药品质量管理与监督样品处理

1、药品质量管理与监督药品质量管理与监督意义意义 临床用药的安全、有效临床用药的安全、有效药品研发、生产、销售、临床药品研发、生产、销售、临床使用使用药品质量标准药品质量标准 并非唯一的并非唯一的人用药品注册技术要求国际协调会人用药品注册技术要求国际协调会ICH ICH 目的：避免国际制药工业和科研、目的：避免国际制药工业和科研、生产部门人力、物力的浪费；解决生产部门人力、物力的浪费；解决国际间不统一的规定和认识。国际间不统一的规定和认识。安全性、质量、有效性、综合学科安全性、质量、有效性、综合学科 药品非临床研究质量管理规范药品非临床研究质量管理规范 GLPGLP 确保新药研究与开发的安全性确保

2、新药研究与开发的安全性 确保实验资料的真实性、完整性和确保实验资料的真实性、完整性和 可靠性；严格控制可能影响实验结可靠性；严格控制可能影响实验结 果的准确性的主客观因素，确保实果的准确性的主客观因素，确保实 验结果的真实性。验结果的真实性。药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范 GMPGMP适用于药品制剂生产全过程、原料药生适用于药品制剂生产全过程、原料药生产中影响成品质量的关键工序。产中影响成品质量的关键工序。GMPGMP是是国际药品生产质量管理的通用准则；国际药品生产质量管理的通用准则；ISO9000ISO9000是由国际标准化颁布的关于质是由国际标准化颁布的关于质量管理和质量保证的标

3、准体系量管理和质量保证的标准体系 药物临床试验质量管理规范药物临床试验质量管理规范 GCPGCP 保证临床试验过程规范、结果科学保证临床试验过程规范、结果科学 可靠，保护受试者的权益并保障其可靠，保护受试者的权益并保障其 安全安全 药品经营质量管理规范药品经营质量管理规范 GSPGSP 药品管理、人员、设备、购进、入药品管理、人员、设备、购进、入 库、储存、出库、销售等环节质量库、储存、出库、销售等环节质量 保证体系，杜绝假劣药品保证体系，杜绝假劣药品 中药材生产质量管理规范中药材生产质量管理规范 GAPGAP 中药材生产和质量管理的基本准则中药材生产和质量管理的基本准则 药品研究质量管理药品

4、研究质量管理 药品生产质量管理药品生产质量管理 药品质量管理药品质量管理 药品研究质量管理药品研究质量管理 从事非临床研究的实验室；用于毒性试验从事非临床研究的实验室；用于毒性试验的动物、植物、微生物以及器官、组织、的动物、植物、微生物以及器官、组织、细胞、基因等；履行有关非临床研究工作细胞、基因等；履行有关非临床研究工作质量保证职能的部门质量保证职能的部门实验室、仪器设备、实验材料实验室、仪器设备、实验材料标准操作规程（标准操作规程（SOPs） 药品生产质量管理药品生产质量管理 仪器设备、生产用物料、特殊药品、仪器设备、生产用物料、特殊药品、 生产管理生产管理 标准操作规程（标准操作规程（S

5、OPs） 药品质量监督药品质量监督 根据药品管理法以及有关药事法规，对药根据药品管理法以及有关药事法规，对药品质量、药学服务质量和药事机构保证其品质量、药学服务质量和药事机构保证其质量所具备的条件进行监督管理活动的总质量所具备的条件进行监督管理活动的总称。称。 药品质量监督药品质量监督 保证药品安全有效；保证药品安全有效； 促进新药研究开发；促进新药研究开发； 提高制药工业竞争力；提高制药工业竞争力； 保证药品市场供应；保证药品市场供应； 保障临床合理用药。保障临床合理用药。 药品质量监督药品质量监督 国家食品药品监督管理局（国家食品药品监督管理局（SFDA） 国务院卫生部主管药品监管的直属机

6、构国务院卫生部主管药品监管的直属机构 省级、市县级省级、市县级 药品质量监督行政机构药品质量监督行政机构 国家药典委员会国家药典委员会 中国药品生物制品检定所中国药品生物制品检定所 省级、市县级食品药品检验所省级、市县级食品药品检验所 药品质量监督技术机构药品质量监督技术机构 国家药典委员会国家药典委员会 中国药品生物制品检定所中国药品生物制品检定所 省级、市县级食品药品检验所省级、市县级食品药品检验所 药品检验工作的基本程序一般为药品检验工作的基本程序一般为取样、性状、鉴别、检查、含量测取样、性状、鉴别、检查、含量测定、写出报告。定、写出报告。 药品检验工作的基本程序药品检验工作的基本程序（

7、一）取样（一）取样（Sample） 科学性、真实性与代表性科学性、真实性与代表性 1. 基本原则基本原则 均匀、合理均匀、合理 2. 特殊装置特殊装置 如固体原料药用取如固体原料药用取 样探子取样样探子取样 （二）性状（二）性状（Description） 记述药品的外观、臭、味、溶解记述药品的外观、臭、味、溶解度以及物理常数等。度以及物理常数等。 1. 外观性状是对药品的色泽和外观性状是对药品的色泽和 外表感官的规定；外表感官的规定； 2. 溶解度；溶解度； 3. 物理常数 相对密度、馏程、熔点、凝点、相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、比旋度、折光率、黏度、吸收系数、

8、碘值、皂化值和酸值等；测定结果碘值、皂化值和酸值等；测定结果不仅对药品具有鉴别意义，也反映不仅对药品具有鉴别意义，也反映药品的纯度，是评价药品质量的主药品的纯度，是评价药品质量的主要指标之一。要指标之一。 （三）鉴别（三）鉴别（Identifcation） 鉴别是指用规定的试验方法来证明已知药物的真伪。 （四）检查（四）检查 反映药品的安全性与有效性的反映药品的安全性与有效性的试验方法和限度、均一性与纯度试验方法和限度、均一性与纯度等制备工艺要求等内容。等制备工艺要求等内容。 （五）含量测定（五）含量测定（Assay） 准确测定有效成分的含量准确测定有效成分的含量 常用的含量常用的含量 测定方

9、法测定方法 化学分析法化学分析法仪器分析法仪器分析法生物学方法生物学方法酶酶化学方法化学方法容容量量分分析析法法 经典化学分析经典化学分析 重重量量分分析析法法 现代仪器分析技术现代仪器分析技术 光光谱谱分分析析法法 色色谱谱分分析析法法 电电化化学学分分析析法法 容量分析法容量分析法（滴定分析法）（滴定分析法） 酸碱滴定法酸碱滴定法 氧化还原滴定法氧化还原滴定法 配位滴定法配位滴定法 沉淀滴定法沉淀滴定法 非水溶液滴定法非水溶液滴定法 光谱分析法光谱分析法 紫外紫外可见分光光度可见分光光度法法 UVVis 原子吸收分光光度法原子吸收分光光度法AAS 荧光分析法荧光分析法 色谱分析法色谱分析法

10、 高效液相色谱法高效液相色谱法HPLC气相色谱法气相色谱法GC 生物学方法包括生物检定法和微生生物学方法包括生物检定法和微生物检定法。物检定法。 生物检定法是利用药物对生物体或生物检定法是利用药物对生物体或其离体器官组织所起的药理作用来检其离体器官组织所起的药理作用来检定药物效价的方法，用于无适当理化定药物效价的方法，用于无适当理化方法进行检定的药物方法进行检定的药物 抗生素微生物检定法是利用抗生抗生素微生物检定法是利用抗生素在琼脂培养基内的扩散作用，比较素在琼脂培养基内的扩散作用，比较标准品与供试品两种对接种的试验菌标准品与供试品两种对接种的试验菌产生抑菌圈的大小，以测定供试品效产生抑菌圈的

11、大小，以测定供试品效价的一种方法。价的一种方法。 含量测定含量测定 用化学分析法和用化学分析法和仪器分析法测定药物含量的方仪器分析法测定药物含量的方法，测定结果一般用含量百分法，测定结果一般用含量百分率（率（% %）表示。）表示。 效价测定效价测定 以生物学方法或酶化以生物学方法或酶化学方法测定药物的含量，测定结果一学方法测定药物的含量，测定结果一般用效价（国际单位般用效价（国际单位IUIU）来表示。来表示。 判断一个药物的质量是否符合判断一个药物的质量是否符合要求，必须全面考虑鉴别、检要求，必须全面考虑鉴别、检查与含量测定三者的检验结果。查与含量测定三者的检验结果。 （六）（六）检验报告检验

12、报告 必须有检验人必须有检验人员、复核人员及部门负责人签名或盖员、复核人员及部门负责人签名或盖章，必要时由检验单位盖章。章，必要时由检验单位盖章。 1. 原始记录原始记录 完整、真实、具体，完整、真实、具体，清晰清晰（1）供试品情况（名称、批号、）供试品情况（名称、批号、规格、数量、来源、外观、包装规格、数量、来源、外观、包装等）；等）； （2）日期（取样、检验、报告）日期（取样、检验、报告等）等）；（3）检验情况（依据、项目、操）检验情况（依据、项目、操作步骤、数据、计算结果、结论作步骤、数据、计算结果、结论等）；等）； （4）若需涂改，只可划线，重写）若需涂改，只可划线，重写后要签名；后要

13、签名； 涂改方式：划两条细线，在右上角涂改方式：划两条细线，在右上角写正确数字，并签名写正确数字，并签名（5）记录完成后，需复核。复核）记录完成后，需复核。复核后的记录，属内容和计算错误的，后的记录，属内容和计算错误的，由复核人负责；属检验操作错误的，由复核人负责；属检验操作错误的，由检验人负责。由检验人负责。2. 检验报告书 完整、简洁，完整、简洁，结论明确。除无操作步骤外其它结论明确。除无操作步骤外其它内容同原始记录。内容同原始记录。 药品不良反应监测与突发医疗事药品不良反应监测与突发医疗事件的应急检验件的应急检验 药品不良反应：正常剂量的药物用药品不良反应：正常剂量的药物用于预防、诊断、

14、治疗疾病或调节生于预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时出现的有害的和与用药目理功能时出现的有害的和与用药目的无关的反应的无关的反应 毒性反应毒性反应 副作用与不良反应副作用与不良反应 国家、省级药品不良反应监测国家、省级药品不良反应监测中心中心 药品不良反应信息通报药品不良反应信息通报 专家委员会专家委员会分析样品的制备分析样品的制备 化学原料药化学原料药 化学药物制剂化学药物制剂 中药及其制剂中药及其制剂 生物样品生物样品化学原料药化学原料药 直接溶解法直接溶解法 化学分解法化学分解法 有机破坏法有机破坏法化学分解法化学分解法水解法水解法： 碱水解法：酰胺基团，强碱性溶液使其碱水解法：酰胺基

15、团，强碱性溶液使其水解生成氨或小分子脂肪胺，酸碱滴定水解生成氨或小分子脂肪胺，酸碱滴定法测定法测定 酸水解法：芳酰胺结构，酸性溶液中回酸水解法：芳酰胺结构，酸性溶液中回流，生成游离芳伯氨基，亚硝酸钠滴定流，生成游离芳伯氨基，亚硝酸钠滴定碱性还原法 苯环上碳原子直接连接有碘原子的药物苯环上碳原子直接连接有碘原子的药物测定。强碱性溶液中加还原剂（锌粉）测定。强碱性溶液中加还原剂（锌粉）回流，结合碘转变成无机碘化物，银量回流，结合碘转变成无机碘化物，银量法或者碘酸钾法测定。法或者碘酸钾法测定。 泛影酸、泛影酸钠注射液、泛影葡胺注泛影酸、泛影酸钠注射液、泛影葡胺注射液、胆影酸、碘番酸等射液、胆影酸、碘

16、番酸等有机破坏法有机破坏法 酸消解法酸消解法 碱炽灼法碱炽灼法 氧瓶燃烧法氧瓶燃烧法 是有机结合金属、卤素、氮、硫、是有机结合金属、卤素、氮、硫、磷转化为可测定的无机盐、氧化磷转化为可测定的无机盐、氧化物、无氧酸物、无氧酸酸消解法酸消解法 硫酸硫酸- -硝酸硝酸 硫酸硫酸- -高氯酸高氯酸 硫酸硫酸- -硫酸盐硫酸盐 硝酸硝酸- -高锰酸钾高锰酸钾凯氏定氮法凯氏定氮法 硫酸硫酸- -硫酸盐硫酸盐 收载于附录收载于附录 D D 常量法和半微量法常量法和半微量法 含氮药物含氮药物+ +硫酸氧化分解硫酸氧化分解 COCO2 2+ +水水 有机氮有机氮 无机氨无机氨+ +硫酸硫酸 硫酸氢铵硫酸氢铵 +

17、 +NaOHNaOH NH NH3 3 酸碱滴定酸碱滴定 氨基或者酰胺结构的药物氨基或者酰胺结构的药物碱炽灼法碱炽灼法 高温炽灼法高温炽灼法 高温灼烧灰化，有机元素转化为无机高温灼烧灰化，有机元素转化为无机元素元素 卤素药物、含磷药物、含砷药物卤素药物、含磷药物、含砷药物 无水碳酸钠、硝酸镁、氢氧化钙辅助无水碳酸钠、硝酸镁、氢氧化钙辅助氧瓶燃烧法氧瓶燃烧法 氧气燃烧氧气燃烧 有机物转变成无机物有机物转变成无机物 卤素、硫、磷、硒、砷卤素、硫、磷、硒、砷 本法是将分子中本法是将分子中含有卤素或硫等含有卤素或硫等元素元素的有机药物在的有机药物在充满氧气充满氧气的的密闭密闭燃烧瓶中进行燃烧瓶中进行燃

18、烧燃烧，并将燃烧产物，并将燃烧产物吸收吸收于适当的吸收液中，再采用适于适当的吸收液中，再采用适宜的分析方法来检查或测定宜的分析方法来检查或测定卤素或卤素或硫等元素的硫等元素的含量含量（ 2） 仪器与材料仪器与材料 仪器装置仪器装置 燃烧瓶为燃烧瓶为500、1000或或2000ml无色、磨口、厚壁、无色、磨口、厚壁、硬质玻璃锥型瓶；瓶塞硬质玻璃锥型瓶；瓶塞空空心，底部熔封铂丝一根，心，底部熔封铂丝一根，下端呈螺旋状或网状下端呈螺旋状或网状称样用材料及称样称样用材料及称样 A. 固体样品固体样品 无灰滤纸无灰滤纸 B. 液体样品液体样品 纸袋纸袋 C. 软膏类样品：将适量样品置软膏类样品：将适量样

19、品置不含被测成分的蜡油纸中包裹严密，不含被测成分的蜡油纸中包裹严密，外层再用无灰滤纸包裹外层再用无灰滤纸包裹吸收液吸收液 A. 作用：吸收液的作用是将样作用：吸收液的作用是将样品经燃烧分解所产生的各种价态的品经燃烧分解所产生的各种价态的卤素、硫、氮、硒等，定量地吸收卤素、硫、氮、硒等，定量地吸收并转变为一定的便于测定的价态并转变为一定的便于测定的价态氧气氧气B. 吸收液的选择吸收液的选择氟氟 水水 氯氯 NaOH溶液溶液溴溴 H2O2-NaOH NaOH-硫酸肼饱和溶液硫酸肼饱和溶液碘碘 NaOH硫酸肼饱和溶液硫酸肼饱和溶液硫硫 NaOH或或H2O2 硒硒 硝酸溶液硝酸溶液（3）操作方法）操作

20、方法燃烧瓶燃烧前的准备燃烧瓶燃烧前的准备 用洗液洗净后，按各药品项下用洗液洗净后，按各药品项下的规定加入吸收液，将瓶口用水湿的规定加入吸收液，将瓶口用水湿润，小心急速地通入氧气润，小心急速地通入氧气1min，立即用表面皿覆盖瓶口。立即用表面皿覆盖瓶口。样品的准备样品的准备 取样品适量，精密称定后按规取样品适量，精密称定后按规定方法包裹，固定于铂丝下端的定方法包裹，固定于铂丝下端的网内或螺旋处。网内或螺旋处。样品的燃烧样品的燃烧 点燃包有供试品的滤纸尾部，迅速放点燃包有供试品的滤纸尾部，迅速放入燃烧瓶中，按紧瓶塞，加水少量封闭瓶入燃烧瓶中，按紧瓶塞，加水少量封闭瓶口，俟燃烧完毕（应无黑色碎片），充分口，俟燃烧完毕（应无黑色碎片），充分振摇，使生成的烟雾完全吸入吸收液中，振摇，使生成的烟雾完全吸入吸收液中，放置放置15min15min，用水少量冲洗瓶塞及铂丝，用水少量冲洗瓶塞及铂丝，合并洗液及吸收液，同法另做空白试验。合并洗液及吸收液，同法另做空白试验。然后按各药品项下规定的方法进行检查或然后按各药品项下规定的方法进行检查或测定。测定。化学药物制剂分析样品