埃索美拉唑的合成工艺研究实用教案

1、Contents第1页/共30页第一页，共31页。 1.1 奥美拉唑简介(jin ji)奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂，是由瑞典AstraAstra公司研究开发(kif)(kif)的19881988年在瑞典首先上市，次年通过美国FDAFDA审批, ,在美国上市销售, ,商品名为LosecLosec（洛赛克）奥美拉唑是外消旋体, ,埃索美拉唑是它的左旋体第2页/共30页第二页，共31页。v为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，是奥美拉唑的左旋异构体为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，是奥美拉唑的左旋异构体v20002000年年1010月开始在欧洲上市，商品名月开始在欧洲上市，商品名NexiumNe

2、xium（耐信），美国（耐信），美国FDAFDA于于20012001年年2 2月批准埃索美拉唑上市，月批准埃索美拉唑上市，20042004年在中国上市年在中国上市v该药品上市后延续了奥美拉唑的神话，销售额每年以该药品上市后延续了奥美拉唑的神话，销售额每年以4 4亿亿1010亿美元亿美元的速度递增，的速度递增，2006-20102006-2010年全球年销售均在年全球年销售均在5252亿美元左右。但随着亿美元左右。但随着(su zhe)2014(su zhe)2014年该药的化合物专利到期，其销售额开始显著下降年该药的化合物专利到期，其销售额开始显著下降第3页/共30页第三页，共31页。临床主要

3、用于治疗胃酸分泌过多引起的临床主要用于治疗胃酸分泌过多引起的胃溃疡胃溃疡(kuyng)、十二指肠溃疡、十二指肠溃疡(kuyng)及反流性食管炎、卓及反流性食管炎、卓-艾综合症艾综合症（胃泌素瘤）等消化系统疾病。（胃泌素瘤）等消化系统疾病。由于其药代动力学的特点由于其药代动力学的特点,相比于奥美拉相比于奥美拉唑，具有生物利用度更高唑，具有生物利用度更高,副作用更少，副作用更少，所需剂量更小等优点。所需剂量更小等优点。第4页/共30页第四页，共31页。 PPIs为弱碱性化合物，在酸性(sun xn)环境中可转化为次磺酸和次磺酰胺的活性形式，与HKATP 酶中半胱氨酸残基上的巯基作用，形成二硫键，使

4、HKATP 酶失活，从而抑制胃酸的分泌。 因为PPI 抑制了胃酸分泌的最后步骤，其抑酸作用更强，疗效更持久。第5页/共30页第五页，共31页。胃酸分泌胃酸分泌(fnm)(fnm)机制机制第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞膜上相应的受体，引起第二信使cAMPcAMP或钙离子(lz)(lz)的增加Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵底 边膜H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物质子泵抑制剂第三步第二步第一步胃酸分泌过程药物作用部位顶端膜（腔面膜）Ach His GCa+ cAMP Ca+K+H+ K+Cl-HClss第6页/共30页第六页，共31页。Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃

5、泌素：胃质子泵底 边膜H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物质子泵抑制剂第三步第二步第一步胃酸分泌过程药物作用部位顶端膜（腔面膜）Ach His GCa+ cAMP Ca+K+H+ K+Cl-HClss第二步，经第二信使cAMPcAMP或钙离子的介导，刺激由细胞内向(ni xin)(ni xin)细胞顶端传递第7页/共30页第七页，共31页。Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：胃质子泵底 边膜H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物质子泵抑制剂第三步第二步第一步胃酸分泌过程药物作用部位顶端膜（腔面膜）Ach His GCa+ cAMP Ca+K+H+ K+Cl-HClss第三步，在刺激下位于管状泡处的质子泵第三

6、步，在刺激下位于管状泡处的质子泵HH/K/K-ATP-ATP酶将氢离子从酶将氢离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换(l z jio hun)(l z jio hun)，从而形成胃酸从而形成胃酸第8页/共30页第八页，共31页。埃索美拉唑镁肠溶片注射用埃索美拉唑钠第9页/共30页第九页，共31页。2013年8月，一种新型制剂埃索美拉唑锶缓释胶囊(jio nn)开始在美国上市埃索美拉唑镁缓释胶囊(jio nn)第10页/共30页第十页，共31页。第11页/共30页第十一页，共31页。苯并咪唑环吡啶(bdng)环亚砜基 埃索美拉唑的合成(hchn

7、g)方法方法一：先合成奥美拉唑，再拆分方法二：奥美拉唑硫醚的不对称(duchn)氧化第12页/共30页第十二页，共31页。反合成(hchng)分析NNOSNOHabc分析结构，共有4 4种切断(qi dun)(qi dun)方法但是切断(qi dun)b(qi dun)b、c c、d d键的原料不易得到，实用价值不大因而工业生产主要是断裂a a键, ,合成奥美拉唑硫醚奥美拉唑硫醚d第13页/共30页第十三页，共31页。切断(qi dun)a键aNNOSNOHNNOSHHNOCl123第14页/共30页第十四页，共31页。NHCOCH3NO2H3CONH2H3CO1）Ac2O2）HNO3KOH/

8、H2O 路线(lxin)一Zn/HClCS2一锅煮工艺条件(tiojin)温和，收率高，有很高的实用价值456123HNNOSNOCH3HNNOSHNOCH3ClONH2NH2第15页/共30页第十五页，共31页。反应反应(fnyng)机理：机理：16第16页/共30页第十六页，共31页。路线(lxin)二7891011231此路线为经典合成方法，先后(xinhu)(xinhu)经过氧化、硝化、酸酐重排、水解、氯化，然后缩合得到3 3NNH2O2HNO3ONONO2Ac2ONNO2OAcNNO2NNO2ClHClSOCl2OHHNNOSHNaOCH3HNNOSNOCH3第17页/共30页第十七

9、页，共31页。反应(fnyng)机理：NONO2ONONO2Ac2ONONO2ONNO2OAc910分子(fnz)内重排异构化第18页/共30页第十八页，共31页。路线(lxin)三91231NNH2O2HNO3ONONONO2NaOCH3OCH3(CH3SO2)2ONOCH3OSO2CH3HNNOSHHNNOSNOCH37813工艺改进：不用Ac2O重排，改用甲磺酸酐。由于磺酸基是优良的离去基团，重排得到的甲磺酸酯可不经水解直接(zhji)与1反应即可得到3，省去水解、氯化，提高了收率第19页/共30页第十九页，共31页。路线(lxin)四78914151NNH2O2HNO3ONONO2TC

10、CANONO2ClHNNOSHNaOCH3HNNOSNOOCH3PCl3HNNOSNOCH33该工艺优点：步骤短，操作简便，原料廉价(linji)易得，采用“一锅煮”工艺，总收率48.7%TCCA：三氯异氰尿酸第20页/共30页第二十页，共31页。由奥美拉唑硫醚合成(hchng)埃索美拉唑3EsomeprazoleHNNOSNOCH3HNNOSNOCH3O方法(fngf)一：先合成奥美拉唑，再拆分方法(fngf)二：奥美拉唑硫醚的不对称氧化第21页/共30页第二十一页，共31页。 拆分法3EsomeprazoleHNNOSNOCH3HNNOSNOCH3O拆 分 剂HNNOSNOCH3OmCPB

11、AOmeprazole首先，奥美拉唑硫醚经mCPBA氧化(ynghu)，得到外消旋体的奥美拉唑之后，采用包结拆分法可拆分制得埃索美拉唑第22页/共30页第二十二页，共31页。 手性拆分剂S-BINOLR-BINOLBINOL：1,1-联二萘酚第23页/共30页第二十三页，共31页。Yield：92%e.e.94%CHP:HNNOSNOCH3HNNOSNOCH3O1) Ti(Oi-Pr)4/ (S,S)-DET/ H2OToluene, 2) (iPr)2NEt / CHP , 30COOHH. Cotton et al. : Tetrahedron: Asymmetry 11 (2000) 3

12、8193825(S,S)-DET：方法(fngf)13不对称(duchn)氧化法第24页/共30页第二十四页，共31页。方法(fngf)2宋伟国等，中国(zhn u)医药工业杂志 2013，44(8)HNNOSNOCH3HNNOSNOCH3OOHNH2HClEsomeprazoleMo-HTL, i-PrOOHYield: 90%e.e.:99.7%Mo-HTL： 钼离子(lz)与对甲苯磺酸根预柱撑的镁铝类水滑石进行离子(lz)交换得到体系3优点：该催化体系替代了酒石酸二乙酯异丙醇钛，催化活性更高，避免了异丙醇钛不能回收、污染环境的问题第25页/共30页第二十五页，共31页。工艺路线(lxin

13、)小结制备奥美拉唑硫醚路线中，路线3、路线4步骤较短，反应(fnyng)总收率较高，更适宜工业生产不对称氧化方法中，方法2收率、e.e.值较高，适宜工业化生产第26页/共30页第二十六页，共31页。欧洲药典(yodin)规定的杂质HNNOSHABCHNNOSNOCH3OOHNNOSNOCH3OOHNNOSNHOHNNOSNOCH3HNNOSNOCH3ODEF第27页/共30页第二十七页，共31页。小结(xioji) 埃索美拉唑是阿斯利康公司在治疗胃溃疡的药物研发方面，继奥美拉唑之后又一种“重磅炸弹”药品。奥美拉唑曾经在世界最畅销药物中排名第一，面临专利即将到期的窘境时，阿斯利康公司在奥美拉唑的基础上进一步研究(ynji)，拆分出异构体埃索美拉唑，该药延续了奥美拉唑的神话。 由此可见，专利布局策略是制药公司在发展中不可缺少的一个环节，它直接影响到公司对药物的独享权以及新药上市后的市场份额和发展速度。第28页/共30页第二十八页，共31页。Thank You第29页/共30页第二十九页，共31页。感谢您的观看(gunkn)！第30页/共30页第三十页，共31页。NoImage内容(nirng)总结Conte