药物流行病学

1、第十九章药物流行病学药物在诊断、治疗和预防疾病或调节生理机能过程中给人们带来了巨 大的益处，但有时也会产生药害(drug misadventures )o上世纪国外曾 发生16起重大药害事件，累计死亡2万余人，伤残万余人(表19T )。伴 随着医药事业突飞猛进的发展，药害日趋成为威胁人类生命和健康的严重 问题。Lazarou等对美国19661996年的39项前瞻性研究进行的meta分 析表明，住院患者中6. 7%发生严重ADR, 0. 32%为致死性ADR,由此推算全 美国每年有220万住院病人发生严重ADR, 10. 6万人因此死亡，居住院病 人死因的4-6位，而实际上其中20%70%的AD

2、R是可以预防的。据统 计，我国约有5000万一8000万残疾人，1/3为听力残疾，致聋原因60% 80%及使用过氨基贰类抗生素有关。因此预防和控制药害刻不容缓。药 物流行病学正是在及药害作斗争的过程中发展起来的一门应用学科，今后 还将在及药物有关的更多的研究领域发挥重要作用。第一节概述一、药物流行病学的产生和定义药物流行病学(pharmacoepidemiology)是近些年来临床药理学 (clinical pharmacology )及流行病学(epidemiology )两个学科相互 渗透、延伸而发展起来的新的医学研究领域，也是流行病学的一个新分支。临床药理学研究药物及人体相互作用的规律和

3、机理，主要任务是评价 药物在人体内的安全有效性。为了使药物治疗达到最佳的效果，临床药理 学的一个中心原则就是治疗的个体化，即根据每个病人的具体情况确定治 疗方案。这就要求临床医生了解药物的危险/效益比值，以及病人自身的 临床和其他特征对治疗带来的影响，仔细权衡用药可能给病人带来的效益 和危险后再开处方。这些信息需要通过大数量的人群调查来获得。药物的危害主要涉及药物不良反应(adverse drug reaction, ADR) 和不合理用药所致的药物毒副反应等。ADR是指“合格药品在正常用法用 量下出现的及用药目的无关的或意外的有害反应”，一般按是否及剂量有 关分为A类反应和B类反应。A类反应

4、及剂量有关，因而是可预期的，包 括过度作用(over effect )副作用(side effect )>毒性反应(toxic reaction ) 首剂反应 (first-dose response ) > 继发反应 (secondary reaction)、停药综合症(withdrawal syndrome)。B类反应及常规的药理 作用无关，反应的发生及剂量也无关，可能涉及遗传易感性和变态反应等 机制，因此难以预测。当不良反应致使机体某个器官或局部组织产生功能 性或器质性损害而出现一系列临床症状及体征时，就成为药源性疾病 (drug-induced diseases, DID)

5、。DID不仅包括药物正常用法用量情况下 产生的不良反应，还包括由于超量、误服、错误应用以及不正常使用药物 等情况而引起的疾病。实际上药物带来的危险有相当一部分，如药物使用 不当、药品质量问题和部分已知的副作用等，可以通过仔细选择药物和用 途来减小和预防。真正导致损伤和死亡的是一些无法预期的副作用、长期 效应、未研究的用途和/或在未研究的人群中使用。表19T8世兄呼乐生Fl宝大巧齿本总年爬区用地抑1或，史告人*1350-150歌装登甘南国便、堡由、干朝系中毒死亡北覆泻85人1900-1-1«放笑蛋白银硝辑，E炎娘同伍若捷1"人1930-W60各因隔谯矩%雄盛万两）留中毒半劾死

6、亡（X万人）1922-107。各因圾臣出静国热、止痛利:细照装乏死亡2032人1910-各困碇我疑的登玷后类风湿、碎喘用，8、甘信根窖幼1/3用药音1935-1937酸美二用正明阴期白内净近万人失胴，死亡9人19S7哭因施思FH二甘*胡向消炎二甘醉诙脏、日暇容35行人中茹人死亡1953成美加非用回T止插堀独许物窖、裕由甘底2001 A.死 500人1954这因二改二N瑟审X林亦希梅瑟有觇脑炎、先阻中孱2 7OA-死11。人1956笑国三本,0治自由陶疫区曲跆，阳差、,脱就hooo A. & 151956-1961曲美， 日本一庆传外处熊庆忠阳的好固阳X万人，列5千肽明.研，海幼麻再压7

7、0,用药者1960,美谀我两讨气亮剂止联严更心笔失耳、亡隼死亡3500 A1963-1728本右肺炎均陶变性、失躬中西人.凭5YI9S3-1O72关困己推用第保胎院兆次产）因至阴福女）>300 A1968-19 79关因心得宇彷心性失耳用额、心包、心胸软詈>225?人jrtf rxw天亡工工五R玄0 L f万X研究ADR的常用途径是收集、分析及药物有关的发病和死亡的自发报 告，但基于没有对照的个案报告很难确定因果关系。这就导致研究人员、 制药企业和药政部门转向流行病学领域寻找方法，并进一步将ADR研究扩 大为不良事件研究（adverse events）,即通过设立对照组，比较药物暴

8、 露人群是否比未暴露人群更容易发生不良结局来评价因果关系。毫无疑 问，正确的评价取决于研究设计合理，实施和分析方法得当，以及对结果 的合理解说，这需要具备丰富的流行病学知识。流行病学是研究疾病和健康在人群中的分布 .及其影响因素的一门科 学，药物则是影响疾病和健康分布的重要因素之一，如疫苗的问世导致许 多传染病流行谱的改变，抗生素的应用使传染病的死亡率大幅度下降。随 着新药不断问世，药物不良反应也相继出现，尤其是20世纪六十年代发 生的震惊世界的“反应停事件”，更是促进了人们对药物上市后的安全、 有效性的关注。1968年WHO制订了一项由10个国家参加的国际药品不良 反应监测试验计划，并于19

9、70年正式成立WHO药物不良反应监测中心。 由于研究的视角从临床拓展到广大的用药人群，应用流行病学知识、方法 和推理研究人群中药物的应用及效果，即药物流行病学这门应用科学于二 十世纪八十年代应运而生。自从1984年首次把药物流行病学作为一门学科提出至今，许多学者描 述了药物流行病学的研究目的和范畴，其中二个定义比较有代表性，一是 “药物流行病学就是应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中 的效应(疗效和不良反应)及其利用“(Porta和Hartzema 1987)；二是“药 物流行病学是研究人群中及药物有关的事件的分布及其决定因素，以进行 有效的药物治疗"(Last 1988)

10、。这二个定义虽然出发点和侧重有所不同, 前者从临床药理学家的角度出发，借用流行病学方法评价药物的效应，后 者从流行病学家的角度着眼，研究及药物有关的事件，但目的是一致的， 都是通过在大数量的人群中研究药物的应用及效果，为安全、有效、经济、 合理地进行药物治疗提供依据。我国于1995年亦提出，药物流行病学是 应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用 科学。二、药物流行病学的研窕内容药物流行病学最初主要关注ADR,但近些年来研究领域不断扩大，如 从不良反应监测扩大到不良事件监测，从强调药物利用(drug utility) 扩大到研究有益的药物效应，以及药物疗效的卫生经济学评

11、价、生命质量评价和meta分析等。近年来药物流行病学的主要研究内容包括：1 .药物流行病学的方法学研究，做到能快速并准确地发现用药人群中出 现的不良反应，保证用药人群安全；2 .在众多药品中挑选和推荐经过科学评价的药品，保障合理用药；3 .使药品上市后监测方法规范化及实用化，尤其是计算机的应用及用药 人群数据库的建立；4 .研制实用药物不良反应因果关系判断程序图或逻辑推理流程图；5 .研究处方者的决策因素，改善其处方行为，提高处方质量；6 .通过广大用药人群，对常见病、多发病的用药(抗癌药、心血管药、 抗感染药、解热止痛药)进行重点研究，推动合理用药；7 .以社会人群为基础对抗菌药合理应用及控

12、制病原体耐药性的研究及成 果，进行系统、深入、有效的推动及实践。三、药物流行病学的用途(一)提高上市前(pre-marketing)临床试验的质量：新药上市前的临 床试验主要由临床专家执行，而临床试验属于流行病学实验研究的内容之 一，因此具备丰富的流行病学知识和技能，有助于更好地设计人群研究和 数据分析，以及认识混杂和偏倚的问题，从而提高研究质量。(二)主要用于上市后(post-marketing)研究：上市前临床试验观察 时间短，观察对象样本量有限(500-3000人)，病种单一，多数情况下排除 老人、孕妇和儿童，因此一些罕见的不良反应、迟发反应和发生在某些特 殊人群的不良反应难以发现，所以

13、新药上市后仍需开展监测研究，即上市 后监测(post-marketing surveillance, PMS),再次保证药物的安全有 效。国外新药从研制到批准上市的成功率约为十万分之一，我国新药临床 试验后获得批准的概率是国外的儿十倍，因此上市后发生ADR的风险更大, 开展上市后监测和药物流行病学研究的任务亦应更重。药物流行病学在这 方面的主要用途如下：1.补充上市前研究中未获得的信息(1)通过大数量人群用药调查，确定药物在治疗和预防时可能发生的不 良反应的发生率，或是有效效应的频率；(2) 了解药物对特殊的人群组，如老人、孕妇和儿童的作用；(3)研究并发疾病和合并用药的影响；(4)比较并评价

14、新药是否更优于其它常用药物。2.获得上市前研究不可能得到的新信息(1)发现罕见的或迟发的不良反应或是有益效应，并用流行病学的方法 和推理加以验证；(2) 了解人群中药物利用的情况；(3) 了解过量用药的效果；(4)对药物在预防和治疗工作中的花费和效益进行评价。是否开展药物流行病学研究，不同的组织和个人其动机是不同的，可 以从管理、市场、法律和临床四个角度来进一步细化(表19-2)o通常一 项研究是出于多种目的。表19-2开展药物流行病学研究的动机(A)管理的角度 药政部门的要求.生产者希望尽快批准药物上市 回答药政部门提出的问题 帮助申请在其他国家的上市(B)市场的角度 帮助占用和扩大市场 增

15、加知名度 帮助上市药物重新定位o采用不同的结局，如生命质量评价和经济学评价O针对不同的病人，如老年人O发现新的治疗指征O减少药品标签上的限制 保护安全有效的药品免遭不良反应的指控(C)法律的角度 对可能出现的药品责任诉讼未雨绸缪(D)临床 检验假设的需要o基于药物结构产生的问题O基于临床前动物实验或上市前人体研究提出的问题O基于自发报告提出的问题O需要更好地定量不良反应的频率 产生假设是否需要取决于下述因素O是全新的化学物O同类药物的安全性O该药物在同类药品中的相对安全性O药物的配方O治疗的疾病，如病程、患病率、严重性、是否有替代疗法(Strom BL, 2000)第二节 药物流行病学的资料来

16、源及收集药物流行病学的资料来源和收集方法有其独特的地方，但是基本原则 及一般流行病学一样，要求资料真实、完整、具有代表性和可比性。药物流行病学资料包括常规资料和专题资料。一、常规资料（-）生命统计资料1 .人口资料人口资料可以通过人口普查、抽查及户籍管理获得，它在药物流行病 学研究中常用于（1）计算相对数，如某地区人口中用某类药的百分比等; （2）在比较地区间药物流行病学结果时用于标准化；（3）用于研究影响 药物使用或选用的因素，例如研究人口资料中年龄、性别等对某类药物使 用的影响。2 .死亡资料利用死亡率的变化及药物的使用或销售变化进行研究是药物流行病 学研究常用的方法，它往往可以发现进行下

17、一步药物流行病学研究的重要 线索。例如，Inman和Adelst例n发现1961年到1966年0 14岁儿童哮 喘死亡率的明显增高及一种气雾剂销量增加平行，这就提示了该气雾剂可 能是哮喘死亡率增加原因，于是可以进一步研究和采取措施。3 .疾病资料疾病资料可以通过卫生机构获得，发表文献也是获取途径之一。疾病 资料在药物流行病学中的重要性主要表现在以下儿方面：（1）可以为进一 步的药物流行病学研究提供线索；（2）是评价药效的重要指标；（3）在判 断药物及不良反应因果关系中起重要作用，如“反应停事件”。（4）收集 及药物有关的疾病资料本身就是药物流行病学研究的重要内容，如药物不 良反应自发报告制度，

18、等等。（二）有关机构收集的资料这部分资料包括那些从事医疗和药物管理以及学术研究机构的资料， 如国家医药管理局、中医药管理局、海关、卫生部药物滥用监察中心等机 构的资料。（三）药厂及药商拥有的资料药厂都拥有自身产品及相关的资料，药商往往拥有药品销售的资料， 这些资料在药物流行病学研究中具有较大的作用，但是企业对商业情报的 保护可能使这部分资料的获取存在相当的困难。（四）医院的资料医院里几乎所有资料都可用于药物流行病学研究，经常利用的资料包 括药品出入库记录、处方及病案。但使用医院里资料要注意选择偏倚，以 及诊疗水平、护理质量及医疗费用等方面的影响。二、专题资料常规资料具有容易获得、样本量大、种类

19、很多、信息丰富等优点，但 具有真实性和完整性较差、内容不够深入和相互分割的特点，因此进行药 物流行病学研究时常需开展专题研究。进行专题研究收集资料时应保证真实性、完整性、代表性和可比性。专题资料的收集方式及一般流行病学研究一样，有家访、信访、实验室检 查等。此外，在药物流行病学研究中还可能利用到的资料还包括文献资料。第三节药物流行病学研究方法药物流行病学作为流行病学的一个分支，可以根据研究目的使用流行 病学的各种研究方法，如常用的描述性研究、分析性研究和实验性研究。 尤其在上市后监测和重大药害事件的调查中，可以灵活运用多种流行病学 研究方法确定药物及不良结局的关系。一、描述性研究描述性研究是药

20、物流行病学研究的起点，它通过描述及药物有关的事 件在人群、时间和地区的频率分布特征、变动趋势，通过对比提供药物相 关事件发生和变动原因的线索，为进一步的分析性研究打下基础。1 .病例报告药物上市后引起罕见的不良反应，甚至DID的初次报道多来自医生的 病例报告，因此病例报告在发现这些可疑的ADR或DID中具有重要的作用， 但病例报告没有对照组，不能进行因果关系的确定；而且一旦对某种药物 的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论。例如，荷 兰的一项研究表明，非镇静类抗组胺药可能引起心律不齐，这在1998年 以前的ADR自发报告系统中就有报告，但服药及心律不齐之间的关系在统 计学上没有

21、显著性。然而，1998年荷兰政府公布该药可能有不良反应后， 报告率明显上升，1998年后二者的关联在统计学上有显著意义，即使调整 年龄、性别、报告者、报告年和合并用药等混杂因素后，这种危险性仍存 10 / 28在（表19-3）。该结果提示，1998年之后升高的危险性至少部分归因于报 告偏倚。此外，对药物及常见或迟发的ADR或DID的联系，在个体水平很 难探测，因此病例报告在这方面的作用较小。表19-3 1998年药品调整行动前后非镇静性抗组胺药及心律不齐的Logistic回归分析结果粗0R(95%CI)调整 OR (95%)合计2. 10(1.53, 2.89)2.05 (1.45, 2.89

22、)1998年之前1. 36(0. 86, 2. 15)1. 37 (0. 85, 2. 23)1998年之后3. 83(2.41, 6. 09)4. 19 (2. 49, 7. 05)(De Bruin ML, 2002)2 .生态学研究ADR调查中，生态学研究主要是描述某种疾病和具有某些特征者，例如 服用某种药物者，在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群 体数据分析某种疾病是否及服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的 原因提供研究线索。生态学研究乂可以分为生态比较研究和生态趋势研究两种类型。例如, 产棉区男性患不育症的频率明显高于非产棉区，提示棉花生产及不育症的 发生有关；进一步

23、又发现棉籽油的消耗量及不育症的发生率成正比，提示 棉籽中的某些成分及之有关，这些生态比较研究为确定棉酚在男性不育症 发生中的病因作用提供了线索。生态趋势研究的例子如图19-1,可见反应 停从上市，销售量达到高峰，直到从市场上撤除，两年中的销售曲线及 短肢畸形发病及其消长情况相一致，并且二者刚好相隔一个孕期，因此提示反应停可能是导致短肢畸形的原因。姆牍曰形例能反E停情售量(S钥*用比«)19581-95-9I9601961 环图四反应停用电总St （唐我）与JS股片%病例数实栽）的时间分布图19-1反应停及短肢畸形的生态趋势研究生态学研究只是分析群体的平均药物暴露水平和人群总的发病率、

24、死 亡率之间的关系，我们并不知道每个个体的药物暴露及疾病状况，也无法 控制可能的混杂因素，因此，这种方法只是粗线条的描述性研究，在结果 解说时必须慎重。生态学上某疾病及药物暴露的分布一致，可能是该药物 及疾病之间确有联系，但也可能在个体水平二者毫无联系。例如，美国在 70年代早期，随着口服避孕药的使用增加，同期育龄妇女中冠心病的死亡 率下降，生态学分析提示口服避孕药及致死性冠心病之间有负的联系。但 大量以个体资料为基础的分析性研究否定了这个结论。由此可见，生态学 研究只是为病因分析提供线索，因果关系的确定必须采用分析性研究和实 验性研究方法。3 . ADR监测上市后药物监测的目的是广泛收集大人

25、群中非预期的不良反应及其 发生率和严重程度，以补充上市前资料的不足，提高用药的安全性。这就 要求临床医生和药师对任何一个新的诊断，非预期的病情恶化或既往疾病 的改善，都应弄清药物使用是否及之有关，对治疗前并不存在的任何突发 的和主诉症状，也应加以详细记录和分析，对可疑或肯定的ADR及时上报。目前国际上常用的ADR监测方法如下：（1） H 愿报告系统（spontaneous reporting system; SRS）自愿报告系统又称黄卡制度（yellow card system）,早在20世纪60 年代初期就用于ADR监测，因英国的报告卡为黄色而得此名。这是一种自 愿而有组织的报告制度，医务人

26、员或药厂如果怀疑某种药物及服药者的某 种不良事件有关，就应当填写ADR报告卡片，并向上级主管部门报告。监 测中心通过收集大量分散的不良反应病例报告，经整理、分析因果关系评 定后储存起来，并将不良反应信息及时反馈给各监测报告单位以保障用药 安全。目前，WHO国际药物监测合作中心的成员国大多采用这种方法。自愿报告制度有两种类型，一种是所报告的事件中限于医生（或观察 者）认为可疑的ADR；另一种是指报告所有的医学事件。自愿报告制度收 集的数据有如下优点：（1）可以快速进行追踪；（2）费用低；（3）覆盖范 围广，理论上包括了暴露于药物的整个人群、所有药物、所有类型的不良 反应、包括所有医生；（4）研究

27、工作的持续时间没有限制；（5）不影响医 生的处方习惯或口常临床工作。但是值得注意的是药物不良反应监测的自 愿报告制度存在一些缺陷：（1）不能证明因果关系；（2）不能对不良反应 事件进行完整评价；（3）得不到ADR发生率；（4）漏报现象严重，存在报 告偏倚等。据估计，不到10%的严重ADR和2%4%的一般ADR报告给 英国自发报告系统。美国食品药物管理局直接收到的可疑严重ADR报告更 是少于1 %。（2） 义务性监测 （mandatory or compulsory monitoring）1975年瑞典在自愿报告制度的基础上发展成义务性监测报告制度，要 求医师报告所发生的每一例不良反应，从而使报

28、告率大为提高。(3)重点医院监测(intensive hospital monitoring)重点医院监测系指定有条件的医院，报告不良反应和对药品不良反应 进行系统监测研究。著名的波士顿协作药物监测计划(Boston Collaborative Drug Surveillance Program, BCDSP )就是采用这种监 测方法。该方法的目的有四个：提供医院药物使用的模式；获得医院中急 性ADR的发生情况，并确定某些人群亚组是否更容易发生不良反应；获得 住院病人发生某些严重的威胁生命事件的频率及其及药物的关系；确定住 院前用药及引起住院的疾病或不良事件直接的关联。具体做法是监测者， 通常

29、是护士在病人入院时收集常规的人口学、社会和医疗信息，入院后短 时间内尽快使用标准问卷调查病人入院前的详细用药史，然后参加查房和 讨论，收集任何由医生提到的可能及药物使用有关的事件。是否为ADR则 由医生或临床药师独立判断。这种方法覆盖面虽然较小，但针对性和准确 性提高，能反映一定范围内某些药品的不良反应发生率和药物利用的模 式。主要缺点是花费较高，多用于临床常用药物，而对目前关心的一些重 点药物，尤其是新药的问题无法提供即时回答。(4)重点药物监测(intensive medicines monitoring)重点药物监测主要是对一部分新药进行上市后监测，以便及时发现一 些未知或非预期的不良反

30、应，并作为这类药品的早期预警系统。哪些药物 需要重点监测，往往根据该药物是否为新药，其相关药品是否有严重不良 反应，并估计该药是否会被广泛应用，而由药物不良反应专家咨询委员决 定。(5)速报制度(expedited reporting)许多国家要求制药企业对其产品有关的药品不良反应做出“迅速报 告”。如美国、法国等欧共体成员国和日本均要求，上市后的药品发生严 重ADR要在15个日历日之内向药品安全性监测机构报告，如属于临床试 验之中的药品发生ADR要在7个日历日之内报告。我国规定最迟为15个 工作日之内上报。此外，许多国家还利用本国的医疗、保险等数据库发展了各具特色的 ADR数据链接，如美国的

31、Kaiser永久医保项目(Kaiser Permanente Medical Care Program)和 Medicaid Databases, 力口拿大的 Health Databases in Saskatchewan, 荷兰的 Automated Pharmacy Record Linkage, 英国的 The Tayside Medicines Monitoring Unit(MEMO) 和 UK General Practice Research Database 等。我国ADR监测从1988年开始进行试点，并于1989年成立国家药品不 良反应监测中心。1998年3月我国正式加入W

32、HO国际药品监测合作计划并 开始履行其成员国义务。到目前为止，我国绝大部分省、自治区、直辖市 陆续成立了本地区的药品不良反应监测中心，监测机构和监测网见图 19-2o随着药品不良反应监测管理办法的出台，药品不良反应报告制 度也纳入了法制轨道。但由于我国起步晚，人们对ADR的报告意识还不强, ADR的漏报率很高；而且我国目前的ADR监测只收集病例资料，没有人群 数据，还难以准确估计有关药品的ADR发生率和相关信息。这种情况下， 一方面应加强对医疗预防部门、药品生产企业和经营部门的宣传教育和管 理，提高ADR的报告率；另一方面应注意抓一些重要选题，充分利用我国 人口众多，用药人群基数大的优势，采用

33、重点医院监测和重点药物监测， 争取短时间内完成任务。另外，十分有必要建立健全医院的病历和处方登 记报告系统，并及ADR监测资料链接，获得真实可靠的ADR发生率。国家药品监督管理局国家药品不良反应监测中心各省市药品监督管理局、（专家咨询委员会）卫生厅（局）各地区ADR监测中心（专家咨询委员会）I各报告单位药品药品医疗预防生产企业经营部门保健机构图19-2.ADR监测机构及监测网示意图4.横断面调查横断面调查是研究在特定时间及特定范围人群中的药物及相关事件的关系。研究某人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查就属于此类研究。横断面 调查在药物利用(drug ut

34、ilization)研究领域的应用更普遍，如了解某 人群药物使用的特点而经常采用的二周用药调查，研究医生处方习惯的药 物利用回顾(drug utilization review, DUR)研利等。通过横断面研究, 可以了解及药物有关的事件的分布特征，为进一步的病因研究提供线索， 为制定合理的药物使用策略和进行效果考核提供依据。二、分析性研究在分析性研究中，由于事先设计了相应的对照组，通过比较研究组及 对照组之间在各种分布的差异，可以筛选及检验病因假设。1 .病例对照研究ADR研究由于病例数较少，且经常面临要求迅速做出结论的情况，因此 病例对照研究特别适用。如孕妇服用反应停及婴儿短肢畸形，早产儿

35、吸入 高浓度氧及晶体后纤维组织增生症，经期使用月经棉及中毒性休克综合 症，口服避孕药及心肌梗塞，母亲早孕期服用雌激素及少女阴道腺癌等， 均是应用病例对照研究的精彩范例。在ADR的病例对照研究中，特别要注意的问题是：(1)病例的选择要排除已知病因者。如研究药物性肝损伤时，所选肝 炎病例必须排除已知的各种病毒性肝炎和寄生虫引起的肝损害。否则，病 例中可能混入非病人或不同型别的病人，从而影响研究结果的真实性。(2)由于ADR的发生率一般都很低，若选新发病人可能需要多年才能 收集足够数量的病例，因此现患病例对研究ADR可能更适用。随着ADR监 测系统的完善和覆盖面的扩大，能及时发现一定数目的罕见的不良

36、反应， 则新发病例作为研究对象才能实现。（3）选择对照时要注意对照不应当有或多或少可能使用某种怀疑药物 的疾病。如研究水杨酸制剂和Reye综合症的关系，应当排除那些因类风 湿性关节炎或其它风湿性疾病而入院的儿童，因为这些儿童使用阿斯匹林 的机会增加。（4）为了增加研究的把握度，最好增加对照人数，如采用1： 2 1： 4 的研究。（5） 一般而言，应当将已知的危险因素进行匹配，但要尽量避免匹配 潜在相关的因素。在药物流行学中考虑匹配时最难处理的是关于就诊医院 的匹配，匹配就诊医院可以方便研究的进行，但同时各就诊医院间存在差 异的危险因素随之消失。（6）分析、控制各种偏倚。药物流行病学观察性研究中

37、最常遇到的偏 倚之一是“指示混杂"（confounding by indication）o指示混杂指具有 一定医学问题的人往往更易于接受某种药物从而造成偏倚。例如在一项结 肠纤维化及服用高效胰酶关系的病例对照研究中，几乎所有人都服用了药 物，但存在结肠纤维化高度危险的人可能由于某种原因更易于被医生开高 效胰酶的处方，例如这些人可能更常去看医生，从而造成了结肠纤维化及 高效胰酶相联系的假象。对这种情况的处理非常棘手，因为指示混杂还可 能及研究的结局（如ADR）有关，例如处于高危的病人更易于暴露于某种 药物，而使用该药物反过来乂加重危险的程度。对暴露和结局的测量偏倚也是常存在的问题。在设

38、计阶段的小心仔 细，在分析时采用合适的分析技术可以在一定程度减少测量造成的偏倚。 由于许多药物的依从性并不好，及测量偏倚相关的另一个问题是处方剂量 或记录的剂量及实际消耗的剂量可能不同。此时如果要作出什么剂量范围 更适于病人的结论，对于特定剂量水平的推论可能会发生错误。可以采用 不同来源的数据，在分析阶段对测量偏倚进行较正。（7）采用恰当的分析方法。如在病例数很少时需要采用精确概率法或 Bayesian法进行显著性检验和可信限计算。对剂量和时间的关系可以用图 来说明，还可以采用生存分析以对不同时间、剂量进行分析。注意开发综 合分析，如基于多个研究结果的meta分析，尤其是基于各次研究每个个 体

39、数据的综合分析（pooling analysis）o（8）因果推断 在药物流行病学研究中，在病例对照研究阶段就常常 需要进行因果推断，如对可疑的ADR需要迅速作出结论，不能等待队列研 究的结果。2 .队列研究队列研究主要用于检验病因假设。在药物流行病学研究中，可追踪观 察服药组及未服药组某种疾病（即不良反应）的发生情况，以判断药物及不 良反应之间的关联，如反应停及短肢畸形，左旋咪喋及脑炎综合征等的关 联就是通过队列研究确证的。队列研究可以是前瞻性的，也可以是回顾性的。前瞻性队列研究是根 据研究对象目前是否服药分为二组，随访观察一段时间获得不良结局的发 生情况并加以比较。例如对口服避孕药和使用其

40、他避孕措施的两组育龄妇 女进行随访，观察静脉血栓的发病率。但对于不常见的药物暴露或罕见、 迟发的不良反应，因其需要很长时间、观察很大的人群才能获得结局资料, 前瞻性方法不是很适用。此外，如果已经高度怀疑某种药物可能有害，为 了研究目的还使用前瞻性队列研究，就违背了伦理学原则。回顾性队列研 究是根据已掌握的历史记录确定研究对象是否服药，并从历史资料中获得 不良结局的发生情况，这样一来，服药及不良结局虽然跨越时期较长，但 资料搜集及分析却可在较短时期内完成，而且没有伦理学问题，因此比较 适用于ADR研究。需要注意的是服药及不良结局的历史资料必须完整、可 靠。随着药物上市后监测的完善和大型数据库链接

41、的实现，“计算机化” 的队列会在ADR研究中发挥日益重要的作用。即使这样，大多数研究通常 也需要通过调查补充一些数据库中没有的资料，并对来自各种数据库的信 息的真实性加以评价。队列研究是在知道结局之前确定药物暴露及非暴露组，及病例对照研 究相比，减少了偏倚的发生，还可以计算出及药物相关事件的发生率。在 对病例对照研究结果争论不休时，无疑队列研究，尤其是大型的队列研究 是最具说服力的。从这个角度来看，队列研究是值得的。目前我国也开始 开展大型的队列研究，并取得了很好的经验，如国家九五攻关课题原发性 高血压社区综合防治研究(CCPACH)中就进行了两类高血压药物的大型队 列研究。三、实验性研究实验

42、性研究，尤其随机化对照试验是评价药物疗效和生物制品预防效 果的根本方法，但不能专门用于ADR的确证。例如，虽然理论上研究者可 以随机分配一组妇女服用口服避孕药，另一组妇女不服用或采用其他避孕 措施，进一步观察两组静脉血栓发病率的差别，从而验证口服避孕药及静 脉血栓的因果关系，但很明显，无论从伦理学还是逻辑的角度都不可能开 展这样的研究。除了上述这些传统的流行病学研究方法外，近年来针对短暂药物暴露 引起急性不良事件的分析问题，发展了病例交叉设计(case-crossover study),针对疾病严重程度带来的指示混杂和服药可能随时间而改变的特 点又发展了病例一时间一对照研究(case-time

43、-control study)。巢式病 例对照研究(nested case-control study)、病例一队列研究(case-cohort study)等一些杂交设计也越来越多地用于药物流行病学研究领域。随着 后基因组时代的到来，药物遗传学(pharmacogenetics)和药物基因组学 (pharmacogenomics)受到了前所未有的重视，如果能将它们及药物流行 病学有机结合，优势互补，不仅能加速新药开发和真正实现个体化给药， 而且对这些学科的发展亦有很好的促进作用。第四节ADR因果关系评价ADR诊断是患者全面诊断的一部分。如果患者正在服药，鉴别诊断应 该包括ADR的可能性。首先

44、要弄清患者是否在服药，包括：非处方药，可 能不被认为是药品的物质(如中草药或传统药物，消遣药或毒品)，病人 可能遗忘的长期服用药物(例如口服避孕药)。进一步要明确不良作用是 否由药物引起。如果患者正在服用数种药物，要分清哪一种才是其原因。 因此要进行ADR因果关系评价。一、ADR因果关系评价准则1 .时间方面的联系用药及不良反应的出现有无合理的时间关系。除了先因后果这个先决条件外，原因及结果的间隔时间也应符合已知的规 律，如氧化物中毒死亡仅需儿秒；青霉素引起的过敏性休克或死亡在用药 后几分钟至儿小时发生；吩睡嗪类引发肝损害一般为服药3-4周以后出 现。另外还应注意，先因后果的先后关系不等于因果

45、关系，而因果关系必 须有先后关系。2 .联系的普遍性 及现有资料（或生物学上的合理性）是否一致, 即从其它相关文献中已知的观点看因果关系的合理性，如动物试验的数 据、病理生理学的理论、其它有关问题的研究成果等等；另外以往是否已 有对该药反应的报道和评述。3 .联系的特异性 特异性在生物学上并不总适用，如氯霉素可引 发再生障碍性贫血，但不是所有服氯霉素者都会发生再障，然而当某个病 例符合时，则说明有极强的因果关系。4 .联系强度即发生事件后撤药的结果和再用药的后果，如停药或减量后反应是否消失或减轻，再次用药是否又再次出现同样的反应。5 .有否其它原因或混杂因素反应是否可用并用药物的作用、患者病情

46、的进展、其它治疗措施来解释。二、因果关系评价方法药品不良反应因果关系评价，及其评价信号的可靠程度是ADR监测工 作的重要内容。目前世界上使用的ADR因果关系评价方法有20多种，其 中Karch和Lasagna评定方法被各种评价方法引为基本准则，故介绍如下：1. Karch和Lasagna评定方法 该法将因果关系的确实程度（degreeof certainty）分为肯定、很可能、可能、条件、可疑五级。我国原卫生 部药品不良反应监测中心拟定的方法，以及澳大利亚、瑞典、新西兰等国 的评定方法，都是在此方法基础上发展而来。本法所用五级标准如下：表19-4 ADR因果关系评定的五级标准肯定很可能可能条件

47、可疑时间顺序合/时间顺序合/时间顺序合/时间顺序合不符合理理理理前述各及已知的/及己知的/及己知的,及己知的项标准ADR相符ADR相符ADR相符ADR相符停药后反应,停药后反应/患者疾病或/不能合理地停止停止其它治疗也以患者疾病重新用药反,无法用病人可造成这样来解释应再现疾病来合理的结果解释目前我国采用WHO国际药品不良反应监测合作中心建议使用的方法, 该方法是根据“药品”和“不良事件”的关系分为肯定、很可能、可能、 不可能、未评价、无法评价六个等级。2. ADR评价步骤和内容ADR评价一般分为二步，个例评价及集中评 价。个例评价即运用ADR评价准则，对每一份报表进行评价，包括（1）及药物警戒

48、目的相关性：未知的、严重的、新的、报告次数多的，或 有科学价值或教育意义的ADR：（2）报告的质量：数据是否完整；包括ADR表现过程、重点阳性体征、转归和有关临床检验结果等。（3）可疑药品的信息：厂家、批号、剂型、用法和用量及用药原因。（4）不良反应分析。（5）关联性评价。数据集中后评价，即收到一批同类报表后经系统研究和分析后统一评 价，可产生信号、采取措施等。ADR的发现过程一般呈S形曲线，（见图 19-3）其可分成三期:图19-3 ADR的发现过程 不良反应潜伏期 发现疑问，也称信号出现期； 信号增强期为数据加速积累的时期，即可在期刊杂志、信息刊物中 见到相应的报道。 评价期 即大量信号产

49、生需对该产品采取相应措施的时期，即不良反 应可被确认/解释及定量，也可以说是信号检验期或随访期，一般需通 过深入研究，如进行药物流行病学调查，专题研究，做出结论并发布 公告等。这一工作多是由国家药品监督局来完成。总之，ADR评价在第一步，个例评价时实际上是归因或关联度的评价,并不是真正意义上的评价，因为不能消除个例报告的不确定性，也不能定量测定其不确定性，而只是以半定量的方法对报告可靠程度的一种暂时性 分类。评价需要全面综合考虑，不能生搬硬套，知识和经验的积累是正确 应用评价准则的重要因素，充实的、丰富的证据是进行评价的保证。由于 ADR反应表现千变万化，性质千差万别，不可能有一项标准化的方法

50、适用 于所有的不良反应评价。但是每一例个案就像一块拼图板，当出现一批或 一系列有关报告后就能拼出一个完整的图形。这时个例报告才能显示其价 值所在。也就是说，只有在ADR报告过程的第三期（评价期），才能真正 确定其因果关系、发生率、危险度，此时往往发生机制可能还不能确定， 科学论证还未完成，政策却不得不出台，因此对药品安全性监测，是一个 长时间的过程，需要各方面共同参及紧密配合来完成。第五节药物流行病学的研究设计原则近年来大量开展的药物流行病学研究，尤其是关于药物不良反应或效 益的调查研究，如口服雌激素类避孕药是否引起静脉血栓；长期应用降压 药钙拮抗剂是否促进冠心病患者的死亡及增加癌症的发病率；雌激素替代 疗法是否具有预防老年性痴呆的作用等，经常出现一些矛盾的研究结果， 加之传媒不够充分和全面的报道，都曾引起社会轰动效应和医学界的广泛 争论，究其原因主要是调查研究人员对流行病学原则的掌握不够，尤其对 药物流行病学研究的一些特殊性认识不够，从而在研究设计、方法选择、 资料来源、对药物暴露和结局指标的定义、混杂因素的处理、资料分析及 结果解说等方面处理不当所致。因此，充分注