Mu, et al. Chin J Intern Med, 2017;56 (9): 660-666 Time (weeks)0.00.10.20.30.40.502468101214161820222426确证性的血糖(累积事件数/患者)德谷胰岛素组风险降低31

25、% (NS)德谷胰岛素 OD甘精胰岛素 OD 时间（周）Yiming Mu, et al. Chin J Intern Med, 2017;56 (9): 660-666 0.000.020.040.060.080.100.120.1402468101214161820222426夜间确证的低血糖(累积事件数/患者)Time (weeks)德谷胰岛素组风险降低57% p0.05德谷胰岛素 OD 甘精胰岛素 OD 时间（周）Yiming Mu, et al. Chin J Intern Med, 2017;56 (9): 660-666 Yiming Mu, et al. Chin J Inte

26、rn Med, 2017;56 (9): 660-666 HbA1c7.0%且无确证的低血糖德谷胰岛素 OD甘精胰岛素 OD Yiming Mu, et al. Chin J Intern Med, 2017;56 (9): 660-666 HbA1c 6.5%HbA1c 6.5% and without hypoglycaemia in thelast 12 weeksHbA1c 6.5%且 无确证的低血糖患者比例（%）德谷胰岛素 OD甘精胰岛素 OD BEGIN 研究SWITCH 研究开放标签，非盲法研究双盲研究纳入确证的无症状非严重低血糖事件主要终点：严重或血糖确证的症状性低血糖排除了严

27、重低血糖风险高危人群 纳入具有1项低血糖危险因素的高危人群未采集甘精胰岛素注射时间在整个研究期患者随机早上或者晚上注射甘精胰岛素转换剂量根据说明书进行调整，而德谷胰岛素剂量保持不变两组在研究开始时采用同样的剂量调整方法Ratner RE, et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15(2):175-84.No患者可以自行处理?YesSMBG 检测怀疑低血糖或常规血糖检测BEGIN 3a: 确证性低血糖 (严重低血糖或血糖确证的低血糖)严重低血糖 (ADA 2013*)SWITCH: 总体症状性低血糖（严重低血糖或血糖确证的症状性低血糖）无症状性低血糖3.1 mmol/

28、L没有症状症状性低血糖3.1 mmol/L+ 症状事件发生在00:01 05:59 (包含两侧界值)夜间低血糖12:0000:0012:0018:0006:00剂量维持期 216周剂量维持期116周剂量调整期116周剂量调整期216周治疗期 1治疗期 2德谷胰岛素 OD *甘精胰岛素 OD *德谷胰岛素 OD *甘精胰岛素 OD*SWITCH 1：501 例T1DM患者SWITCH 2：721 例 T2DM患者研究特点： RCT 双盲 交叉 治疗达标设计* SWITCH1研究中，德谷胰岛素或甘精胰岛素均联合门冬胰岛素治疗；SWITCH2研究中，受试者继续使用入组前的口服降糖药主要终点: 在剂量

29、维持期，严重低血糖或血糖确证的症状性低血糖事件（总体症状性低血糖事件）发生数量Lane W, et al. JAMA. 2017 Jul 4;318(1):33-44. Wysham C, et al. JAMA. 2017 Jul 4;318(1):45-56. 总体症状性低血糖夜间症状性低血糖严重低血糖0.75 0.68; 0.830.94 0.91; 0.980.74 0.61; 0.910.89 0.85; 0.940.64 0.56; 0.730.65 0.48; 0.89SWITCH 10.20.40.60.81.01.21.41.61.82.01.02 0.88; 1.191.1

30、0 0.96; 1.260.75 0.60; 0.940.83 0.69; 1.001.12 0.68; 1.863a期荟萃分析 T1DM总体症状性低血糖夜间症状性低血糖严重低血糖剂量维持期全部治疗期率比95% CI甘精胰岛素更优德谷胰岛素更优Lane W, et al. JAMA. 2017 Jul 4;318(1):33-44. 总体症状性低血糖夜间症状性低血糖严重低血糖0.75 0.68; 0.83率比 95% CI0.77 0.70; 0.850.49 0.26; 0.940.70 0.61; 0.800.58 0.46; 0.740.54 0.21; 1.42SWITCH 20.20

31、.40.60.81.01.21.41.61.82.00.75 0.66; 0.870.83 0.74; 0.940.62 0.49; 0.780.68 0.57; 0.820.81 0.42; 1.563a期荟萃分析 T2DM总体症状性低血糖夜间症状性低血糖严重低血糖剂量维持期全部治疗期甘精胰岛素更优德谷胰岛素更优Wysham C, et al. JAMA. 2017 Jul 4;318(1):45-56. 入组标准入组标准T1DM或胰岛素治疗的T2DM成人患者数据收集前，转换为德谷胰岛素( OADs 餐时胰岛素) 6 个月转换为德谷胰岛素前，接受其他基础胰岛素( OADs 餐时胰岛素)治疗

32、6 个月起始德谷胰岛素前的数据至少包括：年龄、糖尿病类型、病程、HbA1c、胰岛素治疗的方案和时间、在研究中心随访1 年 、最后12个月的eGFR值项目在德国、丹麦、 瑞士、奥地利、意大利、希腊开展。eGFR, 估计的肾小球滤过率612 个月个月德谷胰岛素德谷胰岛素 ( OADs餐时胰岛素餐时胰岛素) (至少 6 个月)T1DM 或 T2DM患者 n=2550 612 个月个月基础胰岛素基础胰岛素 ( OADs餐时胰岛素餐时胰岛素)(至少 6 个月)起始德谷胰岛素 回顾性数据提取回顾性数据提取+6 个月+12 个月基线：转换前3个月-12 个月-6 个月提取医学病历2017 77th ADA

33、poster 1010-P; 2017 77th ADA poster 1014-P Diabetes Obes Metab. 2017 Nov 6. doi: 10.1111/dom.13149-0.2-0.2-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10.0612HbA1c (%)T1DM-0.5-0.5-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10.0612HbA1c (%)T2DMn=833n=603n=1717n=1297p0.001p0.001p0.001p0.0016 个月12 个月2017 77th ADA poster 1010-P; 2017 77th ADA po

34、ster 1014-P总体低血糖事件非严重低血糖事件 非严重夜间低血糖事件严重低血糖事件0.0630.1250.2500.5001.0002.0004.0000.79 0.69; 0.890.81 0.71; 0.920.54 0.42; 0.690.15 0.10; 0.240.79 0.68; 0.920.81 0.69; 0.940.48 0.34; 0.670.17 0.11; 0.27既往治疗方案更优德谷胰岛素更优风险比 95% CI6 个月12 个月风险比基于负二项回归模型；校正: 国家, 糖尿病类型, 年龄, BMI, 性别, 糖尿病病程, 胰岛素治疗的持续时间和基础胰岛素注射类

35、型2017 77th ADA poster 1010-P; 2017 77th ADA poster 1014-P Diabetes Obes Metab. 2017 Nov 6. doi: 10.1111/dom.13149总体低血糖事件非严重低血糖事件非严重夜间低血糖事件严重低血糖事件0.0080.0160.0310.0630.1250.2500.5001.0002.0000.39 0.27; 0.580.40 0.27; 0.580.10 0.06; 0.160.08 0.01; 0.430.49 0.26; 0.910.51 0.28; 0.920.09 0.04; 0.20N/A既往

36、的治疗方案更优德谷胰岛素更优风险比 95% CI6 个月12 个月2017 77th ADA poster 1010-P; 2017 77th ADA poster 1014-P Diabetes Obes Metab. 2017 Nov 6. doi: 10.1111/dom.13149 低血糖症状呈年龄特异性和个体异质性，并受诸多因素影响 评估低血糖感知，并采取措施减少低血糖发生，改善低血糖感知受损 低血糖对机体带来众多危害，是良好血糖控制的重要障碍 德谷胰岛素BEGIN系列研究、中国注册研究、SWITCH研究、EU-TREAT研究证明 在达到相同HbA1c降低时，与甘精胰岛素相比，显著减

37、少低血糖风险 其他基础胰岛素转为德谷胰岛素，血糖显著改善，低血糖显著减少Brian M Frier教授英国爱丁堡大学皇后医学研究所的荣誉教授。国际低血糖研究小组（International Hypoglycaemia Study Group）成员。主要研究低血糖尤其是糖尿病相关低血糖的病理生理学。反复发作的低血糖，导致低血糖感知受损T1DM和病程较长的T2DM(完全缺失细胞)反复发作严重低血糖中枢自主调节障碍反向调节缺失肾上腺素分泌降低胰高糖素分泌降低锻炼睡眠胰岛素治疗严格血糖控制低血糖感知受损低血糖症状反应下降胰岛素 缺乏Cryer. Diabetes. 2005; 54(12), 3592-601.德谷胰岛素德谷胰岛素甘精胰岛素甘精胰岛素0.4 U/kg0.6 U/kg0.8 U/kg0.4 U/kg0.6 U/