病例对照研究上课讲义

1、临床科研临床科研(k yn)(k yn)常用常用设计方案设计方案第一页，共40页。第二页，共40页。随机对照试验随机对照试验(shyn) (shyn) Randomized controlled trial, RCT Randomized controlled trial, RCT 按正规随机方法，使每位研究对象(病人)有同等的机会(j hu)被分为试验组或对照组，试验组实施治疗措施，对照组不给予该治疗措施或仅给予安慰剂等，在同等实验条件下，应用客观效应指标，经一段时间随访观察后，比较两组的差别。第三页，共40页。研究对象试验组对照组随访观察随访观察随访观察随访观察发病发病未发病未发病随机分组

2、随机分组因 果因果(yngu)联系研究方向第四页，共40页。RCT基本基本(jbn)原则原则第五页，共40页。随机随机(su j)的分类及应用的分类及应用第六页，共40页。对照对照(duzho)的分类及应用的分类及应用 对照是选择除了要研究的处理因素外，其他条件如：年龄、性别、病情(bngqng)、行为状态分级等具有可比性的两组或几组同时进行观察，然后对比参照。 对照的意义在于控制非试验因素的影响和偏倚，反映治疗的真实效果，并可确定差异是否来自试验因素，判定不良反应和并发症的发生率等。第七页，共40页。第八页，共40页。盲法的分类盲法的分类(fn li)与应用与应用 在临床治疗研究中有三个基本

3、角色，即受试对象、执行者和监督者。其中的一个、两个或者三个不知道研究对象接受的是何种干预措施时称之为盲法。 实施盲法的意义(yy)主要是避免测量偏倚。第九页，共40页。第十页，共40页。其他常用其他常用(chn yn)实验性研究实验性研究交叉对照(duzho)研究（cross-over design, COD）前-后对照(duzho)试验（before-after trials, BAT）随机同期对照(duzho)序贯试验（sequential trial）非随机同期对照(duzho)研究（non-randomized concurrent trial ,NRCCT）历史性对照(duzho)研

4、究（historical controlled trial, HCT）第十一页，共40页。1. 交叉交叉(jioch)对照研究对照研究 该设计方案分为两阶段。首先将全部(qunb)研究对象随机分为甲、乙两组。在第一阶段甲组为试验组，乙组为对照组。此阶段研究结束后经过一个休息时期（洗脱期），再进入第二阶段。此时将两组的治疗措施加以对换，即甲组为对照组，乙组为试验组。全部(qunb)研究工作结束后再评价疗效。第十二页，共40页。甲组乙组第一阶段第二阶段A疗法(lio f)B疗法(lio f)A疗法(lio f)B疗法洗脱期洗脱期交叉对照试验的应用条件：病情必须稳定，病程不能太短，反应出现时间不能太

5、晚，效应持续时间不能太长。第十三页，共40页。2. 前前-后对照后对照(duzho)试验试验 将同一受试对象应用处理措施前后的观察指标进行对比的研究。试验过程分为前、后相等两个阶段。第一阶段使用(shyng)对照措施，第二阶段使用(shyng)试验措施。试验结束后，将前后两个阶段的观察效果进行比较。多用于病程较长或易复发性疾病的疗效(lioxio)研究，如：风湿病，高血压注意：该方案至少有两种干预措施，若仅有一种治疗措施，比较治疗前后的效果，不能称为同病例的前后对照试验。第十四页，共40页。3. 随机同期对照随机同期对照(duzho)序贯试验序贯试验 临床医学研究设计一般(ybn)是先确定研究

6、对象的样本量，全部试验结束后整理和分析资料而得出结论。而序贯试验是在实验前可不规定样本数，试验一个或一对研究对象后，马上进行分析，做出一定的标记，直到可以判断结果时立即停止试验。这样做可以避免因加大样本量而导致的浪费，也不至于因样本量过小而得不到应有的结论。适合临床实际，节约(jiyu)研究对象人数，但仅适用于单指标的试验第十五页，共40页。4. 非随机同期对照非随机同期对照(duzho)研究研究 与RCT不同(b tn)的是，未按随机方法将研究对象分组，而是由临床医师确定研究对象的分组，或按不同(b tn)地点加以分组。 研究工作容易(rngy)进行，但缺乏严格的可比性，使两组的结果产生偏差

7、，按不同地点加以分组时，这种偏差尤为明显。第十六页，共40页。5. 历史性对照历史性对照(duzho)研究研究 在历史性对照研究设计方案中，试验组是现在患某病的人，对之采用新的治疗措施。对照组是过去某一时期患同种疾病的病人，他们接受传统疗法或治疗措施。比较这两组的结果，以判断治疗措施的疗效。这种方案是非(shfi)随机的，非同期的。历史(lsh)对照来源：文献资料，历史(lsh)资料缺点：可比性差第十七页，共40页。队列队列(duli)(duli)研究研究队列：指共同暴露于某种因素或具有相同特征(tzhng)的一组人群队列研究是病人在“自然状态”下，根据某因素的有无，将选定的研究对象分为暴露组

8、和非暴露组，随访观察两组疾病及预后结局，以验证假设暴露因素与研究疾病之间有无因果联系的观察分析方法第十八页，共40页。研究人群+-+-+-暴露(bol)组研究(ynji)方向非暴露(bol)组出现某种结局（疾病）不出现某种结局出现某种结局（疾病）不出现某种结局第十九页，共40页。队列(duli)研究的分类追溯收集追溯收集(shuj)历史历史资料资料追踪追踪(zhuzng)收集资料收集资料双向性队列双向性队列继续追踪收集资料继续追踪收集资料前瞻性队列前瞻性队列历史性队列历史性队列研究开始研究开始过去现在将来暴露组暴露组暴露组非暴露组非暴露组非暴露组第二十页，共40页。不同研究类的选用(xunyn

9、g)原则前瞻性队列(duli)研究应有(yn yu)明确的检验假设，检验的因素必须找准所研究疾病的发病率或死亡率应较高，不低于5应明确规定暴露因素，并且应有(yn yu)把握获得观察人群的暴露资料应明确结局变量，并且有确定结局的简便可靠的手段应有(yn yu)把握获得足够的观察人群大部分观察人群应能被长期随访下去，获得完整可靠的资料历史性队列研究除上述1-5点外，还应考虑是否有足够量的完整可靠的在过去某段时间内有关研究对象的暴露和结局的历史记录或档案资料双向队列研究在具备进行历史性队列研究的基础上，如果从暴露到现在的观察还不能满足研究的要求，需继续前瞻性观察一段时间时选用双向队列研究。第二十一

10、页，共40页。队列研究设计(shj)与实施暴露人群：职业人群；特殊暴露人群； 一般人群；有组织的人群团体对照人群： 内对照；外对照； 总人口对照；多重对照观察终点：研究对象出现了预期的结果，达到观察终点，就不在对该研究对象继续随访第二十二页，共40页。队列研究(ynji)的常见偏倚选择偏倚：队列研究(ynji)最初选定的研究(ynji)对象中有人拒绝参加研究(ynji)，研究(ynji) 对象由志愿者组成；回顾性队列研究(ynji)中有些人的档案丢失 或记录不全等，都可能造成选择偏倚失访偏倚(pin y)：在长期的随访期间，暴露组和对照组成员中总会有些人或 对参加该研究不感兴趣，或因身体不适不

11、便继续参加研究， 或移居外地，或死亡等原因而退出研究，称为失访。若暴 露组和对照组失访人数不同，发病率不同，就会引起暴露 与结果之间的关系被歪曲，从而引起失访偏倚(pin y)。第二十三页，共40页。病例病例(bngl)(bngl)对照对照研究研究 以现在确诊的患某特定疾病的病人作为病例，以未患有该病但具有(jyu)可比性的个体作为对照，通过询问，实验室检查或复查病史等，搜集既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。第二十四页，共40页。研究(ynji)开始时间(shjin)病例组对照

12、组暴露(bol)暴露非暴露非暴露调查方向第二十五页，共40页。病例对照(duzho)研究的特点第二十六页，共40页。研究(ynji)对象的选择第二十七页，共40页。病例与对照(duzho)的组合形式一、病例对照不匹配 强调病例组与对照组间的比较，一般要求(yoqi)对照组的数量要多于病例组，常用于探索性研究。二、病例对照匹配 匹配是指对照在某些(mu xi)因素与特征方面与病例组相同，目的是控制混杂因素，提高统计效率。（1）群体匹配，也叫成组匹配、频数匹配 选择对照组时，要求匹配因素所占的比例与病例组相一致 如：年龄、性别的构成一致 （2）个体匹配 以病例、对照个体为单位进行匹配，1:1称配对

13、，1:2以上称为匹配，一般不超过1:4第二十八页，共40页。病例对照研究(ynji)的偏倚及控制1. 选择性偏倚(pin y)住院率偏倚： 当以医院病人作为病例和对照时，由于对照只是医院的某一部分病人，而不是(b shi)全体目标人群的一个随机样本，病例也只是该医院或某些医院的特定病例，也不是(b shi)全体病人的随机样本，加之病人对医院和医院对病人双方都有选择性，会造成各种疾病的入院率不同，从而导致病例组和对照组在某些特征上的系统差异，所以难免产生偏倚。检诊造成的偏倚： 病人常由于与致病无关的因素引起症状而求医，从而查出该病的早期病人，使研究者误认为这种因素为病因而导致的偏倚。第二十九页，

14、共40页。病例对照(duzho)研究的偏倚及控制现患病例-新发病例偏倚，奈曼偏倚 当所研究(ynji)因素的暴露与某病的预后有关系，如选用现患病例（幸存者），可能得到较多信息，但这些信息可能与存活有关，而未必与该病的发病病因有关从而过高地估计了某些暴露因素与疾病之间的联系。另外，幸存者可能改变一些行为习惯，当他们被调查时夸大或缩小了病前生活习惯上的某些特征，出现了假的因果联系。无应答偏倚 选择病例和对照后，如果有相当比例的人没有调查或拒绝回答，则可能(knng)发生偏倚 第三十页，共40页。2. 信息偏倚，产生在资料收集阶段 调查者偏倚：调查者对病例和对照的态度(ti du)不同 回忆偏倚：被

15、调查者记忆失真3. 混杂偏倚 当探讨(tnto)某暴露因素与疾病之间联系时，所研究的暴露因素的作用与其他因素的作用混在一起。可能掩盖或歪曲了暴露因素与疾病之间的联系。第三十一页，共40页。病例(bngl)对照研究的衍生类型1. 巢式病例(bngl)对照研究 选定一高危人群组成研究队列，临床上也可规定某一时段内先后入院的某类病人为纳入对象，累计而构成一队列，完成基线调查和采集拟监测的标本，然后随访一定时间，将新发病(f bng)的病例从队列中提出组成病例组，同时从队列中没有发病(f bng)的研究对象中按病例对照设计的配比要求，选择相应的对照组以资对比。统计分析基本按病例对照研究方法处理，着重分

16、析暴露因素与发病(f bng)的联系。第三十二页，共40页。 巢式病例对照研究(ynji)的论证强度近似于队列研究(ynji)，是一种低偏倚、高效益的研究(ynji)方法，特别是分子流行病学研究(ynji)室可考虑的的首选方案。第三十三页，共40页。2.病例(bngl)-队列研究 巢式病例对照研究是按配对条件选取的对照，对全队列可能代表性不强；如果在此队列基础上开展多项研究，每次研究还需要选取对照，比较麻烦。病例-队列研究是在队列建立后，以随机抽样或分层随机抽样从队列中抽取一个(y )有代表性的子队列作为对照，以后无论进行哪样研究均以此组为对照；如果全队列数量不大，也可以队列中未发病人群作为对

17、照组，解决对照的代表性和重复选取对照的麻烦。第三十四页，共40页。3.无对照病例(bngl)研究(1) (1) 病例病例(bngl)-(bngl)-病例病例(bngl)(bngl)研究研究 不设专门的对照组，而是通过(tnggu)对不同基因型病例危险因素暴露史的对比分析，来研究疾病的遗传、环境的交互作用。 应用前提：基因型与研究的暴露或环境因素独立或不影响环境因素的暴露。 只能用于研究遗传因素和环境因素的交互作用。吸烟基因+基因-+-a bc d第三十五页，共40页。（2）病例系列(xli)研究 在临床研究中，对疾病除了可按基因型区分亚型外，根据病因(bngyn)、病理学、暴露史等区分为不同的亚型，然后按某种标志分为两个亚组，分析某种环境因素对不同亚型病例作用的差异，研究其病因(bngyn)的差异性，为不同亚型疾病研究不同的防治措施提供依据。食管癌的危险因素：吸烟、家族史、食用酸菜、P53基因高表达(biod)。研究食酸菜和P53高表达(biod)的关系食用酸菜P53阳性P53阴性+-28(a) 6(b)19(c) 6(d)OR=ad/bc=1.5若获统计学差异，表明吃酸菜对P53+食管癌的作用强于P53-食管癌，酸菜具有致突变性，也可能参与P53+的形成第三十