虫草活性成分虫草素临床应用研究进展

1、1延缓虫草素快速代谢的方法目前已报道的解决方法可概括为三类: 附加防ii:脱氨基的侧链基团;与ada抑 制剂联合应用;采用纳米材料毡埋。1.1虫草素衍生物的研究虫草素的磷酸化聚合物，如(3 da2 p)2(3)da,在24h内能抑制50%细胞的生长， 抑制98%的细胞增殖分化。组织培养物中该 聚合物的色谱分析表明，在近2h的半哀期内 它可水解为二磷酸及一磷酸形式，然后脱氨 基，细胞外无虫草素存在。但在2 -deoxycoformycin(2 -dcf,ada 抑制剂)布在 时，可测得高浓度的虫草素，且(3 da2 p)2(3 )da对dna、rna合成的抑制作用及 毒性作用比单独使用可增强5-

2、10倍jl乎与 ada抑制剂k的虫草素效能相同6。该聚合 物m然可以相对延长作用时叫，但因;k先由 3 -da磷酸化后再进行聚合需要人暈的能景 以及还需ada抑制剂来延缓其代谢，使其不 能作为虫草素的荇代物而被实际应用。此外还脊 n. vanderheyden7等丁 1989虫草活性成分虫草素临床应用研究进展王成明1,李磊2,杨亲正1(1山东轻工业学院含品与中物工程学院，山东济尚250353;2山东大学环境科学与工程学晚，山东济南250100)摘要:综述了延缓虫草素快速代谢的三类方法:附加防止脱鉍®的侧链®团、与腺苷脱 氨抑制剂联合应用、采用纳米材料乜埋及芄研究进展，指出选

3、用新型材料，采用纳米技术仅埋 虫草素是解决虫草素快速代谢问题的很好的方法。关键词:天然药物;虫草素;腺卄脱氨酶;快速代谢;临床应川 the research progress ofc linicalapplication ofcordycepin-them ain active constituents ofcordcepsm ilitariswang cheng-mingl, ulei2, yang qin-zhengl(1 food and bioengineeringdepartmen,t shandong institute oflight industry, shandong jin

4、an 250353;2 school ofenvironmentalscience and engineering, shandonguniversity, shandong jinan 250100, china)abstract:theways ofdeferring the fastmetabolism of cordycepin were summarized: adding a side-chain group to prevent the deamination, jointapplicationwith adenosine deaminase inhibitorand embed

5、dedwith nano-materials and theirresearch progress. itwas found thatembedding cordycepinwith newmaterialsby nanotechnologywas a goodway to defer-ring the fastmetabolism of cordycepin.key words: naturalmedicine; cordycepin; adenosine deaminase; fastmetabolism; clinical application现代疚病不断威胁着人类健康,药物治 疗是治

6、疗疾病的主要手段1。所用的药物中, 化学药物以rt成分明确、起效快、易于产业 化等优点ku被广泛应用，但也存在毐副作用 大、易产生抗药性及药源性疾病、生产过程 污染环境等m题3;大然药物以其副作川 小、疗效确切、绿色环侃等1,成为科学家 的研究热点。天然药物冇原生药、粗提物和 柯效成分三种形式2。m:屮柯效成分的提取 分离是目前研究的重点。虫草素是a天然药物虫草中提取的有 效成分，具存抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、免疫 调节等众多生物活性和药现作川4,对临床 很多疾病都有潜在的治疗作用,ft有广阔的 应用前景。俏在虫草素临床前期研究中发现， 体内腺赞脱氨酶(adenosine deami-nase,

7、 ada) 作用使k快速脱氨基转化为3 -脱氧肌苷, 从而失去药效5。这大大限制丫艽作为治疗 药物的开发。因此，找到延缓虫草素体内快速 代谢的冇效方法,才能充分发挥艽生物作川， 使其早闩应川于临床。年研允过的 3 -a-mino-3 -deoxyad-enosine 三磷酸和df smee8随后用于抗病毒实验 的 3 -氟化物(3 -fluro-3 -d-eoxyadenosine)等虫草素衍生物，都可以代谢为虫草素发挥 药理作用。但研究表明，尽管在虫草素的结构上附加 某些侧链基团可以延缓其代谢，却仍然不能 完企pji断脱氨基作用，维持其体内浓度的最 好办法是使用ada抑制剂。1.2虫草素与a

8、da抑制剂的联合应用 综合文献报道，h前使用敁多的ada抑制剂是2 -duff,经过20多年的研究开发，于 2002年山fda正式批准成为药物，主要川于 白血病，尤其是毛细胞性白血病的治疗。rodman le9等进行了虫草素与2 -dcf 联川的beagle狗体内毒性实验，发现每天一 次静脉注射2 -dcf(o. 25mg/kg)连续3天可 完全抑制ada的活性，且在3天的注射期及 最后一次注射后120h内该抑制作川能奋效 维持。此外，该实验结果还显示单纯注射虫草 素未见药物相关的毒性反应，而虫草素 (8mg/(kg d)- dcf (0. 25mg/(kg *d)以最大 耐受剂fi静注并川时

9、，出现严重的胃肠道毒 性和骨髓抑制，但这些副作用都是剂量限制 因素，大多数在30天內可恢复。这种希性副 反应的可逆性初步肯定了虫草素与2 -dcf 联合放用于临床的实际价位，如果在人体耐 受剂量下，两者的联用能发挥理想的药理作 用，将极具开发意义。两者联用的药理实验正 在进行。kocy10等发现，在ada抑制情况下 经虫草素处理的tdt+白血病细胞会经历典 型的与药物诱导相x的凋亡改变。sugerll 等在研究虫草素对侵入型念珠菌的抗真菌 活性时发现，用ada抑制剂和虫草素m时经 腹腔注射可明显延长小鼠存活时m和降低 小鼠肾脏中的 cfu(colony forming unit) 0 koda

10、ma en12在体外实验研究证实，2.5 u m的2 -dcf即町抑制ada对虫草素介导的 毒性作川的影响，并且进-步证实tdt+白血 病细胞对虫草素的毒性作用较tdt-白血病 细胞更敏感。建立在一系列体外实验结果的 蕋础上，美国波士顿大学医学屮心对虫草素 与2 -dcf联用治疗tdt+白血祸的研究己进 入了 iii期临床试验阶段。另外,rotten-berg13等通过小鼠模型,研究了虫草素对锥虫病的治疗效果，结果表明虫草 素和ada抑制剂联用对患有锥虫病的小鼠 表现出很好的治疗效果，认为虫草素在治疗 非洲人类锥虫病方面将发挥重要作川。尽管ada抑制剂是维持虫草素体内有效 浓度的敁好方法，但由

11、于腺苷脱鉍酶木身在 人体屮广泛存在，且其具奋极其重要的生理 功能,一旦缺乏会造成核酸代谢产物的异常 累积，致使t、b淋巴细胞发育不全，功能障碍， 从而导致严重的细胞、体液免疫缺陷。因此， 如何在低毒副作用的前提下，解决虫草素的 快速代谢w题成为当务之急。1.3采用纳米材料包埋虫草素研究 采用纳米材料包埋,可使虫草素在包埋材料的保护卜，避免过早脱氨基。对于此方向的 研究，也成为解决虫草素的快速代谢问题一 个新的突破u。本课题纟iu14-16利川离子交换插层技术 成功制备了虫草素/层状双氢氧化物(ldh)纳 米胶囊，体外细胞实验结果显示，虫草索八dh 纳米胶囊能够很好地抑制u937肿瘤细胞的 生长

12、,诱导细胞凋亡，而虫草素/ldh纳米胶囊 小,虫草素生物活性未受到影响，而且由于 ldh科效地防止腺苻脱氨酶对虫草素的降 解，大大降低y虫草素的剂s,当虫草素浓度 为0. 063mg/ml时,虫草素/ldh纳米胶囊对 u937肿瘤细胞抑制百分率是相同浓度虫草 素抑制百分率的3. 185倍。该研究屮,虫草素/层状双氢氧化物(ldh) 纳米胶囊的粒径及表面特性侖待于优化，以 提高其生物相容性，并使其在体内特异性分 布，降低药物对正常器官的毒害;药物的包埋 效率和稳定性奋待提商;为实现药物可控释 放,仍需要对药物的组成、结构和性质进行调 节。此外，由于只进行r体外细胞实验的初筛, 还需要进一步的体内

13、实验研究来确定该药 物载体的药效、药物释放效果和生物适应 性。同吋筛选新型包埋材料，也足此研究的重 要方向。2展望选用新型材料，采用纳米技术乜埋虫草素 是解决虫草素快速代谢问题的很好的方法。 筛选新型包埋紂料，如奋较好细胞亲和性的 脂质体，丼对ktl身改进而荻得高效、安全、 靶向的虫草素纳米包埋物，进一步提高虫草 素的治疗效果。另外，探索新的药物包埋方式， 如将药物和包埋材料制成配合物成将药物 以溶液形式包埋等，也是一类新的探索方向。 这些研究都将有效促进虫草素开发和临床 应用时可将我们的研究应用于其他功能 性生物分子，充分发挥它们的生物功能,兑服 易降解转化、所需剂人、成木高等问题。 因而对

14、新型药物制剂的研发具有重要的实 际应用价值。参考文献1 杨卫东.返朴归真回归自然-21世纪民 族医药的展望j】.中国民族医药杂志，2008, 2(2): 74-75.2 熊增芳，韵海霞等.天然药物的开发及应用前景.安徽农学通报,2007, 13(20): 81-83.3 乎志翔.天然药物制药的发展前错j.中学生物学,2007, 23(9): 7-8.4 hogyoungkim, bhushan shrestha, soyeon lim, et a.i cordycepininhibits lipopolysaccharide-inducedinflammation by the suppres

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