药物设计的基本原理和方法ppt课件

1、p1617 MARCH 2000 VOL 287 SCIENCE, 1960治疗药物的作用靶点治疗药物的作用靶点DNA 2%核受体 2 %离子通道 5 %未知 7 %激素和细胞因子 1 1 %酶 28%受体 4 5%治疗药物的作用靶点总数治疗药物的作用靶点总数483483p16p16OCH3HOOHHCH3HH3COOOCH3HOHHCH3HH3COOOCH3OCH3HOHHCH3HH3COOOCOCH2CH2COOH青青蒿蒿素素 蒿蒿甲甲醚醚 青青蒿蒿琥琥酯酯HOHCH3OHHOOOH3CH3CH3COHCH3OHHOOOH3CH3C美美伐伐他他汀汀1367洛洛伐伐他他汀汀NOHSCOOH卡

2、卡托托普普利利CH3NHNCH2SCH2CH2NHCH3CNCNNHCH3西西咪咪替替丁丁NHNCH2CH2NH2组组胺胺HOHOHNOHCH3CH3OOHNHCH3CH3异异丙丙肾肾上上腺腺素素 普普萘萘洛洛尔尔结结构构改改造造H2NN=NNH2SO2NH2SO2NH2H2NSO2NHH2NNOCH3百百浪浪多多息息 体体外外无无抗抗菌菌活活性性体体内内抑抑制制葡葡萄萄球球菌菌活活性性代代谢谢产产物物- - - -磺磺胺胺先先导导化化合合物物磺磺胺胺甲甲恶恶唑唑磺磺胺胺类类抗抗菌菌药药NCONHNH2NCONHNH CHCH3CH3异异烟烟肼肼（抗抗结结核核药药）单单胺胺氧氧化化酶酶抑抑制制

3、剂剂类类抗抗抑抑郁郁药药可可抑抑制制单单胺胺氧氧化化酶酶异异丙丙烟烟肼肼（抗抗抑抑郁郁药药）CHOHOOHOHCH2OHNNNHOOHOHO.HClNNNH2OHOHOHO.HClOD D- -阿阿拉拉伯伯糖糖 安安西西他他滨滨 阿阿糖糖胞胞苷苷NH3.H2OMeOHp25第二节第二节 先导化合物的优化先导化合物的优化（Lead Optimization）一、一、烷基链或环的结构改造烷基链或环的结构改造 二、生物电子等排原理二、生物电子等排原理三、前药原理三、前药原理四、软药四、软药五、硬药五、硬药六、孪药六、孪药七、定量构效关系研究七、定量构效关系研究吗吗啡啡ONCH3HOHOHEABCD破

4、破D环环吗吗啡啡喃喃类类NCH3HHO左左啡啡诺诺破破C,D环环破破C环环 喷喷他他佐佐辛辛NHOCH3CH3CH3CH3NCH3H结结构构修修饰饰苯苯并并吗吗喃喃类类NCH3结结构构修修饰饰破破B,C,D环环破破B环环NCH3结结构构修修饰饰4-苯苯基基哌哌啶啶类类NCH3OOCH3哌哌替替啶啶OONO胡胡椒椒碱碱NHROX桂桂皮皮酰酰胺胺衍衍生生物物羟羟基基：O OH HNHCOR,NHSO2R,CH2OH,NHCONH2,NHCN,CH(CN)2卤卤素素：F,Cl,Br,ICF3,CN,N(CN)2,C(CN)3醚醚键键：-O-,-S-N CN,CCNCN羰羰基基：C OCCNCNS O

5、SOOS NOOCONCH N，羧羧基基：COOHSHNOO，RSO3HPO(OH)NH2PO(OH)OEtNNHNNONOHOOOHNONHOO，硫硫脲脲基基：HN CSNH2HN CCHNO2NH2HN CNCNNH2，邻邻酚酚羟羟基基：O OH HO OH HN NH HN NO OO OO OH HN NO OO OH HR RN NO OO OH H，吡吡啶啶环环：NN+HNO2N+F3，NH2SO2NHCONHC4H9CH3SO2NHCONHC4H9ClSO2NHCONHC3H7氨氨磺磺丁丁脲脲 甲甲苯苯磺磺丁丁脲脲 氯氯磺磺丙丙脲脲降降血血糖糖 降降糖糖活活性性增增强强 1 1/

6、 /2 2延延长长，毒毒性性下下降降HNNHOHOHNNHOFO尿尿嘧嘧啶啶 氟氟尿尿嘧嘧啶啶NNHNSOCH3H3CONHNSOCH3H3CO硫硫马马唑唑 伊伊索索马马唑唑NXOR2COOHOCH3ClR1R2X头头孢孢西西丁丁氯氯碳碳头头孢孢拉拉氧氧头头孢孢SOCH2NHR1OSONH2OCOOHNNNNSCH3NH2HOHNNNHNNHNNCH3N组组胺胺NH2NH2NH2NH2吡吡唑唑三三氮氮唑唑吡吡啶啶NCOCH3ONCH3CH3NNORN N- -甲甲基基四四氢氢吡吡啶啶甲甲酸酸甲甲酯酯1 1, ,2 2, ,4 4- -噁噁二二唑唑- -5 5- -( (N N- -甲甲基基四四

7、氢氢吡吡啶啶) )衍衍生生物物CH3H3CCH3OHNOHCOOHCH3H3CCH3布布洛洛芬芬 异异丁丁普普生生又如又如: 氯沙坦氯沙坦- 替米沙坦替米沙坦 p246NCH3OCH3NCH3OOCH3O哌哌替替啶啶 阿阿法法罗罗定定酯酯基基反反转转H2NCOOHOHH2NOHHNCOOHO5 5- -氨氨基基水水杨杨酸酸 5 5- -氨氨基基水水杨杨酰酰甘甘氨氨酸酸OHOCOOHCH3HOHOCOOHCH3HOPGE2缩缩酮酮前前药药OO159SNCH2CH2CH2C CF3NN CH2CH2OHSNCH2CH2CH2C CF3NN CH2CH2OCOC9H19氟氟奋奋乃乃静静氟氟奋奋乃乃静

8、静葵葵酸酸酯酯NCOOHHNCH3COOHPhONCOOHHNCH3COOCH2CH3PhO雷雷米米普普利利拉拉雷雷米米普普利利HONHCOCH3ONHCOCH3COH2CNC2H5C2H5HCl盐盐酸酸丙丙帕帕他他莫莫扑扑热热息息痛痛OCOCH3COOHOCOCH3COO CHCH2OCO(CH2)nCH3CH2OCO(CH2)nCH3Aspirin 酯酯类类前前药药O2NCOHCNHCOCHCl2CH2OHHHO2NCOHCNHCOCHCl2CH2OCO(CH2)14CH3HH生生成成棕棕榈榈酸酸酯酯 氯氯霉霉素素（Chloramphenicol）无无味味氯氯霉霉素素(H3C)3NN(CH

9、3)3十十烃烃季季铵铵CH2COOHCH2COOH2HOCH2CH2N(CH3)3+氯氯琥琥珀珀胆胆碱碱N(CH3)3OO(H3C)3NOO2Br2Cl肌肌松松时时间间太太长长软软药药，易易代代谢谢代代谢谢OOCH3OCH3HOH3COHOOHOCH3HOOH前前列列地地尔尔 米米索索前前列列醇醇1516阿阿司司匹匹林林扑扑热热息息痛痛拼拼合合酯酯化化物物口口服服对对胃胃无无刺刺激激体体内内酯酯酶酶水水解解阿阿司司匹匹林林扑扑热热息息痛痛共共同同发发挥挥作作用用相相对对于于各各自自的的给给药药剂剂量量都都减减少少两两者者的的毒毒副副作作用用均均降降低低（贝贝诺诺酯酯）OOCH3OHNCH3OO贝贝诺诺酯酯1271357NSHHONHOCH3CH3NH2NSHOH3CH3COOOOOO舒舒他他西西林林氨氨苄苄西西林林舒舒巴巴坦坦通通