课程整合-7-艾滋病(1)完整版

1、Slide 2概概 述述 艾滋病艾滋病 = 获得性免疫缺陷综合征获得性免疫缺陷综合征AIDS = Acquired Immuno- Deficiency Syndrome 人类免疫缺陷病毒人类免疫缺陷病毒 HIV = Human Immunodeficiency Virus 引起的、主要经性接触、血液及母婴引起的、主要经性接触、血液及母婴传播的致命性慢性传染病。传播的致命性慢性传染病。Slide 3概概 述述 传播途径：经性接触、血液及母婴传播传播途径：经性接触、血液及母婴传播 发病机制：侵犯、破坏发病机制：侵犯、破坏CD4+TCD4+T细胞，导致机体免疫细胞，导致机体免疫功能损害，最终并发严

2、重机会感染和肿瘤功能损害，最终并发严重机会感染和肿瘤 临床特点：发病缓慢，多系统损害，病死率高临床特点：发病缓慢，多系统损害，病死率高Slide 4Slide 5对对AIDS的最早报道的最早报道Slide 6中国艾滋病流行特点 艾滋病疫情上升速度有所减缓艾滋病疫情上升速度有所减缓 性传播逐渐成为主要传播途径性传播逐渐成为主要传播途径 艾滋病疫情地区分布差异大艾滋病疫情地区分布差异大 艾滋病流行因素广泛艾滋病流行因素广泛 Slide 7外在因素：全国历年报告外在因素：全国历年报告HIV/AIDS变化趋势变化趋势Slide 8上海市历年报告上海市历年报告HIV/AIDSSlide 9Slide 1

3、0传染源病人病人HIVHIV携带者携带者 HIVHIV主要存在于主要存在于 血液血液 精液精液 子宫和阴道分泌物子宫和阴道分泌物 唾液唾液 眼泪眼泪 乳汁乳汁Slide 11HIV in Body Fluids精液精液11,000阴道阴道分泌液分泌液7,000血液血液18,000羊水羊水4,000唾液唾液1每毫升中每毫升中HIV病毒颗粒平均数病毒颗粒平均数Slide 12Slide 13性接触传播性接触传播 HIV HIV的性传播与很多因素有关，如性伴数、性伴的性传播与很多因素有关，如性伴数、性伴的感染阶段、的感染阶段、STDSTD和生殖器部的损害程度、性交方和生殖器部的损害程度、性交方式及保

4、护措施等。式及保护措施等。Slide 14经血途径经血途径 输血及血制品采、供输血及血制品采、供 不洁注射不洁注射 器官移植器官移植 医务人员工作中发生职业暴露医务人员工作中发生职业暴露 其他意外事故其他意外事故Slide 15母婴传播 15% 15% 50%50%Slide 16握手握手拥抱拥抱同桌、同座同桌、同座吃饭吃饭同车同车同办公室同办公室同池游泳同池游泳以下行为不会传播艾滋病以下行为不会传播艾滋病Slide 17 Slide 18Slide 19HIVHIV免疫病理免疫病理靶细胞（靶细胞（CD4+TCD4+T细胞）的免疫损伤机制至细胞）的免疫损伤机制至少有少有3 3种种：细胞毒效应：

5、受细胞毒性细胞毒效应：受细胞毒性T T细胞（细胞（CTLCTL）攻击）攻击细胞凋亡：感染的靶细胞表面表达细胞凋亡：感染的靶细胞表面表达CD95LCD95L（fasfas抗原），抗原），和配体结合后引起靶细胞凋亡和配体结合后引起靶细胞凋亡ADCCADCC效应：感染的靶细胞表面表达效应：感染的靶细胞表面表达gp120gp120蛋白，引发机体蛋白，引发机体ADCCADCC免疫反应免疫反应Slide 20CD4+细胞的免疫中枢指挥功能细胞的免疫中枢指挥功能Slide 21病理解剖组织炎症少，机会性感染病原体多。组织炎症少，机会性感染病原体多。Slide 22胃肠胃肠血液、精液血液、精液皮肤皮肤骨髓骨髓

6、脑脑淋巴结淋巴结胸腺胸腺肺肺发病机理发病机理Slide 23免疫功能与机会性感染的相关性免疫功能与机会性感染的相关性 years200CD4 counts白念菌白念菌Zona卡波济肉瘤卡波济肉瘤淋巴瘤淋巴瘤卡氏肺孢子虫卡氏肺孢子虫弓型体弓型体CMV非典型分枝杆菌非典型分枝杆菌48艾滋病期艾滋病期HIV load210Slide 24Rapid Progressors8 12 weeks8-10 yearsLong Term Non-ProgressorsHIV-1 Viral Load10+yearsSlide 25HAART时代HIV感染自然史Viral Load = 01,000 copi

7、es10,000 copies100,000 copies1001000900800700600500400300200+ARVSlide 26Slide 27Fauci et al 1996WeeksYears0 3 6 9 12Constitutional SymptomsDeathCD4 Cell Count (cells/mm3)HIV/RNA (c/mL)107106105104103102 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 111200110010009008007006005004003002001000Infection+ Acute HIV syndromeWide

8、dissemination of virusSeeding of lymphoid organsClinical latencyOpportunisticDiseasesAIDSSlide 28感染感染HIV以后以后.4. 4. 艾滋病前期，艾艾滋病前期，艾滋病期滋病期(PGL)(PGL)1. 1. 急性急性感染感染2.2.窗口期窗口期从艾滋病病毒感染到血清艾滋病病从艾滋病病毒感染到血清艾滋病病毒抗体转阳，这一段时间称为窗口毒抗体转阳，这一段时间称为窗口期期 3. 3. 无症状无症状期期 8-10 8-10年年5. 5. 死亡死亡Slide 29Slide 30Slide 31Slide 32

9、感染性感染性细菌性支气管炎细菌性支气管炎/ /鼻窦炎鼻窦炎细菌性肺炎细菌性肺炎结核及鸟分支杆菌（结核及鸟分支杆菌（MACMAC）感染感染肺孢子虫肺炎肺孢子虫肺炎(PCP)(PCP)病毒性肺炎病毒性肺炎真菌性肺炎真菌性肺炎恶性疾病恶性疾病 卡氏肉瘤卡氏肉瘤 淋巴瘤淋巴瘤 肺癌肺癌非恶性病变非恶性病变 慢性淋巴性间质性慢性淋巴性间质性肺炎肺炎 Slide 33 临床症状临床症状 慢性干咳、发热、慢性干咳、发热、 呼吸困难呼吸困难, ,SaOSaO2 2 X-RayX-Ray 间质性肺炎间质性肺炎 诊断诊断 六甲四胺银六甲四胺银/ /美兰对美兰对痰痰/ /气管灌洗液染色气管灌洗液染色 病原治疗病原治

10、疗 SMZSMZCOCO Slide 34 机会性感染机会性感染 隐球菌脑膜炎隐球菌脑膜炎 弓形虫病弓形虫病 机会性肿瘤机会性肿瘤 原发性淋巴瘤等原发性淋巴瘤等 HIVHIV直接感染直接感染 痴呆综合征等痴呆综合征等Slide 35 口腔与食道炎口腔与食道炎 口腔毛状白斑口腔毛状白斑(Oral Halry eukoplakia,OHL), 感染性腹泻感染性腹泻 肛周、直肠疱疹病毒感染肛周、直肠疱疹病毒感染 肝损害肝损害Slide 36Slide 37口腔毛状白斑口腔毛状白斑Slide 38卡波济肉瘤卡波济肉瘤(Kaposis sarcoma)Slide 39病毒感染病毒感染带状疱疹带状疱疹Sl

11、ide 40视网膜炎视网膜炎(CMV(CMV感染感染) )眼底棉絮状白斑眼底棉絮状白斑(CMV(CMV感染感染) )弓形虫脉络膜炎弓形虫脉络膜炎卡氏肉瘤卡氏肉瘤 卡氏肉瘤卡氏肉瘤CMV感染感染Slide 41Slide 42流行病学史流行病学史临床表现临床表现实验室检查实验室检查Slide 43筛选试验筛选试验 抗抗HIV-1HIV-1和抗和抗HIV-2HIV-2的检测的检测 常用的是常用的是ELISAELISA，快速检测结果需，快速检测结果需ELISAELISA进行进行验证验证 确认试验确认试验 蛋白印迹法蛋白印迹法(Westernblot)(Westernblot)Slide 44其他病原

12、学检测其他病原学检测 p24p24抗原检测抗原检测 HIV HIV的分离培养的分离培养 PCRPCR法检测法检测HIVHIVRNARNASlide 45 急性期急性期 无症状期无症状期 艾滋病期艾滋病期Slide 46 抗抗HIVHIV药物的应用药物的应用免疫治疗免疫治疗治疗各种机会感染和肿瘤治疗各种机会感染和肿瘤预防性治疗预防性治疗Slide 47 减少HIV相关的发病率和死亡率 改善生活质量 重建或者维持免疫功能 抑制病毒载量小于50copies/ml 预防母婴传播 减少免疫重建综合症 较少非艾滋病相关疾病的发病率和死亡率 获得正常的期望寿命 减少HIV的传播Slide 48HIV 复制周

13、期与药物作用位点衣壳蛋白与病毒lRNACD4受体Viral RNA新病毒体蛋白酶蛋白酶粘附粘附脱壳脱壳逆转录逆转录整合整合转录转录翻译翻译逆转录酶逆转录酶未整合的双链 DNA整合的病毒DNA病毒mRNA整合酶整合酶gag-pol多聚蛋白123456组装与释放组装与释放蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂NRTIsNNRTIsNucleusCellular DNACCR5orCXCR4辅助受体HIV Virions粘附抑制剂粘附抑制剂Adapted:Levy JA. HIV and the Pathogenesis of AIDS. 2nd ed. Washington, DC: American Soci

14、ety for Microbiology; 1998:9-11. Slide 49 粘附融合脱壳反转录整合转录翻译装配芽生粘附抑制剂辅助受体抑制剂融合抑制剂反转录酶抑制剂蛋白酶抑制剂整合酶抑制剂成熟抑制剂HIV复制周期HAART药物种类Slide 50粘附抑制剂粘附抑制剂n作用靶点：阻止作用靶点：阻止gp120与与CD4结合结合 Slide 51辅助受体抑制剂辅助受体抑制剂n作用靶点：阻止作用靶点：阻止gp120与与CCR5或或CXCR4结结合合Slide 52融合抑制剂融合抑制剂n作用靶点：抑制作用靶点：抑制gp41介导的病毒包膜与宿主细胞膜的介导的病毒包膜与宿主细胞膜的融合融合 n上市药物

15、：恩夫韦地（上市药物：恩夫韦地（enfuvirtide，T-20）于）于2003年批准上市，为全球第一个也是目前唯一一个融年批准上市，为全球第一个也是目前唯一一个融合抑制剂，它是合抑制剂，它是HIV跨膜蛋白跨膜蛋白gp41内高度保守序列内高度保守序列衍生而来的一种合成肽类物质，与衍生而来的一种合成肽类物质，与gp41亚单位上的第亚单位上的第一个七肽重复结构相结合，阻止病毒与细胞膜融合所一个七肽重复结构相结合，阻止病毒与细胞膜融合所必需的构象改变必需的构象改变Slide 53反转录酶抑制剂反转录酶抑制剂n作用机制：抑制病毒基因组作用机制：抑制病毒基因组RNA反转录生成反转录生成 cDNA n上市

16、药物上市药物NRTI：齐多夫定：齐多夫定(AZT)去羟肌苷（去羟肌苷（ddI）、扎西他滨）、扎西他滨(ddC)、司、司 他夫定（他夫定（d4T）、拉米夫定）、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韦、阿巴卡韦(ABC)、替诺福韦、替诺福韦(TDF)、恩曲他滨、恩曲他滨(FTC) NNRTI：依非韦伦：依非韦伦(EFV)、奈韦拉平、奈韦拉平(NFV)和地拉夫定和地拉夫定(DLV) n临床评价药物临床评价药物NRTI： Racivir、amdoxovir、apricitabine和和 elvucitabine NNRTI：Etravirline(TMC-125)和和Rilpivirine（TMC-278） S

17、lide 54蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂n作用靶点：作用靶点：HIV-1Gag、Pol和和Env等前体蛋白裂解等前体蛋白裂解为成熟蛋白为成熟蛋白 n上市药物：沙奎那韦上市药物：沙奎那韦(SQV) 、茚地那韦、茚地那韦(IDV)、利、利托那韦托那韦(RTV )、萘非那韦、萘非那韦(NFV)、阿扎那韦、阿扎那韦(ATV)、氨普那韦氨普那韦(APV)、洛匹那韦、洛匹那韦(LPV)、福沙那韦、福沙那韦(FAPV)、替拉那韦（、替拉那韦（TPV）和地瑞那韦）和地瑞那韦(DRV）nBoosted PI：加服小剂量：加服小剂量RTV减慢代谢，增加血药减慢代谢，增加血药浓度，提高抗病毒活性浓度，提高抗病毒活性

18、Slide 55整合酶抑制剂整合酶抑制剂n作用靶点：抑制作用靶点：抑制HIV-1反转录产物反转录产物dsDNA插插入到宿主基因组中形成前病毒入到宿主基因组中形成前病毒n上市药物：上市药物：raltegravir (Isentress，MK-0518）于）于2007年年10月月12日被日被FDA批准，批准，成为第一个上市的整合酶抑制剂，它通过抑制成为第一个上市的整合酶抑制剂，它通过抑制HIV-1复制周期中整合过程的链转移步骤来抑复制周期中整合过程的链转移步骤来抑制制HIV-1复制复制Slide 56复合制剂复合制剂n复合剂型能够简化用药方案，有助于提高患者的依从复合剂型能够简化用药方案，有助于提

19、高患者的依从性性n已上市复合制剂：已上市复合制剂： 双汰芝（双汰芝（3TC + AZT） 三协维（三协维（ABC+ 3TC+ AZT） Epzicom（ABC + 3TC） Truvada（TDF + FTC） 克力芝（克力芝（LPV + RTV） Atripla（EFV + FTC + TDF）Slide 57HAART推荐方案推荐方案u2种种NRTI + 1种种NNRTIu2种种NRTI + 1种加强种加强PI(加服利托那韦加服利托那韦) Slide 583种种NRTI联合抗病毒效果不理想，特殊情况下可作联合抗病毒效果不理想，特殊情况下可作为一种备选方案为一种备选方案3NRTI + 1NN

20、RTI或或3类药物联合治疗（如类药物联合治疗（如NRTI + NNRTI + PI）较之标准方案并无益处）较之标准方案并无益处4类或以上药物联用缺少随机对照试验支持类或以上药物联用缺少随机对照试验支持用药方案尽量简单以提高患者依从性用药方案尽量简单以提高患者依从性患者原发耐药情况患者原发耐药情况患者对药物的耐受性及药物之间的相互作用患者对药物的耐受性及药物之间的相互作用基础疾病情况及有无妊娠基础疾病情况及有无妊娠患者长期接受治疗能承受的经济负担患者长期接受治疗能承受的经济负担Slide 59Slide 60Slide 61临床标准临床标准实验室标准实验室标准处理意见处理意见急性感染期急性感染期

21、任何任何CD4+T淋巴细胞水平淋巴细胞水平可以考虑治疗可以考虑治疗*WHO分期分期、期期任何任何CD4+T淋巴细胞水平淋巴细胞水平治疗治疗WHO任何分期任何分期CD4+T淋巴细胞淋巴细胞 350/mm3治疗治疗WHO任何分期任何分期CD4+T淋巴细胞计数在淋巴细胞计数在350-500/mm3之间之间当患者符合以下任何一种情况时：当患者符合以下任何一种情况时： 1、高病毒载量（、高病毒载量（100000拷贝拷贝/ml）; 2、CD4+T淋巴细胞数下降较快（每年降低淋巴细胞数下降较快（每年降低100个个/ mm3）3、合并活动性、合并活动性HBV；4、HIV相关肾脏疾病；相关肾脏疾病；5、年龄、年

22、龄65岁岁建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好的依从性。的依从性。WHO任何分期任何分期任何任何CD4+T淋巴细胞水平淋巴细胞水平当患者符合以下任何一种情况时：当患者符合以下任何一种情况时： 1、妊娠、妊娠* 2、单阳家庭中的、单阳家庭中的HIV阳性的一方阳性的一方*建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好建议治疗，但患者必须具有治疗意愿，可保证良好的依从性。的依从性。Slide 62TDF或或AZT+ 3TC + EFV或或NVP剂量：TDF：300mg，每天一次AZT：300mg，每天两次3TC：300mg，每天一次EFV：600mg

23、，每晚一次NVP：初治2周为诱导期，200mg，每天一次，之后200mg， 每天两次。Slide 63机会感染机会感染 治疗药物治疗药物 PCP SMZCO 喷他脒喷他脒(pentamidine) TB RFP+INH+PZA+EMB MAC Clarithromycin +EMB+RFP 弓形虫病弓形虫病 SD 乙胺嘧啶乙胺嘧啶 ， 克林霉素克林霉素 隐孢子虫肠炎隐孢子虫肠炎 螺旋霉素螺旋霉素新隐球菌脑膜炎新隐球菌脑膜炎 AMB+5FC, 氟康唑氟康唑 念珠菌感染念珠菌感染 制霉菌素，氟康唑制霉菌素，氟康唑 CMV ganciclovir细菌感染细菌感染 抗生素抗生素Slide 64患者肺部感染已好转，但CD4细胞仍小于100/ul,是否会再次发生肺部感染？如何预防？Slide 65 机会感染的预防机会感染的预防结核菌素阳性者结核菌素阳性者 INH / RFP+PZA CD4+ 疾病疾病 药物药物200e6/L PCP SMZCO tiw / 戊烷脒气雾剂戊烷脒气雾剂 qw 100e6/L 弓形虫弓形虫 SMZCO 50e6/L MAC Clarithromycin CMV ganciclovir / cidofovir Slide 66一位护士，在给未抗病毒治疗患者静脉注射时，不慎针头刺到自己手，出血了，如何处置？最好预防治疗时间？疗程？预防效果如何？Slide 6