抗生素呼吸系统应用

1、抗生素在呼吸系统疾病中的合理应用天津市胸科医院 林燕萍 抗生素的滥用，不仅不利于健康，还会给人体带来严重伤害。抗生素滥用现已成为一个重大公共卫生问题 , 成为威胁公众健康的生存之患。因此，在 2011 年世界卫生组织将“抵御抗菌素耐药性今天不采取行动 , 明天就无药可用”作为第 60 个世界卫生日的宣传主题对世人进行警告。 我国是全球细菌耐药最严重的国家之一，而且也是世界细菌耐药率增长最快的国家之一，年平均增长率为 22% 。 2007 年的一项调查显示，我国抗生素人均使用量是美国的 10 倍。由于当前抗生素滥用的严重形式，导致超级耐药细菌的出现和播散，使得人类在感染病菌后无法治愈，

2、当前细菌耐药性产生的危害要远远大于抗生素给人类带来的益处。因此我国卫生部出台了一系列的相关的政策以及行动，并在 2012 年颁布实施抗菌药物临床应用管理办法，目的在于遏制当前的抗生素滥用的情况，提倡合理的选择抗菌药物。 一、抗生素合理用药的关键和依据 安全、有效、便利是我们合理选用抗菌药物的关键。因此，要做到合理的选择抗菌药物，就要明确当前药物的种类和作用机制以及每种药物的抗菌谱、给药的方法、药物的相互作用以及不良反应，甚至价格问题等。 （ ppt9 ）图片显示的是抗生素、细菌、人类之间的关系。抗菌药物与其他药物不同之处在于其作用靶点不是人体的组织器官，而是致病菌。药物 - 人体 - 致病菌是

3、确定抗菌药物给药方案的三要素。药代动力学 (PK) 与药效动力学（ PD ）是决定三要素相互关系的重要依据，抗菌药物 PK/PD 理论是临床优化给药方案的重要依据。 二、抗生素合理用药的相关概念 在给予抗生素治疗时，应该采取降阶梯的治，在感染的早期给予一个恰当的、短程的治疗。如果病情需要应该采取联合用药来治疗的原则，在治疗过程当中，给予优化的药动与药效学的原则。同时，在杀灭敏感菌时要注意去除定植菌。 （一）抗菌药物的药代动力学（ PK ）：药代动力学包括药物的吸收、分布、代谢和排泄。 1. 药物的吸收：主要体现在吸收的半衰期、生物利用度、药物的达峰时间和血药的峰浓度等； 2. 药物的分布：主要

4、是用分布容积和血浆蛋白结合率来表现； 3. 药物的代谢：在抗菌药物的代谢过程当中，微粒体细胞色素 P-450 酶系统是药物生物转化的主要酶系统； 4. 药物的排泄：抗菌药物的排泄一部分是经肾脏排泄，还有部分药物是经肝胆系统排泄，主要的参数体现在血浆消除半衰期，消除速率常数和药物的清除率。 （二）抗菌药物的药效动力学（ PD ）的参数 1 MIC 、 MBC ：通常以 MIC 50 、 MIC 90 、 MBC 50 、 MBC 90 来表示 MBC 与 MIC 值较接近时提示该药可能为杀菌剂。 2. 累积抑菌百分率：以 MIC 试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可

5、用于比较不同抗菌药物效价强度。 （三）抗生素的 PK/PD 分类：抗生素可分为浓度依赖性的杀菌剂和时间依赖性的杀菌剂。 1 浓度依赖性的抗生素：主要是指对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，药物的浓度与杀菌活性是正相关，主要参数为 AUC 24 /MIC 或 Cmax/MIC, 如氨基甙类、氟喹诺酮类、 两性霉素 B 、甲硝唑类和阿奇霉素等。 2. 时间依赖性的抗生素：抗菌作用与同细菌接触的时间密切相关，主要参数为 T>MIC ，如 - 内酰胺类，大环内酯类 ( 除外阿奇霉素 ) 、林可霉素类、氟胞嘧啶等。 （四）抗生素的杀菌曲线：杀菌曲线是以药物作用时间为横坐标，以细菌计数为纵坐标描记的时效

6、曲线。曲线分为延迟期、杀菌期和恢复再生长期三个时相。可比较不同抗菌药物的杀菌速度和持续时间。 （五）抗生素后效应（ PAE ）：细菌与抗菌药物短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应，是抗菌药物对其作用靶细菌特有的效应（如阿奇霉素）。 （六）防细菌突变浓度（ MPC ）：如（ ppt17-19 ）示意图所示， MPC 是指防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗菌药物浓度，在此浓度下，病原菌必须同时发生两步以上突变才能生长。实验表明 MPC 通常高于 MIC 4-8 倍，应用 MPC 值，能预测药物在达到清除感染目的同时能否兼顾防止耐药的产生。 三、临床上合理应用抗生素的原则

7、 （一） MPC 的临床应用 细菌之所以出现耐药就是因为在应用抗菌药物的剂量和浓度当中存在着在最小益菌浓度（ MIC ）和防突变浓度之间（ MPC ）有一个突变选择窗（ MSW ）。如果要想避免细菌的耐药，就必须把 MSW 关闭，也就是说 MSW 的区域越小，抗菌药物处在这个区域的时间就会越短，发生细菌的耐药可能性就愈小。（ ppt21 ）图片显示的是氟喹诺酮类药物不同药代动力学情况下细菌生长曲线与 MPC 关系。 （二） PK/PD 在临床上的应用 目前临床应用 PK/PD 存在问题，首先是没有分清所用抗菌药物是属于浓度依赖性还是时间依赖性，将浓度依赖性抗菌药物分次给药，将时间依赖性抗菌药物

8、一次给药。结果导致重症感染时用药剂量不足，不能充分利用抗菌药物 PK/PD 原理治疗耐药菌感染。我们在给予患者用药方案的设计时，为了保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶的病原菌，就必须根据 PK 、 PD 相结合的原则来给予制定治疗方案。 1. 浓度依赖性的药物：氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素 B 等其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。可以通过提高 Cmax 来提高临床疗效，但 Cmax 不能超过最低毒性剂量，对于治疗窗比较窄的氨基糖苷类药物尤应注意。 2. 时间依赖性药物： - 内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类、磺胺类等其抗菌作用与同细菌接触时间密切相关，而与峰

9、浓度关系较小。时间依赖性药物 T MIC 大于给药间隔时间的 50% ，临床疗效较好。使 T MIC 最大化的原则是：选择 PD （药效）优异的抗菌药物；选择安全性高的药物；增加每天用药次数；增加每次使用剂量；延长每次用药的持续时间。 3. 时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物：阿奇霉素等部分大环内酯类 、链阳菌素类、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药等。此类抗生素药物要根据药物种类的不同，给予不同的给药方案。 （三）抗菌药物合理应用的基本原则 1. 药物的有效性：药物的抗菌谱、药代动力学、药效学及药敏结果； 2. 药物的安全性：应充分考虑药物毒副反应； 3. 药物的敏感性：结合本地区和本

10、医院细菌耐药状况，选用致病菌敏感的抗菌药物； 4. 药物的经济性：“物美价廉”优先； 5. 其他：病情严重程度、感染发展规律与基础病的关系、机体病生理、免疫功能、药物相互作用等； 6. 给药途径：根据感染的程度决定； 四、临床上抗生素药物的治疗方案 在抗菌药物的治疗过程中，根据致病菌是否明确可以分为预防性治疗、经验性治疗和目标性治疗。 （一）目标治疗：已知感染的部位、病原菌及有效药物。目标治疗成功的关键在于把握好用药的时机，并且能够有一个条件良好的微生物实验室保证有正确的方法得出正确的细菌培养的报告，而且能够通过药物敏感实验发现细菌的耐药性。 （二） 经验性抗菌药物治疗：主要是结合病人的临床表

11、现、病原微生物和抗菌药物。只有这三个方面有机的结合起来，才能取得较好的治疗效果。临床表现包括感染的部位、病程的长短、实验室检查的数据和影像学检查的情况；病原微生物包括是无菌部分的感染还是非无菌部位的感染，是社区感染还是院内的感染，还是机会感染，是细菌是还是真菌等；抗菌药物主要考虑抗菌谱、用药途径， PD 、 PK 的治疗原因，以及药物的毒副反应及其价格。 经验治疗的理想抗生素应该是能够 广泛覆盖相关的致病菌，在缺乏明确的病原学诊断的情况下尽可能覆盖病原菌 ；理想的抗生素是 杀菌而不是抑菌，同时其靶组织治疗浓度要高 ， 细胞内杀菌的治疗浓度高 ， 耐受性和安全性好 ， 应用方便。 五、呼吸系统疾

12、病抗生素的应用 （一）呼吸道生理特征对抗生素的影响 1. 呼吸道分泌物的功能：呼吸道分泌物具有防水效应，可减少呼吸道水分的丢失，同时在吸入刺激物和粘膜细胞间构成一物理屏障；分泌物形成一粘液毯，通过纤毛作用可将攫获的颗粒由上向下推送而排出呼吸道；对吸入的病原体通过抗体或某些非特异性免疫因子而抗感染作用。 2. 呼吸道生理特征：由（ ppt33 、 34 ）图片中可以明显的看到，小气道的数量远远超过大气道，小气道表面积远超大气道。 小气道的特点为：小气道管腔总横截面积大，气流阻力小 , 气流速度慢，有利于吸入气体的均匀分布；管径纤细、管壁菲薄，缺乏纤毛上皮，痰液清除功能差，易阻塞；小气道无软骨支持

13、而平滑肌厚度相对增多，易于受胸腔压力变化及肺容量大小的影响；小气道易受炎症、阻塞、重塑及周围组织的变化影响。因此，选用治疗肺部感染的抗菌药物，不仅要考虑药物的抗菌活性，同时也需要考虑药物在小气道肺组织中的浓度。抗菌药物在肺组织中的浓度有助于预测其治疗肺部感染的临床疗效。 （二）当前抗菌药物的种类 当前用于呼吸系统的抗生素主要有 - 内酰胺类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、大环内酯类及林可霉素、环糖肽类、四环素类及氯霉素类、磺胺类及 TMP 、真菌类及其他如甲硝唑、利福平等。 （三）抗生素的作用机制 （ ppt38 ）图片显示的是抗生素的作用机制。主要有：阻断细胞壁的合成，主要包括 - 内酰胺类、万古

14、霉素等；进入细胞内阻断核糖体蛋白合成，主要有氨基糖苷类、四环素、红霉素和氯霉素；通过损伤细胞浆、细胞膜，影响细胞的通透性，引导杀伤细菌的作用，包括多粘菌素、两性霉素和制霉菌素等；影响细菌叶酸的代谢，主要包括磺胺类、抗结核的药物；阻断细菌的 RNA 与 DNA 的合成，包括喹诺酮类、利福平、阿糖腺苷、新生霉素等。 （四）经验性抗生素治疗步骤 1. 首先在抗生素治疗前留取培养的标本，然后根据患者的临床症状和本病区细菌耐药性的资料以及感染治疗的指南，选择广谱的抗生素，制定经验性治疗的方案。 2. 在获得了标本培养的结果以后，认真的分析微生物学的资料。 3. 结合前几天经验性治疗的临床疗效和获得培养的

15、结果综合的分析，进行治疗方案的调整。 4. 数天以后再次对患者病情进行评价，然后再做出对治疗方面的调整。 （五）疗效的评价 通过注意体温的变化、白细胞的变化、痰的变化和胸片的变化，以及病人的意识、氧合状态、气道的阻力和肺的顺应性的一系列变化进行疗效的评价；同时对病人的一般情况，包括免疫状态、重要的脏器的功能、营养的情况、甚至病人咳痰能力的改善等也要进行评估。一般来说，如果是接受了正确的抗生素治疗的病人，临床参数在第一周的改善最为明显。 （六）无反应性肺炎 1. 无反应性肺炎的定义：无反应性肺炎是指的在经过抗生素的治疗以后，临床症状改善不充分，即临床症状进一步的恶化或者说临床症状没有变化。 无反

16、应性肺炎可分为早期失败和晚期失败两类。早期失败是指在 72 小时治疗以内，病人主要表现为血流动力学不稳定，出现呼吸衰竭，需要机械通气，胸部影像学继续恶化或者是出现了新的感染病灶；晚期失败是指的治疗大于 72 小时以后，病人仍然持续高热，伴有一系列临床症状，同时血流动力学不稳定，出现呼吸衰竭。 2. 无反应性肺炎的原因： 40% 的因素是因为感染，包括有可能是耐药的病原体，比如肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌或者绿脓杆菌，另外也可能是军团菌的感染，或者是少见的病原体，比如结核分支杆菌、真菌的感染、奴卡氏菌的感染甚至可能是卡氏肺孢子菌肺炎。还有大约 15% 是因为非感染的因素，包括有新生物的出现，肺出血

17、、肺水肿、嗜酸性肺炎、药物诱发浸润，以及肺血管炎等。还有大约 45% 的比例的病人病因不明。 3. 无反应性肺炎的对策：采取进一步的升级治疗；通过一系列的相关的化验，重新审视起始的诊断；在治疗上根据重新的诊断给予修订转变。 （七）静脉转口服治疗和出院 血流动力学稳定、临床改善后，有功能正常的胃肠道消化口服药物病人应当由静脉给药改为口服给药。一旦患者的临床稳定，没有其他进展性医学问题且有一个安全的环境继续休养，应当出院 。 （八）治疗时间 在停用抗生素之前，应该要考虑抗生素的应用至少是 5 天，或者是退热以后继续用药 48-72 小时，或者是不多于一项与感染相关的体征没有稳定。但是如果在起始治疗没有针对目标病原菌或肺外感染时，需要考虑较长的治疗疗程。 六、抗生素的安全性问题与抗生素的理想治疗 抗生素的安全性问题包括病人本身对抗生素的过敏反应、药物本身所有的不良反应以及是否出现了二重感染。另外，应用抗生素带来的附加损害也非常重要，包括可能敏感菌杀灭但是选择出了耐药菌株，也可能是发生了多重耐药细菌的定植或者感染。 总体来说，应用抗生素要有一个整体的观念，把握好时机，提前治疗点，全面、系统、动态地看待每一个感染的病人，在应用抗生素控制感染的同时，时刻注意保护其他重要脏器的功能。在治疗过程中，抗生素仅仅是治疗的选择之一，而不是全部，局部治疗的成功不是真正的