呼吸喹诺酮的再评价实用教案

1、4喹诺酮喹诺酮第第1代喹诺酮药物：萘啶酸代喹诺酮药物：萘啶酸受限于抗菌谱及药代动力学受限于抗菌谱及药代动力学特性特性治疗治疗(zhlio)尿路和肠道感尿路和肠道感染染氟喹诺酮氟喹诺酮 环丙沙星：第一个可以全身静脉环丙沙星：第一个可以全身静脉使用的氟喹诺酮类药物使用的氟喹诺酮类药物 含氟喹诺酮类药物特点：亲脂性含氟喹诺酮类药物特点：亲脂性高、组织穿透力强、肺组织中的高、组织穿透力强、肺组织中的浓度高浓度高治疗呼吸系统感染治疗呼吸系统感染新氟喹诺酮新氟喹诺酮 左氧氟沙星左氧氟沙星,莫西沙星、吉米莫西沙星、吉米沙星、加替沙星沙星、加替沙星 抗菌活性明显增强、对呼吸抗菌活性明显增强、对呼吸道常见病原菌

2、、对非典型病道常见病原菌、对非典型病原体原体喹诺酮类药物(FQNs)的发展史第1页/共27页第一页，共28页。5化学结构(jigu)的改变增加药物的抗菌谱xR8R5R7R1R612345678第2页/共27页第二页，共28页。喹诺酮类药物的发展(fzhn)喹诺酮类药物抗菌谱应用范围分代代表药第一代萘啶酸、吡哌酸G-杆菌尿路、肠道感染第二代氧氟沙星、环丙沙星G-杆菌为主、G+球菌、分枝杆菌、支原体、衣原体、军团菌各系统感染第三代左氧氟沙星G-杆菌、G+球菌、分枝杆菌、支原体、衣原体、军团菌各系统感染第四代莫西沙星,吉米沙星G-杆菌、G+球菌、分枝杆菌、支原体、衣原体、军团菌、厌氧菌各系统感染肖永

3、红主编(zhbin).临床抗生素学.2004年.第3页/共27页第三页，共28页。1.汪复 张婴元主编.实用(shyng)抗感染治疗学M.第2版.北京：人民卫生出版社.20122.Mandell LA et al. Clin Infect Dis. 2007;44 Suppl 2:S27-72.什么(shn me)是“呼吸喹诺酮”？ 明显增强了对肺炎(fiyn)链球菌等呼吸道感染常见病原菌的抗菌活性， 同时对肺炎(fiyn)支原体、肺炎(fiyn)衣原体的等非典型病原体具有良好的抗菌活性左氧氟沙星(750mg)莫西沙星(400mg)吉米沙星(320mg)呼吸喹诺酮第4页/共27页第四页，共28

4、页。呼吸喹诺酮类是浓度(nngd)依赖性抗菌药物呼吸喹诺酮类呈浓度依赖性，且具有明显的抗生素后效应(PAE)，其体内细菌清除率和临床有效率与AUC/MIC、Cmax/MIC呈正相关提高血药浓度，适当延长给药间隔时间，明显增强抗菌活性 根据呼吸喹诺酮类药物PK/PD特征，理想给药方案(fng n)是每日剂量单次给 药，可达到最高的血浆Cmax和AUC0-24 拜复乐一天一次，给药方便，确保疗效IDSA指南中考虑到肺炎链球菌的耐药现象，将左氧氟沙星剂量提高到750mg/d1.王睿等.临床抗感染药物(yow)治疗学.人民卫生出版社.2006年第一版2.Mandell LA et al. Clinic

5、al Infectious Diseases. 2007;44:S27-44.3.中华医学会呼吸病学分会感染学组.2009;32(9):646-654.第5页/共27页第五页，共28页。与左氧氟沙星相比(xin b)，拜复乐优化的分子结构，优化抗菌活性莫西沙星肖永红主编(zhbin)。临床抗生素学。2004年。C8位与C1位成环，产生光学(gungxu)异构体，以氧烷基成环，可使活性增加，但光毒性也增加左氧氟沙星1位环丙基抗G-菌活性增加甲氧基抗拓扑异构酶II/IV 抗厌氧菌的活性增加 光稳定性(消除老一代喹诺酮的光毒性)7位-阿扎双环 明显提高对G+菌的抗菌活性，尤其是肺炎链球菌减少药物相互

6、作用 阻碍药物外排泵蛋白 第6页/共27页第六页，共28页。拜复乐双重作用靶位，有效对抗(dukng)耐药菌感染 抗G+菌：拓扑(tu p)异构酶II/IV 抗G-菌：DNA促旋酶 Burkhardt O et al. Expert Infect Ther.2009;7(6):645-668 . 传统(chuntng)氟喹诺酮作用位点拜复乐拜复乐u传统氟喹诺酮(左氧氟沙星)主要作用于拓扑异构酶II，对产生第一步突变的菌株无效u拜复乐同时作用于拓扑异构酶II(DNA解旋酶)和IV，对已出现第一步突变的菌株仍然有效第7页/共27页第七页，共28页。MIC MPC 第一(dy)临界值，是抗菌药物最低

7、抑菌浓度MIC 第二临界值，是将所有耐药菌杀灭的浓度MPC第8页/共27页第八页，共28页。拜复乐 MPC值低，不易引起(ynq)细菌耐药MPC值低于折点药物不容易引起细菌耐药，利于优化抗菌治疗比较莫西沙星，加替沙星，左氧氟沙星MPC50,MPC90值，莫西沙星值最低与左氧氟沙星和吉米沙星相比(xin b)，只有莫西沙星的MPC50低于药敏折点莫西沙星的MPC低于药敏折点的菌株数最多，可有效预防细菌耐药MPC值低于药敏折点菌株(%)氟喹诺酮类药物对100株肺炎(fiyn)链球菌MPC值研究结果1.Glen T. Hansen. et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND C

8、HEMOTHERAPY,.2003,;440441.2. Kim Credito et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;673677. pMPC值低于药敏折点菌株常见喹诺酮类MPC和MIC值第9页/共27页第九页，共28页。拜复乐耐药选择性更低，抑菌浓度(nngd)高于MPC90的时间更长(约12小时)MPC90给药后时间(h)莫西沙星 400mg左氧氟沙星 750mg 左氧氟沙星 500mgMPC9010987654321001020304050MIC99莫西沙星浓度高于MPC90 约12hMIC99109876543210010

9、20304050血药浓度(mg/L)Drlica & Schmitz. J Chemother.2002;14(Suppl 2): 512.左氧氟沙星750mg剂量(jling)时浓度高于MPC90约2h左氧氟沙星500mg剂量时浓度(nngd)均在MPC90以下第10页/共27页第十页，共28页。 拜复乐3小快内速杀灭99.9%的呼吸道感染主要(zhyo)致病菌 比左氧氟沙星快4-5小时Lister PD et al. J Antimicrob Chemother. 2001;47(6)811-8.拜复乐3小时(xiosh)内可清除99.9%的CAP主要致病菌第11页/共27页第十一

10、页，共28页。与左氧氟沙星相比(xin b)，拜复乐的组织穿透力更强*穿透指数=组织浓度/血浆(xujing)浓度 ；*左氧氟沙星500mg，1剂；#：500mg/750mg qd 5剂肺泡巨噬细胞峰浓度均值：；取样情况：8h 口服多次给药16例接受支气管镜检查的老年患者上皮细胞衬液峰浓度均值：；取样情况：2h 口服单次给药19例支气管镜检查患者支气管粘膜峰浓度均值：；取样情况：2h 口服单次给药19例支气管镜检查患者1.Burkhardt O et al. Expert Rev.Anti Infect Ther.2009;7(6):645-668.2. Zhanel GG et al.Dru

11、gs.2002;62(1):13-59.*#第12页/共27页第十二页，共28页。拜复乐快速(kui s)退热，比左氧氟沙星少天李玉光等.中华医院感染(gnrn)学杂志。2007;17(11):1430-1432一项随机、对照(duzho)研究，组静脉滴注拜复乐注射剂400 mg，1次d，对照(duzho)组静脉滴注左氧氟沙星注射剂400 mg，1次d，疗程均为714 d。评价拜复乐治疗下呼吸道感染的临床疗效与安全性发热天数(d)n=31n=28P拜复乐左氧氟沙星？第13页/共27页第十三页，共28页。拜复乐治疗老年CAP3-5天临床症状改善(gishn)率显著优于左氧氟沙星95%CI(1.7

12、-14.1); P临床(ln chun)症状改善率(%)一项前瞻性、双盲、随机、对照研究(CAPRIE)：入选394例年龄65岁的患者(hunzh)，给予莫西沙星400mg qd 与左氧氟沙星 500mg qd，分别治疗7-14天。Anzueto A et al.Clinical Infectious Diseases.2006;42:7381.138/141126/140 CAPRIE研究证实：对于老年CAP患者，拜复乐给药3-5天后的临床症状改善率为97.9%，显著高于左氧氟沙星的90%(P=0.01)第14页/共27页第十四页，共28页。拜复乐单药治疗中重度CAP患者临床治愈率与头孢曲松

13、+左氧氟沙星联合(linh)方案相当95%CI(-8.1-2.2)临床(ln chun)治愈率(%)Torres A et al. Clinical Infectious Diseases. 2008;46:1499-1509.一项前瞻(qin zhn)、多中心、随机、双盲、非劣效性研究。纳入733例PSI评分-级患者。患者分别给予莫西沙星(400 mg iv/po qd ) (n=368) ,对照组(n=365)给予头孢曲松(2 g qd)左氧氟沙星(500mg bid)，疗程714天。95%CI(-11.6-1.9)95%CI(-9.0-5.8)95%CI(-9.7-1.4) MOTIV研

14、究证实：拜复乐单药治疗中重度CAP患者临床治愈率与头孢曲松2g qd联合左氧500mg bid方案相当第15页/共27页第十五页，共28页。双通道，平衡代谢模式使得莫西沙星在肾或肝功能受损的患者体内蓄积的可能性降到最低通过(tnggu)肾脏和胆汁/粪便途径代谢 老年、肾功能障碍(包括接受血液透析、持续(chx)肾脏替代治疗或每日透析)或轻至中度肝功能损伤的患者，均无需调整剂量1.Burkhardt O et al. Expert Infect Ther.2009;7(6):645-668.2.莫西沙星说明书。3、汪复等主编(zhbin)，实用抗感染药物治疗学(第二版)，2012. 4.左氧氟沙

15、星说明书莫西沙星拜复乐肝肾双通道代谢，安全性更好抗菌药物药物主要清除途径尿排出量(%)莫西沙星肝，肾20%左氧氟沙星肾80%-86% 左氧氟沙星易在体内蓄积，肾功能障碍患者需调整剂量第16页/共27页第十六页，共28页。14年监测(jin c)研究显示:拜复乐安全可靠入选(rxun)1996-2010年拜复乐(400mg qd)与其他药物比较的双盲(或开放)、对照、-期临床研究。其中包含49项片剂研究、15项序贯给药研究及4项针剂研究。Paul MT et al.Drugs.2012;12(2):71-100.拜复乐在全球123个国家批准使用，广泛用于治疗呼吸道感染。众多指南推荐拜复乐治疗呼吸

16、道感染，全球处方(chfng)高达亿例49项双盲研究中：与药物相关的严重不良反应莫西沙星与对照药物*相当，临床耐受性良好百分率(%)不良反应药物相关不良反应严重不良反应 严重药物相关不良反应 因不良反应而停药 因严重药物相关不良反应停药致命性不良反应致命性药物相关不良反应对照组药物*：-内酰胺类，-内酰胺类大环内酯类，氟喹诺酮类，大环内酯类，其他n=174650.1 0.1 第17页/共27页第十七页，共28页。莫西沙星提高(t go)患者依从性莫西沙星一日一次给药方案(fng n)，提高患者依从性Llor C et al.Journal of Antimicrobial Chemothera

17、py.2009;63:390-396.一项前瞻性、观察性研究：纳入(nr)患有下呼吸道感染患者251例，136例患者采用一日三次抗菌药物治疗方案，70例患者采用一日两次的抗菌药物治疗方案，45例患者采用一日一次的抗菌药物治疗方案，评估患者对三种治疗方案的依从性。患者依从性(%)第18页/共27页第十八页，共28页。欧洲指南中呼吸(hx)喹诺酮地位提升ERS/ESCMID指南患者类别首选方案备选方案2005年普通CAP住院患者青霉素G大环内酯类氨基青霉素大环内酯类氨基青霉素/-内酰胺酶抑制剂大环内酯类非抗假单胞菌的二、三代头孢菌素大环内酯类左氧氟沙星莫西沙星重症CAP患者(无铜绿假单胞菌感染危险

18、因素)非抗假单胞菌的三代头孢菌素+大环内酯类莫西沙星或左氧氟沙星非抗假单胞菌的三代头孢菌素2011年普通CAP住院患者氨苄青霉素大环内酯、氨苄青霉素/-内酰胺酶抑制剂大环内酯、非抗假单胞菌青霉素类头孢菌素、头孢噻肟或头孢曲松大环内酯、左氧氟沙星、莫西沙星、青霉素G大环内酯重症CAP患者(无铜绿假单胞菌感染危险因素)非抗假单胞菌三代头孢菌素大环内酯类莫西沙星或左氧氟沙星非抗假单胞菌三代头孢菌素1.Woodhead M,Blasi F,Ewia S,et al. Eur Respir J .2005; 26: 11381180.2.Woodhead M,Blasi F,Ewia S,et al.

19、Clin Microbiol Infect 2011; 17(Suppl. 6): E1E59. 2011年ERS/ESCMID指南显著提高呼吸喹诺酮治疗CAP的地位 普通CAP住院治疗：呼吸喹诺酮从替换升级为一线 重症CAP治疗：非抗假单胞菌的三代头孢菌素类从必须联合降级非必须联合，呼吸喹诺酮从联合升级为联合之基础第19页/共27页第十九页，共28页。多个指南推荐呼吸喹诺酮经验治疗(zhlio)社区呼吸道感染 众多指南推荐呼吸(hx)喹诺酮类药物治疗社区获得性肺炎、卒中相关性肺炎、慢阻肺急发等社区呼吸(hx)道感染性疾病第20页/共27页第二十页，共28页。FQs临床疗效-复杂皮肤和皮肤组织

20、(zzh)感染(cSSSIs)Lode HM. Int J Antimicrob Agents. 2014; pii: S0924-8579AMC：阿莫西林/克拉(kl)维酸第21页/共27页第二十一页，共28页。FQs临床疗效-复杂(fz)腹腔感染(cIAIs) 目前莫西沙星单药治疗(zhlio)，环丙沙星或左氧氟沙星联合甲硝唑/克林霉素治疗(zhlio)中至重度cIAIs Lode HM. Int J Antimicrob Agents. 2014; pii: S0924-8579TZP：哌拉西林(x ln)/他唑巴坦第22页/共27页第二十二页，共28页。FQs临床(ln chun)疗效-尿路感染(UTIs)和急性肾盂肾炎 环丙沙星对UTIs和急性肾盂肾炎常见致病菌仍保持良好抗菌活性 临床研究显示(xinsh)，对于UTIs和急性肾盂肾炎，环丙沙星和左氧氟沙星都是较好的经验性选择用药Lode HM. Int J Antimicrob Agents. 2014; pii: S0924-8579第23页/共27页第二十三页，共28页。氟喹诺酮类的耐受性 与FQ使用(shyng)相关的报道有肝功能障碍(包括死亡病例)，肌腱疾病，QTc间期延长，严重的皮肤反应，光毒性，过敏性休克，血糖异常和艰难