益气养阴解毒方联合他莫昔芬治疗雌激素受体阳性乳腺癌临床疗效观察

1、摘 要 目的：通过观察益气养阴解毒方联合他莫昔芬治疗绝经期前乳腺癌的临床疗效，比较使用益气养阴解毒方联合他莫昔芬与单纯服用他莫昔芬治疗后的类围绝经期综合征评分、中医症状评分、生活质量评分、肿瘤指标、血脂、子宫内膜厚度及肝肾功能等，全面、真实、客观地评估益气养阴解毒方联合他莫昔芬治疗乳腺癌的临床疗效，为临床应用提供依据，以进一步展示中医药治疗乳腺癌的特色和优势。方法：40例确诊乳腺癌患者，免疫组化示ER、PR阳性，接受内分泌治疗过程中出现类似围绝经期综合征表现，且辨证属于气阴两虚、瘀毒内阻证的患者，随机分为2组：对照组20例、治疗组20例，对照组予单纯他莫昔芬10mg口服bid治疗，治疗组在对照

2、组基础上加用益气养阴解毒方，3个月为1疗程，观察治疗前后临床症状、生活质量、血液学检查结果、妇科B超等相关检查指标的变化。并借助统计软件对其疗效进行统计学分析。 结果：1.Kupperman积分对比：治疗组治疗后Kupperman总积分较治疗前下降，P<0.05差异有统计学意义，与对照组比较P<0.05差异有统计学意义。2.中医证候疗效对比：治疗组治疗后中医症状较治疗前明显改善，P<0.01差异有统计学意义；对照组治疗前后比较，P>0.05差异无统计学意义。3.生活质量方面：KPS评分治疗后较治疗前下降，P<0.01差异有统计学意义；FACT-B评分表治疗组治疗后

3、总积分及各项积分与治疗前比，P<0.05差异有统计学意义。4.血脂方面：治疗组治疗后TG、LDL-C值较治疗前有所降低，P<0.05差异有统计学意义；对照组治疗前后TC、TG、HDL-C、LDL-C值比较，P>0.05差异均无统计学意义。5.子宫内膜厚度：对照组治疗后较治疗前有所升高，P<0.05差异有统计学意义；治疗组治疗前后对比，P>0.05差异无统计学意义。6肿瘤指标：治疗前后对比，P>0.05差异无统计学意义。7.血常规及肝功能未见明显异常。 结论：益气养阴解毒方联合他莫昔芬治疗绝经前雌激素受体阳性乳腺癌，有助于减轻他莫昔芬不良反应、改善患者临床症状

4、、提高患者生活质量、稳定患者血脂水平，且具有良好的安全性，值得临床推广应用。关键词：益气养阴解毒方；乳腺癌；他莫昔芬；内分泌治疗前 言在女性恶性肿瘤中乳腺癌占据首要地位，全世界范围内乳腺癌新发病例数及死亡率均占女性恶性肿瘤的第一位，且其发病率呈逐年上升趋势，尤其在欧洲、北美等地区的发达国家1。与欧美国家相比，我国尚处于乳腺癌的低发地区，但近年来我国女性乳腺癌发病率正以每年3%-4%的增长率急剧上升2。2011年全国肿瘤登记中心发布的最新数据：我国每年女性乳腺癌发病约24.9万，城市发病率约为3.45%，农村地区约为2.21%。3城市女性乳腺癌发病率高主要与其压力大、生活节奏快及晚婚晚育有关。据

5、全国肿瘤登记中心预计，2015年中国乳腺癌发病病例约26.9万例，占女性发病的15%。4尽管乳腺癌发病率高，位居女性癌症发病之首，但与其他癌症相比，预后相对较好，总体生存率相对较高，其死亡率仅居女性癌症死亡率的第六位3。影响乳腺癌预后的因素较多，患者年龄、病理分期、分子分型等均与患者的五年生存率密切相关。乳腺癌发病随着年龄的增长而逐渐增高，20岁以前少见，35岁以后发病率增高，45-50岁发病率进一步提高，绝经后发病率继续上升。 乳腺癌的治疗以手术治疗为主，其中早期及中期可手术乳腺癌患者首选手术治疗。术后根据患者病理分子分型可将乳腺癌分为四种亚型，分别为：LuminalA型：ER/PR阳性且P

6、R高表达、HER-2阴性、Ki-67低表达；LuminalB型：ER/PR阳性、HER-2阴性、Ki-67高表达或PR低表达及ER/PR阳性、HER-2阳性、Ki-67任何状态；HER-2阳性型：HER-2阳性、ER和PR阴性；Basal-like型：ER阴性、PR阴性、HER-2阴性。杨钱等5的研究结果显示，LuminalA型、LuminalB型、HER-2阳性型及Basal-like型乳腺癌的发病率依次为：68.8%、4.3%、4.6%及22.5%。不同亚型乳腺癌的术后辅助治疗及预后有差异，LuminalA型大多数仅需内分泌治疗，部分高危患者需加用化疗；LuminalB型（HER-2阴性）

7、均需内分泌治疗，高危患者需加用化疗；LuminalB型（HER-2阳性）需化疗、内分泌治疗及靶向治疗联合运用；HER-2阳性型通常化疗联合靶向治疗；Basal-like型乳腺癌仅能通过化疗控制病情。临床研究结果显示，LuminalA型乳腺癌预后最好、LuminalB型次之、Her-2过表达型及Basal-like型预后最差。6LuminalA型及LuminalB型占据了绝大多数，对于此2型乳腺癌患者采取辅助内分泌治疗有助于降低肿瘤复发风险，提高总生存率。近年来我国乳腺癌发病渐趋年轻化，中国乳腺癌1999-2008年流行病学统计结果显示绝经前乳腺癌患者占63%。绝经前乳腺癌患者占主导，他莫昔芬联

8、合卵巢功能抑制或他莫昔芬单药是绝经前乳腺癌标准内分泌治疗方案，能有效降低乳腺癌患者的复发率、延长患者生存期。7长期服用他莫昔芬易引起一系列雌激素相关不良反应，严重影响患者生活质量，甚至有部分患者不能耐受其不良反应而中途停药，因而丧失治疗机会。在平衡乳腺癌内分泌治疗疗效与不良反应方面，中医有其绝对的优势。中医药治疗乳腺癌在改善患者症状、提高化疗及内分泌治疗疗效、减轻治疗副反应、提高患者生活质量及延长生存期等方面有着良好的发展前景。益气养阴解毒方是江苏省中医院章永红教授总结多年临床经验得出的治疗乳腺癌内分泌综合征的基本方。组成药物包括：党参20g、黄芪20g、白术20g、黄精10g、茯苓15g、熟

9、地15g，山药20g，枸杞子15g，山萸肉15g、莪术10g、藤梨根15g、白花蛇舌草15g。此方兼具益气养阴、健脾滋肾扶正之功及化瘀解毒驱邪之效。临床运用过程中安全性高、患者耐受性好，在乳腺癌术后辅助治疗中取得了良好的疗效。本课题运用益气养阴解毒方联合他莫昔芬治疗绝经前雌激素受体阳性乳腺癌，进一步探讨中医药治疗乳腺癌内分泌综合征的临床疗效，以期为临床运用提供一定的理论依据。第一部分 理论研究乳腺癌是一种激素依赖性恶性肿瘤，现代医学研究证明，雌激素在乳腺癌的发生发展过程中起重要作用。随着激素分泌水平的不断提高，乳腺癌细胞的增殖、复发、转移也会明显加快。激素受体阳性（ER+）乳腺癌是世界范围内乳

10、腺癌最常见类型，约60%乳腺癌患者为雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌，这些癌症患者中65%也是孕激素受体阳性（PR+）。8乳腺癌内分泌治疗的原理在于通过手术或者药物的方式抑制或减少患者激素的分泌，阻滞激素与其受体相结合，切断激素作用途径，从而达到减慢或抑制癌细胞生长繁殖的目的。2015新版NCCN乳腺癌诊治指南指出雌激素受体（ER）或孕激素受体（PR）阳性病人是初始内分泌治疗的适宜人群，而对于期、复发转移的乳腺癌患者以延长生存期、提高生存质量为主。对于雌孕激素受体阳性的患者，内分泌治疗具有疗效显著、毒副作用小等特点，能有效延长生存期，提高生活质量9。乳腺癌内分泌治疗药物主要包括：雌激素受体调节剂

11、（如他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群），芳香化酶抑制剂（如来曲唑、阿那曲唑、依西美坦），孕激素类似物（如甲地孕酮、甲羟孕酮），促黄体激素释放激素受体拮抗剂（如戈舍瑞林、诺雷得）10。2017版中国抗癌协会乳腺癌治疗指南与规范指出：绝经前激素受体阳性乳腺癌术后患者内分泌治疗标准方案为TAM 510年。1.他莫昔芬治疗乳腺癌研究进展他莫昔芬是临床应用最早、使用频率最高的一种选择性雌激素受体调节剂，是乳腺癌内分泌治疗的主要药物之一，是绝经期前乳腺癌内分泌治疗的标准方案，可用于预防乳腺癌术后患者的复发转移，也可用于控制甚至逆转转移性乳腺癌。作为一种选择性雌激素拮抗剂，它可以与乳腺组织表面的雌激素受体结合，

12、从而阻断雌激素对乳腺组织的刺激，从而达到抑制乳腺组织增生、控制肿瘤细胞生长的目的。TAM的使用可以降低乳腺癌患者47%复发危险和26%死亡危险11。尽管他莫西芬在治疗乳腺癌及防治乳腺癌复发转移方面的疗效满意，但是随着他莫西芬长期在临床的广泛运用，该药物的毒副反应也越来越受临床工作人员和患者的重视。目前已发现的不良反应主要有潮热汗出、失眠多梦等类似围绝经期综合征，子宫肌瘤、卵巢囊肿等生殖系统并发症，脂肪肝等肝脏损害以及罕见变异型心绞痛。1.1他莫昔芬治疗乳腺癌机制 TAM主要通过抑制雌激素与雌激素受体的结合而达到抗肿瘤目的，其具体抗癌机制包括：1.与乳腺癌细胞表面的雌激素受体结合，形成TAM-E

13、R复合物，从而影响DNA和RNA的转录，是肿瘤细胞滞留在G1期，达到抑制乳腺癌细胞生长的目的；2.抑制蛋白激酶，阻断细胞内增殖因子信号转导通路，通过细胞内生物代谢旁路与雌激素受体结合，从而诱导癌细胞凋亡；3.上调转化因子的生成，抑制肿瘤血管生成，从而延缓恶性肿瘤的发展；4.通过促进白介素-2的生成，从而提高自然杀伤细胞和巨噬细胞的细胞毒作用。12-131.2他莫昔芬治疗乳腺癌副反应机制及西医处理措施1.2.1类更年期综合征 TAM作为雌激素受体调节剂，有抗雌激素和弱雌激素作用，药物性抑制患者卵巢功能，影响雌激素水平，导致体内雌激素水平下降，使患者提前进入更年期状态，出现一系列类似更年期综合征表

14、现，如潮热盗汗、神疲乏力、烦躁易怒、焦虑抑郁、失眠、记忆力下降、月经失调等，影响患者生活质量。雌激素水平下降导致5-HT、NE、-EP及GnRH等多种神经介质代谢异常，下丘脑体温调定点范围变窄致体温调节紊乱，基础体温的波动不能通过血管舒缩功能代偿，体温调节性血管舒缩异常致阵发性潮热14。应用他莫昔芬治疗的患者中，约有72%的患者有潮热症状。15对于有潮热病史的绝经前妇女，潮热症状随他莫昔芬及其代谢产物浓度的增加而加重。 西医治疗：类更年期综合征的主要症状为潮热，而潮热症状的发生与5-HT、NE关系密切，5-HT、NE再摄取抑制剂（SSRIs/SNRIs）如文拉法辛、西酞普兰及可乐定、加巴喷丁等

15、可调节5-HT或NE的代谢，可在抗抑郁的同时缓解潮热症状16，但会出现口干、食欲减退、便秘、嗜睡等不良反应。临床上还常用大剂量维生素E治疗潮热症状，但临床研究17表明，其疗效与安慰剂比较差异无统计学意义。1.2.2肝脏损害及脂肪变性雌激素是肝细胞顺利进行脂肪酸氧化不可或缺的因子，他莫昔芬为雌激素受体调节剂，可拮抗雌激素受体使雌激素水平在肝脏表达减少，抑制脂肪酸氧化所必需酶的表达，与靶蛋白结合竞争性抑制线粒体脂肪酸氧化，抑制雌激素对脂蛋白的分解，最终造成脂肪酸蓄积导致脂肪肝发生。18同时脂肪酸蓄积可导致CYP4A1表达亢进，线粒体受氧化应激作用引发过氧化脂质蓄积而导致线粒体功能不全，进而可引起肝

16、细胞凋亡19。临床以轻度弥漫性脂肪肝最为多见，表现为转氨酶升高等一系列类似肝炎症状，脂肪肝可逐渐发展为肝硬化，最终导致肝细胞坏死20。另外他莫昔芬还可引起高甘油三酯血症，其在脂质代谢方面发挥弱雌激素样作用，可抑制肝素后溶脂酶活性及甘油三酯脂酶从而增加血浆甘油三酯浓度21。闫永红等22通过观察217例服用他莫昔芬的乳腺癌术后患者，其中66%的患者出现脂肪肝，TG水平较治疗前升高。西医防治：定期复查肝肾功能、血脂及腹部B超，单纯脂肪肝性肝病一般无需药物治疗，注意控制饮食、运动；对于脂肪性肝炎可选用多烯磷脂酰胆碱、维生素E、还原性谷胱甘肽等，以减轻脂质过氧化；伴有血脂高的脂肪性肝病在综合治疗基础上应

17、用降脂药，伴肝功能异常者，联合保肝药。1.2.3子宫并发症他莫昔芬属于选择性雌激素受体调节剂，具有抗雌激素和雌激素激动双重作用，这种作用取决于不同组织、器官及基因表达类型。如在乳腺组织中则表现为抗雌激素作用，故而能起到抗癌及防治乳腺癌复发和及转移的作用；在子宫及骨等组织中其雌激素激动作用占主导地位，故而易引起一系列相关症状。其中TAM对子宫内膜主要表现为弱雌激素样作用和相对较强的孕激素样作用。他莫昔芬引起子宫内膜增厚的机制较为复杂，诸多临床工作者对其进行了多方面的研究。 Perlman等23提出在他莫昔芬抑制雌激素受体阳性乳腺癌细胞的同时，可促进子宫内膜增生，导致子宫内膜腺体形成息肉或呈囊性扩

18、张，而子宫内膜腺上皮细胞发生萎缩或化生，从而使子宫内膜产生息肉、增生、恶变等多种变化。Wu等通过实验研究24提出，TAM在影响雌激素相关靶基因表达的同时，启动子宫内膜细胞表面的 PAX2基因，引起子宫内膜细胞的增殖或癌变。Vivacqua等25研究提出TAM的活性代谢产物：17-E2和4-羟基TAM( 4-hydroxytamoxifen， OHT)通过G-蛋白偶联受体GPR30的调节引起的子宫内膜细胞的增殖。 Hachisuga等26对口服他莫昔芬治疗的乳腺癌患者的临床研究发现，TAM诱导的子宫内膜息肉及其 Kras12密码子突变率增高，与最终可发展为子宫内膜息肉突变及子宫内膜癌变。西医防治

19、：定期复查B超：乳腺癌术后内分泌治疗患者一般每3-6个月需复查一次妇科彩超，当出现异常阴道流血及月经紊乱等症状或B超结果显示子宫内膜厚度>1 cm者，应进一步行诊断性刮宫，明确病因，排除子宫内膜恶变可能。 药物治疗：人工合成孕激素是治疗子宫内膜增生最常用的药物，但由于服用他莫昔芬是一个长期的治疗过程，药物逆转其所引起的子宫内膜增生也是一个长期的过程，长时间服用孕激素也将产生一系列新的不良反应，故不推荐。手术治疗： 预防子宫内膜病变的最有效最彻底的办法就是行全子宫切除，但其创伤大、风险高及不能保留生育功能等不利因素限制了其在临床上的应用。宫内缓释系统 (曼月乐) :妇科应用广泛，多种妇科疾

20、病能从中获益，其中子宫内膜增生症获益明显，还可用于防治早期子宫内膜癌27。1.2.4卵巢囊肿 乳腺癌患者长期口服他莫昔芬可引起卵巢囊肿，绝经前妇女更为常见，常发生在服药后的第3-11个月，随着服药时间的延长，发生卵巢囊肿的几率逐渐减少28。Shushan等29早在1996年就通过提出卵巢囊肿是他莫昔芬常见的不良反应，其中10%的内分泌治疗患者可能发生卵巢囊肿。陆肖玮等30通过对比服用他莫昔芬及不服用内分泌药物的乳腺癌患者，得出结论：服用他莫昔芬的乳腺癌患者卵巢囊肿的发生率明显增高。卵巢囊肿的发生主要与体内下丘脑-垂体-卵巢轴功能异常，内分泌失调有关。他莫昔芬与雌激素受体结合，导致体内雌激素水平

21、下降，负反馈刺激下丘脑-垂体-卵巢轴，垂体释放促性腺激素增多，进一步引起卵泡刺激素和黄体生成素水平升高，过多的FSH及LH刺激卵巢表面的卵泡细胞使其过度增生从而导致卵巢囊肿的形成；也有学者认为他莫昔芬可直接作用于卵巢表面，引起卵泡细胞过度增生而形成卵巢囊肿31。西医防治：服用TAM引起的卵巢囊肿通常在停药后后自行消失,晏爱立等32对10例服用他莫昔芬后出现卵巢囊肿的绝经前乳腺癌患者进行临床观察，结果发现当他们停用他莫昔芬后卵巢囊肿均逐渐消失，但在此服用TAM后又出现卵巢囊肿，停药后又消失，故而治疗TAM所致卵巢癌最好的治疗措施即停用他莫昔芬，可换用芳香化酶抑制剂继续乳腺癌的内分泌治疗；而对于囊

22、肿较大者，单纯停药换药，起效较慢，往往不能达到患者所期望的疗效，需在此基础上进一步使用药物甚至手术治疗：对于卵巢囊肿大小约3-4cm的患者，可使用黄体生成素释放激素后；若囊肿超过5cm或药物治疗效果欠佳者，需行手术治疗33。1.2.5血栓栓塞恶性肿瘤尤其是晚期恶性肿瘤患者血液易呈现高凝状态，形成血栓风险较高34。既往研究认为雌激素能激活凝血系统，增加凝血酶产物的数量和活性，减少凝血酶产物抑制剂的水平和活性，使血浆的纤维蛋白原水平明显升高，凝血因子、增加，抑制抗凝血酶活性，PT及APTT缩短；能通过降低纤溶酶原激活剂抑制物-1（PAl-1）的水平而加强纤溶系统的活性35。有研究发现人和动物的骨髓

23、巨核细胞和血液循环中的血小板均有ER和ER的表达，且其表达优势为ER，雌激素对血小板的功能具有调节作用36。他莫昔芬对血管系统的雌激素样作用易引起动静脉血栓的形成。浅表静脉血栓可见皮下硬结，伴有疼痛；肢体深静脉血栓可见肢体肿胀、疼痛。动脉血栓发生部位不同则症状不一，肺动脉栓塞可见呼吸困难、呼吸急促、胸痛咳嗽等；脑栓塞可见意识障碍、头晕头痛、肢体感觉异常等。此外还可发生DIC，严重者危及生命。西医防治：定期监测患者凝血功能，对于凝血功能异常者予以预防性使用肝素抗凝治疗，肝素治疗期间需密切监测患者凝血功能，密观患者出血情况；定期行超声影像学检查，对于深静脉血栓形成且无禁忌证者，先予抗凝治疗，巨大深

24、静脉血栓形成者需考虑行导管内溶栓治疗；有禁忌证者，应以解除禁忌证为先或当深静脉血栓形成病情进展时行溶栓治疗，需重新评估抗凝治疗的利弊；其中下肢有进展者可放置下腔静脉滤器。1.2.6眼底并发症 他莫昔芬对人体器官的影响，最多见的是对子宫内膜的损害，其次可引起卵巢、肝、眼等器官的损害。早在1978年Kaiser-Kuofer等37就对他莫昔芬治疗后出现的眼底并发症进行了报道。杨惠英等38对47例乳腺癌术后行他莫昔芬治疗的患者进行临床观察分析，结果显示长期服用他莫昔芬可造成视网膜毒性损害，降低剂量后症状可缓解。刘朋等39通过检索文献找处理212例关于他莫昔芬不良反应的报道，对其进行分析发现其中视觉系

25、统损害者占7.5%。他莫昔芬引起眼底病变的机制尚不明确，推测其可能与微循环紊乱有关。西医防治：服用他莫昔芬过程应密切关注患者眼部病变，平时注意眼部护理，合理用眼，正确合理的使用滴眼液和眼药膏，以减少不良反应发生，出现病变者及早治疗。1.2.7心血管系统 流行病学调查研究表明：绝经前女性冠心病的发病率明显低于男性；而围绝经期及绝经后妇女冠心病的发生率及死亡率又明显升高，与绝经后体内雌激素水平下降有关40-41。雌激素对于维持血压稳定、保护血管平滑肌、保护心肌细胞、调节血脂等作用，从而发挥保护心血管的作用42。陈岩等43通过分析500名绝经期妇女雌激素水平与血压的关系，得出结论：随着激素水平的下降

26、，高血压发病率升高。雌激素主要通过激活NO及前列环素影响血管舒缩功能，从而达到防治高血压的目的。雌激素对心肌的保护作用主要通过降低L型钙离子通道的活性，减少细胞内钙离子浓度而实现。雌激素还可通过调节心肌肌浆蛋白，增强心肌收缩力；调节心肌细胞对植物神经敏感性，从而降低心肌耗氧，提高心率稳定节律；保护血管内皮，增加血流灌注，减少心肌缺血。综上雌激素对心血管系统有保护作用。而TAM在心血管系统中表现为雌激素样作用，理论上讲TAM可降低心血管疾病的发生率，因此TAM除用于乳腺癌的内分泌治疗，还用作激素替代疗法，用于绝经期女性冠心病的防治。但近年来临床上出现了关于他莫昔芬引起心绞痛44、急性心肌梗死45

27、等心血管疾病的报导，其安全性受到质疑，有待进一步临床观察。2. 乳腺癌内分泌综合征中医研究进展2.1中医对乳腺癌内分泌综合征的认识 乳腺癌内分泌治疗药物通过降低患者体内雌激素的水平或阻断雌激素与靶器官的结合，从而影响人体内分泌功能，导致下丘脑-垂体-性腺轴平衡失调，中枢植物神经调节功能紊乱而出现一系列类似围绝经期综合征的表现。临床常见的如：潮热汗出、焦虑抑郁、易激动、腰膝酸软、头晕耳鸣、心烦失眠等症状。可以归属于中医学“汗证”“郁证”“脏躁”“眩晕”“心悸”“不寐”“经断前后诸证”等范畴。2.2乳腺癌内分泌综合征的病因病机多数医家认为乳腺癌内分泌综合征的病因有情志不畅、药毒内伤、饮食不当、久病

28、体虚。素问·六节脏象论曰：“肾者主蛰，封藏之本，精之处也”。素问·上古天真论曰：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子丈夫八岁，肾气实，发长齿更；二八，肾气盛，天癸至，精气溢泻，阴阳和，故能有子”。肾主藏精，主骨生髓，肾精具有主持骨骼化生骨髓的作用，与人体生长发育密切相关，肾中所藏之精的作用与雌激素作用相似，中医学将雌激素归属于“肾精”范畴，乳腺癌内分泌治疗所致类更年期综合征的发生关键在于雌激素水平的下降，故乳腺癌内分泌综合征与肾关系最为密切。肾气亏虚，肾精衰少，肾阴不足，阴不敛阳，阳失潜藏，阳伏于外，故见颜面潮红、烘热汗出、心烦失

29、眠等症状；肾在体合骨，其华在发，开窍于耳，肾精不足，骨失所养，发失所润，耳失所冲，故而易见骨软骨痛、腰酸、发枯发脱、头晕耳鸣等；精血同源，肝血与肾精相互资生相互转化，肾阴不足，水不涵木，肝失所养，肝之阴血亦亏，阴不敛阳，肝阳上亢，故可见头晕、视物模糊、烦躁易怒等；精血亏少，血海空虚，天癸耗竭，可致月经失调、量少甚至闭经；肝血失养，肝之疏泄功能失常，条达失司，故见焦虑抑郁；肝肾精血亏虚，阴虚血燥，肌肤失于濡润滋养，故而易致皮肤干燥甚至枯槁伴瘙痒；肾精亏虚，肾水不足，不能上济心火，心火亢盛，心神被扰，故而出现心悸怔忡、健忘、失眠多梦等；药毒损伤脾胃，脾之运化功能失司，肝失所养，肝气郁结，横逆犯脾，

30、进一步损伤脾胃运化功能，久病正气愈虚，故而易现神疲倦怠、纳差、便溏等脾胃虚弱之象。故乳腺癌内分泌综合征的基本病机可归纳为以下几类：2.2.1肾虚他莫昔芬为雌激素受体调节剂，其抗雌激素样作用使患者体内雌激素水平下降从而达到降低乳腺癌的复发率和转移率的目标。其与雌激素的结合人为损伤了先天之本，耗伤人体肾精，致肾之精血亏虚。另一方面乳腺癌患者通常需经历手术、化疗、放疗、内分泌治疗甚至靶向治疗等一系列诊治过程，漫长的治疗过程易耗伤人体肝肾精血。肾精是人体构成的物质基础，主管人体生长发育和生殖。肾中精气衰少，天癸渐竭，冲任脉虚，胞宫藏泻失职，致肾-天癸-冲任-胞宫轴的功能失调，从而出现绝经前后诸证。临床

31、常出现潮热盗汗、五心烦热、腰膝酸痛、眩晕耳鸣等症状。此外肾气亏虚，不能滋养脏腑经络，致脏腑功能失调，并发诸症。 2.2.2肝郁格致余论中言“忧怒抑郁，昕夕积累，脾气消阻，肝气横逆，遂隐成核，如大棋子，不痛不痒，数十年后方疮陷，名曰乳岩，以其疮形嵌凹似岩穴也，不可治矣。”强调了乳腺癌的发病与情志因素密切相关。肝主疏泄，畅达气机，情志不畅，致肝气郁结，疏泄失职，气机阻滞，气滞日久，淤血内结，或气不布津，痰浊内生，痰瘀互结，积而成块。而乳腺癌患者经过手术、放化疗等，肝之阴血耗伤；内分泌治疗使肾精衰少，精血同源，精血衰少，肝失濡养，肝之阴血亦虚，肝失调达，气失疏泄。女子以肝为先天，肝主藏血，主情志，肝

32、血不足，致血海空虚，冲任脉虚，脏腑功能紊乱，气机逆乱，阴阳失调。临床常出现月经失调、焦虑抑郁、烦躁易怒等症状。2.2.3心肾失调 心在上焦，属阳属火；肾在下焦，属阴属水。就阴阳水火升降理论而言，位居上位者宜降，位居下位者宜升，升降相互协调。心中之火下降于肾，温煦肾阳，使肾水不寒；肾中之水上济于心，滋养心阴，使心火不亢。心与肾之间水火升降互济，从而维持两脏之间阴阳的平衡协调。乳腺癌内分泌综合征的发生以肾虚为基础，肾精不足，肾水亏虚，阴虚不能制阳，致体内虚火妄动，出现潮热盗汗、五心烦热等症状；肾阴亏虚，不能上济于心，心火失润，亢逆于上，扰乱心神，心肾不交，出现心悸失眠、梦遗健忘、潮热盗汗等。2.2

33、.4脾虚乳癌的发生发展与正气亏虚密切相关。正气亏虚，脏腑失衡，阴阳失调，卫外不固，外邪易乘虚而入，客留不去，阻滞乳络，致气血运行不畅，渐生乳病；正虚日久，客邪久积，气郁、痰浊、湿热、血瘀等多种病理产物相互纠结，致机体脏腑气血阴阳失调，乳病渐进；继之，刀刃、药食进一步耗伤人体正气。乳腺癌从发病、进展到手术治疗、放化疗、内分泌治疗，正虚贯穿始终。脾为后天之本，气血生化之源，肾为先天之本，肾精来源于先天，靠后天脾胃转化的水谷精微不断滋养，脾虚气血生化乏源，后天充养失司，天癸渐衰，脏腑功能失和，易诱发绝经前后诸证。故乳腺癌内分泌综合征病变部位主要在肾，但可涉及肝、心、脾。病理性质以虚为主，或虚实夹杂。

34、肾虚不能滋养肝血，肝之阴血不足，疏泄失常，气机阻滞；肾阴亏虚，不能上济心火或肝郁化火，致心火亢盛，心失所养；肾阳虚不能温煦脾阳，致脾阳虚，终致脏腑功能紊乱，阴阳失调。2.3乳腺癌内分泌综合征辨证分型及中医药治疗2.3.1肝肾阴虚证 大多数学者认为此型为乳腺癌内分泌综合征最常见的类型。付烊等46运用黑逍遥散联合肾四味加减治疗他莫昔芬所致乳腺癌内分泌综合征，观察结果显示，观察组与对照组相比，在总体健康状况、情感状况、功能状况及临床症状方面均有所改善，差异具有统计学意义。林素真等47以滋补肝肾、疏肝解郁为治法，运用一贯煎加减治疗乳腺癌内分泌综合征，治疗结果显示潮热盗汗、抑郁烦躁、疲乏、眩晕等症状明显

35、改善，同时还可使 CD4、CD4/CD8 升高，提高机体免疫力。2.3.2肾虚火旺证张晓丽等48运用旱莲草汤治疗他莫昔芬所引起的内分泌紊乱出现如潮热汗出、腰膝酸痛、失眠健忘、头晕耳鸣等症状患者52例，主要药物为：旱莲草20g、女贞子15g、仙茅6g、仙灵脾6g、益母草15g，临床随证加减，此方以旱莲草为君药，以滋补肾阴为主，兼以调整阴阳、活血调经，结果显示患者症状较前明显改善，总有效率为92%，疗效显著。梁小珍49采用六味地黄丸加味以滋补肾阴为主治疗乳腺癌类围绝经期综合征，通过观察80例患者得出结论六味地黄汤加味能改善乳腺内分泌综合征患者的临床症状、提高患者的生活质量，临床疗效显著。2.3.3

36、脾肾亏虚证 窦云50从脾虚这一病机入手运用健脾四君子汤治疗乳腺癌患者长期服用他莫昔芬所致内分泌综合征，方中以太子参、白术、茯苓、甘草健脾益气，枸杞子、女贞子、淫羊藿、仙鹤草补益肝肾，莪术、白花蛇舌草、蒲公英等解毒散结。研究结果显示患者临床症状较前明显改善，总有效率达72%。张小玲51通过观察逍遥散加味治疗乳腺癌内分泌综合征84例，症状缓解率达92%。逍遥散具有疏肝养血健脾之效，为调和肝脾之名方，治疗肝郁所致脾肾亏虚型乳腺癌内分泌综合征，临床疗效佳。孙献甫等52以扶正消癌方治疗50例乳腺癌术后内分泌综合征患者，此方中选用熟地黄、枸杞子、女贞子、菟丝子补益肾精，黄芪、太子参、白术、茯苓健脾益气，另

37、加白花蛇舌草、半枝莲、莪术解毒散结。以达扶正祛邪、调整脏腑阴阳气血之效，结果显示：服用扶正消癌方的患者临床症状评分较前明显下降，症状改善率达80%。2.3.4心肾不交证 武文忠等53认为乳腺癌类围绝经期综合征，按其临床表现，可将其归为“绝经前后诸证”的范畴，患者肾气渐衰，精血亏乏，血海空虚，脏腑失养，致人体阴阳平衡失调而发病。肾虚为致病之本，继而影响心、肝等脏，致心肾不交、肝肾阴虚，从而引发月经失调、腰膝酸软、潮热汗出、心悸怔忡、心烦失眠等一系列围绝经期综合征的表现。在此病机指导下采用甘麦大枣汤联合天王补心丹治疗36例乳腺癌内分泌合征患者，通过观察患者临床症状及激素水平，结果显示甘麦大枣汤联合

38、天王补心丹可改善患者的症状及激素水平，P<0.05差异有统计学意义。此方以甘麦大枣汤养心安神、滋阴潜阳，天王补心丹滋阴清热、养血安神。两方合用加减以平调心肝肾阴阳。王祥54通过观察六味地黄丸合甘麦大枣汤治疗乳腺癌类围绝经期综合征42例，结果显示患者症状改善明显、生活质量提高，总有效率达85.6%。选六味地黄丸滋补肾阴，甘麦大枣汤养心安神，肾水得济、心火得安，使心肾阴阳平衡。致 谢时光荏苒，岁月如梭，转眼间三年的研究生生活已悄然而逝，毕业在即，回想过去的这段时光，如电影般在脑海中一幕幕闪过，曾经美丽的校园、充满智慧的课堂、安静的图书馆、温馨的宿舍，都伴随着我们的成长，充满着泪水与欢笑。面对

39、即将到来的离别，有诸多不舍。在此，向所有曾经帮助过我的老师、同学说一声谢谢。首先感谢我的导师章永红教授，感谢您3年前给我这个机会在您身边学习，感谢您这3年间对我的谆谆教导，感谢您在生活上对我无微不至的关怀，感谢您在我论文写作过程中给予的悉心指导。从论文选题、临床研究、写作思路和技巧到论文内容修改等诸方面提供的宝贵意见对我如期完成论文有着很大帮助。感谢在2年规范化培训过程中轮转科室的各位带教老师，是你们丰富了我的医学知识，是你们教会我如何将知识用于临床，是你们教会我如何与患者沟通，是你们教会我怎样成为一名合格的医生，你们的帮助与鼓励是我度过了愉快的实习生活。感谢江苏省中医院肿瘤科的各位老师，在你

40、们的帮助下，我完成了论文病例的收集，感谢你们的教诲与陪伴，帮助我完成了硕士研究生最后阶段的学习，丰富了我的专业知识。感谢与我一同做过研究生3年的所有同学，谢谢你们的陪伴，是你们让我原本充满艰辛、枯燥的医生生活变得丰富多彩，感谢你们在我日常生活工作中给予的帮助与支持，愿友谊长存。最后衷心感谢各位专家、教授在百忙之中参加我的论文答辩。附 录表1 Kupperman改良评分法评分标准症状基本分严重程度0分1分2分3分潮热及汗出4无3次/日3-9次/日10次/日易激动2无偶尔经常，能克制经常，不能克制抑郁及疑心2无偶尔经常，能控制失去生活信念眩晕1无偶尔经常，不影响生活影响日常生活头痛1无偶尔经常，能忍受需治疗心悸1无偶尔经常，不影响生活需治疗失眠1无偶尔经常，服安眠药有效影响工作生活疲乏1无偶尔上四楼困难日常生活受限骨关节痛1无偶