PPI的临床应用进展2

1、1会计学PPI的临床应用进展的临床应用进展2胃液酸度中位数胃液酸度中位数（mmol/L）早餐早餐午餐午餐咖咖啡啡茶茶晚餐晚餐夜点夜点时间（小时）时间（小时）HCI1.5-2.5L胃内pH：0.9-1.5Prout 1823123456789101071583033537928338539459631014ATPATP = adenosine triphosphate.ACh = acetylcholine; G = gastrin; H = histamine.1. Inactive PPI diffuses out of blood vessels and across the pariet

2、al cell to the canaliculus 2. PPI becomes activated by acid in the canaliculus and binds to the proton pump, blocking its action3. Receptors are still active, but cannot stimulate acid production, as the pump is blockedAChHG弱碱性PPIs聚积于胃壁细胞（分泌强酸小管）次磺酰胺半胱氨酸残基上的巯基 H+，K+-ATP酶（酶（ 亚基）亚基）共价二硫键使使H H+ +，K K+

3、+-ATP-ATP酶失活，抑制胃酸分泌酶失活，抑制胃酸分泌名称:奥美拉唑:5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二 甲基-2-吡啶基)-甲基-亚砜-1H-苯并咪唑;分子式: C17H19N3O3S分子量: 345.42分子结构 奥美拉唑 泮托拉唑 兰索拉唑l临床医生的经验 - 药代动力学有明显的个体差异 - 明显的药物间相互作用 - 给药时间与进餐可影响其疗效 - 起效时间较慢，需在服药后2-3天，且需多次服药才能达到最大制酸效应 - 不能持久抑酸，即使1天2次服药，仍有夜间胃酸反跳发生l有待改善 - 症状缓解速度 - 病人疗效的一致性 - 减少药物间相互作用家族家族: CYP 2亚家族亚家族

4、: CYP 2C酶个体：酶个体：CYP2C19基因定位：第基因定位：第10染色体染色体q24.1-q24.3基因点突变基因点突变: m1,m2GCCCACCTCGCCCGCCTCPatient APatient BWild typeMutationCYP450CYP450Wild typeConcentrationMutationConcentrationTimeTime不同基因型个体的不同基因型个体的药代动力学药代动力学发生改变发生改变5-O-乙基-奥美拉唑磺基-奥美拉唑3-羟基-奥美拉唑奥美拉唑CYP2C19CYP2C19CYP3A4CYPP3A45-羟基-奥美拉唑雷贝拉唑硫醚Rab去甲基

5、-雷贝拉唑磺基-雷贝拉唑非CYP酶类代谢CYP2C19CYP3A4兰索拉唑CYP2C19羟基-兰索拉唑磺基-兰索拉唑CYP3A4潘托拉唑CYP2C19脱烷基代谢产物磺基-潘托拉唑CYP3A4Ishizaki et al., Aliment Pharmacol Ther 1999, 13(Suppl.3):27-36分子结构 不同不同的的PPIPPI与与H H+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶结合部位的选择性不同酶结合部位的选择性不同, ,可与四个半胱氨酸结合可与四个半胱氨酸结合靶点结合，故其作用最快、最持久。靶点结合，故其作用最快、最持久。孙忠实孙忠实. .质子泵抑制剂的新突破质子泵抑制剂

6、的新突破雷贝拉唑雷贝拉唑. .中国药学杂志中国药学杂志,2003,4;38(4):307-309,2003,4;38(4):307-309雷贝拉唑雷贝拉唑5.05.0奥美拉唑奥美拉唑4.04.0兰索拉唑兰索拉唑3.93.9泮托拉唑泮托拉唑3.83.8CYP2C19存在的三种基因型纯合子EM、 杂合子EM、 PM当CYP2C19是主要的代谢酶时影响抑酸效果影响药物动力学参数 影响治疗效果24小时酸度降小时酸度降低百分比低百分比100204060800奥美拉唑奥美拉唑 20 mg (n=23) Williams 1998Rab (n=23) Williams 1998RAB (n=22) Blan

7、shard 1996Williams et al. Aliment Pharmacol Ther 1998. 12:1079-1089.Blanshard et al. Gut. 1996;39(suppl 3):A47. Abstract.Sukegawa et al., Gut 45(Suppl. 5):A105 (1999)纯合子 EM(n=6)PM(n=6)第4天胃液pH值中位数奥美拉唑 20mgRab 10mg* p0.01 vs PM * p0.01 vs PM*杂合子 EM(n=6)纯合子 EM(n=6)PM(n=6)杂合子 EM(n=6)Sukegawa et al., Gas

8、troenterol 118(Suppl.2):A1310 (2000)兰索拉唑30mgrab10 mg* p0.05 vs PM * p3所占时间百分比*p3所占时间百分比(24小时pH监测，交叉研究)0泮托拉唑奥美拉唑MUPS兰索拉唑雷贝拉唑1234* p0.05与其它PPI相比Pantoflickova et al. Gastroenterology 2000, 118:A1290雷贝拉唑起效最快，第一天抑酸最强安慰剂服药后第1天24小时胃内pH中位数3.42.92.21.91.81.3 柯美云柯美云 等等 中华内科杂志中华内科杂志 20022002年年8 8月第月第4141卷第卷第8

9、8期期 554554555555 p0.05时间时间 %时间时间 %p 0.005 * 柯美云柯美云 等等 中华内科杂志中华内科杂志 20042004年年9 9月第月第4343卷第卷第9 9期期 675675678678 p0.005 柯美云柯美云 等等 中华内科杂志中华内科杂志 20042004年年9 9月第月第4343卷第卷第9 9期期 675675678678 p4的时间（小时）ESO 40mg泮托拉唑40mgESO 40mg兰索拉唑30mgESO 40mg奥美拉唑40mgESO 40mg雷贝拉唑20mgP=0.0182P=0.002n=35p0.001n=115n=36p4的时间(小时

10、) 泮托拉唑ESO 兰索拉唑ESO 雷贝拉唑ESO20mg10mg20mg15mg20mg20mgP=0.011n=36P=0.026n=27p4的时间（小时）耐信耐信雷贝拉唑雷贝拉唑耐信耐信奥美拉唑奥美拉唑耐信耐信兰索拉唑兰索拉唑耐信耐信泮托拉唑泮托拉唑p=0.002n=35p0.001n=130p=0.0182n=36p4的时间（小时）1.Rohss K, et al. Clin Drug Invest. 2004; 24: 1-7. 维持剂量0246810121416耐信耐信雷贝拉唑雷贝拉唑兰索拉唑兰索拉唑泮托拉唑泮托拉唑p=0.011n=36p=0.026n=27p0.0001n=43

11、耐信耐信耐信耐信14.420mg12.120mg14.320mg12.410mg10.315mg9.520mgNext billion NexiumGERD是胃内容物反流导致的不适症状和/或并发症食管综合征食管外综合征Vakil N et al. Am J Gastroenterol, 2006:101;190020 反流病的诊治策略改变OldNew 反流病治疗方案 维持治疗初始治疗1. Jonelson Johnson. Gut. 1989; 30: 1523-1525.2. Bell NJ et al. Digestion. 1992; 51: 59-67. 2 4 6 8 10 12 1

12、4 16 18 20 22胃内胃内pH4的时间（小时）的时间（小时）8周反流性食管炎周反流性食管炎RE愈合率愈合率()020406080100l胃内pH值维持在4以上的时间与8周后患者的治愈率呈线性相关，l时间越长，治愈率越高缓解症状治愈食管炎轻或中度GERD RENERD BEH2RA或或PPIPPIPPIRE+BEPPI大剂量大剂量？1.中华医学会消化病学分会胃肠动力学组. 中华消化杂志. 2007;689-690.2. Richter JE, et al. Am J Gastroenterol 2001;96:65665. 3. Kahrilas PJ, et al.Aliment Ph

13、armacol Ther.2000;14:1249-58.(n=2425)(n=1247)05101520253035404550Richter，et alKahrilas P.J.，et al 奥美拉唑40mg,qd20mg,qdp 0.0005耐信用用药第药第1 1天烧心症状缓解的患者天烧心症状缓解的患者 (%)45%p=0.01332%47%37%1. 中华医学会消化病学分会胃肠动力学组. 中华消化杂志. 2007;689-690.2. Pace F et al. Aliment Pharmacol Ther. 2005 Aug 15;22(4):349-56.l451个中心、6017名

14、GERD患者，耐信40mg治疗4周后，QOLRAD评分显著提高QOLRAD: Quality of life in reflux and dyspepsia, 胃食管反流及消化不良的生活质量量表胃食管反流及消化不良的生活质量量表 评分越低，对患者生活质量影响越大* p0.0001睡眠睡眠社会社会/生理生理01234567情绪情绪进食进食活动活动基线基线耐信治疗耐信治疗4 4周后周后*QOLRAD评分1.中华医学会消化病学分会胃肠动力学组. 中华消化杂志. 2007;689-6902.Kahrilas PJ, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2000; 14: 12

15、49-1258.3. Castell DO, et al. Am J Gastroenterol. 2002; 97: 575-583. 4. Labenz, et al. Aliment Pharmacol Therap. 2005; 21:739-746.Kahrilas et aln=1247Castell et aln=5241Labenz et aln=3161第4周第8周第8周第4周第8周第4周耐信奥美拉唑兰索拉唑 泮托拉唑* P0.05* P0.001* P=0.0001愈合率（）愈合率（）*10064.775.174.575.979.48188.89294.192.695.58

16、6.96090*7080维持治疗方法 停药后半年80-90%复发原剂量或减量维持间歇用药按需治疗PPI1.中华医学会消化病学分会胃肠动力学组. 中华消化杂志. 2007;689-6902. Labenz J, et al. Aliment pharmacol Ther. 2005;22(9):803-11020406080100耐信40mg qd泮托拉唑40mg qd P0.00016个月内症状和个月内症状和RE无复发无复发患者百分比（患者百分比（%）87%75% 非糜烂性反流性疾病 如何治疗?n 质子泵抑制剂 -n在症状控制方面不如糜烂性食管炎 疗效好1. Tack J, Talley NJ

17、 et al . Gastroenterology 2006; 130:146614792. Dent J, et al. GUT 2007;56 (Suppl III):A75 abstract OP-G-328 and oral presentation at UEGW 2007, Paris. 内镜诊断慢性胃炎并不能排除GERD诊断？综上所述，具有典型烧心、反流症状的患者内镜检查诊断慢性胃炎的基础上，如果患综上所述，具有典型烧心、反流症状的患者内镜检查诊断慢性胃炎的基础上，如果患者者GerdQ评分大于评分大于8分应合并诊断胃食管反流病。分应合并诊断胃食管反流病。内镜诊断慢性胃炎且食管黏膜

18、无破损内镜诊断慢性胃炎且食管黏膜无破损如伴有烧心如伴有烧心 ( (胸骨后灼热感胸骨后灼热感) )、 反流反流( (有液体有液体或食物从胃部向上移动至咽喉或口中或食物从胃部向上移动至咽喉或口中) )诊断：诊断：GERD 慢性胃炎慢性胃炎上腹部疼痛、恶心、嗳气、反酸等非特异性消化不良症状慢性胃炎慢性胃炎GerdQ 评分阳性评分阳性 GerdQ 评分阴性诊断慢性胃炎时，对有烧心或反流症状的患者应考虑合并诊断诊断慢性胃炎时，对有烧心或反流症状的患者应考虑合并诊断GERD 吗丁啉吗丁啉与多巴胺与多巴胺2 2受体（受体（D D2 2）结合）结合 提高下食管提高下食管括约肌压力括约肌压力协调下食管括约协调下

19、食管括约肌与胃的运动肌与胃的运动防止胃防止胃食管反流食管反流提高胃窦提高胃窦的收缩力的收缩力协调近端胃与协调近端胃与远端胃的运动远端胃的运动加速胃排空加速胃排空增强胃窦十二增强胃窦十二指肠收缩力指肠收缩力协调胃窦幽门协调胃窦幽门与十二指肠运动与十二指肠运动防止十二防止十二指肠胃反流指肠胃反流阻断多巴胺对消化道平滑肌的抑制作用阻断多巴胺对消化道平滑肌的抑制作用铝碳酸镁治疗铝碳酸镁治疗GERD机理机理HeartburnPPI试验有效PPI试验不满意pH监测异常或症状反流相关pH监测正常症状反流不相关内镜 动力阻抗（pH)GERD or NERD相关烧心FH+众矢之的众矢之的CYP2C19氯吡格雷是

20、前体药，肝酶氯吡格雷是前体药，肝酶CYP2C19CYP2C19的的活性对氯吡格雷的抗血小板效应起决活性对氯吡格雷的抗血小板效应起决定性作用定性作用大多数大多数PPI(PPI(包括奥美拉唑包括奥美拉唑, ,埃索美拉埃索美拉唑唑, ,兰索拉唑及泮托拉唑兰索拉唑及泮托拉唑) )均依赖均依赖CYP2C19CYP2C19代谢代谢PPIPPI因竞争抑制肝酶因竞争抑制肝酶CYP2C19CYP2C19，而影，而影响抗血小板药物的效应响抗血小板药物的效应Drug Safety 2006,29:769-784中国医学论坛报，中国医学论坛报，2009年年3月月12日日J Am Coll Cardiol. 2008

21、, 22;51(3):256-60. 124例患者随机分成两组：阿司匹林（75mg/d）+氯吡格雷（75mg/d）+安慰剂组 阿司匹林（75mg/d）+氯吡格雷（75mg/d）+奥美拉唑( 20mg/d ）分别于第1和7天检测反映血小板功能的特异性指标磷酸化VASP氯吡格雷+安慰剂氯吡格雷+奥美拉唑第一天第七天血小板活性指数（%）P0.0001OCLA研究研究全球每年有几百万例患者接受冠脉支架置入或全球每年有几百万例患者接受冠脉支架置入或发生心梗，其中大多数需接受阿司匹林联合氯发生心梗，其中大多数需接受阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗吡格雷抗血小板治疗加拿大医学会杂志加拿大医学会杂志(CMAJ

22、, 2009,180(7):713)及及美国医学会杂志美国医学会杂志 (JAMA, 2009,301(9):937)发表的发表的2项大规模回项大规模回顾性研究均显示：抗血小板药物氯吡格雷与顾性研究均显示：抗血小板药物氯吡格雷与PPI联用会增加心血管事件发生风险联用会增加心血管事件发生风险此后美国此后美国FDA也发出警告，提醒医生警惕两药也发出警告，提醒医生警惕两药联用的风险联用的风险中国医学论坛报，2009年5月21日既往无心血管事件的患者既往有心血管事件的患者氯吡格雷氯吡格雷+PPI主要不良心血管事件1年发生率（%）主要不良心血管事件1年发生率（%）氯吡格雷+PPI氯吡格雷Circulation. 2008;118:S_815.OR 1.79OR 1.86随访1年:氯吡格雷组9862例，氯吡格雷+PPI组4521例主要心血管不良事件：脑卒中、