第二节钙通道阻滞剂

1、Calcium Channel Blocker 跨膜的生物大分子跨膜的生物大分子 作用类似于活化酶、作用类似于活化酶、具有离子泵的作用，具有离子泵的作用，产生和传导电信号产生和传导电信号 参与调节人体多种生理功能参与调节人体多种生理功能 在心血管系统，作用于心肌和血管平滑在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞肌细胞等可兴奋细胞 以电活动形式表现兴奋性的发生和传播以电活动形式表现兴奋性的发生和传播 出现异常出现异常 导致疾病尤其是心血管疾病产生导致疾病尤其是心血管疾病产生 药物尤其是心血管药物设计的靶标药物尤其是心血管药物设计的靶标 钠通道钠通道 钾通道钾通道 钙通道钙通道 氯通道

2、氯通道 钙通道药物研究得最成熟钙通道药物研究得最成熟 许多化合物、金属离子、动植物毒素等都许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道可作用于离子通道影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导 选择性地阻滞选择性地阻滞CaCa+ + +经钙离子通道进入细胞内经钙离子通道进入细胞内 减少细胞内减少细胞内CaCa+浓度浓度 曾被称为曾被称为钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂（Calcium Antagonists） 心肌细胞钙离子浓度降低时，心肌松弛、血管扩心肌细胞钙离子浓度降低时，心肌松弛、血管扩张、心肌耗氧量减少张、心肌耗氧量减少. 多种亚型多种亚型 在组织器官的分布以

3、及生理特性在组织器官的分布以及生理特性 L-L-亚型钙通道亚型钙通道 ( (二氢吡啶敏感钙通道二氢吡啶敏感钙通道) ) 存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中 是细胞兴奋时钙内流的主要途径是细胞兴奋时钙内流的主要途径 SelectiveNonselective 选择性钙通道阻滞剂选择性钙通道阻滞剂 苯烷胺类苯烷胺类 维拉帕米维拉帕米 二氢吡啶类二氢吡啶类 硝苯地平硝苯地平 苯并硫氮卓类苯并硫氮卓类 地尔硫地尔硫 非选择性钙通道阻滞剂非选择性钙通道阻滞剂 氟桂利嗪类氟桂利嗪类 桂利嗪桂利嗪 普尼拉明类普尼拉明类等等 硝苯地平硝苯地平 Nifedipine 维拉帕米维

4、拉帕米 Verapamil 地尔硫地尔硫 DiltiazemHNOOOONO2OONNOO. HClNSNOOOHCl HNOOOONO2 1,4 1,4- -二氢二氢-2,6-2,6-二甲基二甲基-4-(2-4-(2-硝基苯基硝基苯基)-)-吡啶吡啶- -3,5-3,5-二羧酸二甲酯二羧酸二甲酯 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl esterHNOOOONO214252二氢吡啶类二氢吡啶类 1882 1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物合成二氢吡啶衍生物

5、为吡啶合成的中间体为吡啶合成的中间体 1940s 1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADHNADH的氢的氢转移作用转移作用 1960s 1960s 发现钙离子通道的作用机制发现钙离子通道的作用机制 1970s 1970s 发现二氢吡啶药物发现二氢吡啶药物 HNOOOONO214252 对称结构对称结构HantzschHantzsch反应反应NO2O+ 2+ NH4OHCH3OHHNOOOONO2OOOHNOOOONO2 在光照和氧化剂下生成两种产物在光照和氧化剂下生成两种产物 将二氢吡啶芳构化将二氢吡啶芳构化 将硝基转化成亚硝基将硝基转化成亚硝基 HNOOOONO2

6、NOOOONONOOOONO2光 O 歧化反应歧化反应 口服经胃肠道吸收完全口服经胃肠道吸收完全 1-21-2小时内达到血药浓度最大峰值小时内达到血药浓度最大峰值 有效作用时间有效作用时间 持续持续1212小时小时 在肝脏代谢在肝脏代谢 HNOOOONO2HNOOOONO2NOOHOONO2NOOOONO2- CH3OH- 2HNOONO2OONOOHOONO2OH O 特异性高特异性高 有很强的扩血管作用有很强的扩血管作用( (Vasodilation) 在整体条件下不抑制心脏在整体条件下不抑制心脏 适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗塞等适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗塞等 可与可与- -受体阻滞

7、剂、强心甙合用受体阻滞剂、强心甙合用 HNOOOONO214252 更高的血管选择性更高的血管选择性 针对某些特定部位的血管系统，增加血流量针对某些特定部位的血管系统，增加血流量 如冠状血管，脑血管如冠状血管，脑血管 减少迅速降压和交感激活的副作用减少迅速降压和交感激活的副作用 改善增强其抗动脉粥样硬化作用改善增强其抗动脉粥样硬化作用HNNO2OOOOHNNO2OOOOHNNO2OOOOOHNClOOOOONH2硝苯地平 Nifedipine尼群地平 Nitrendipine尼尼莫莫地地平平 Nimodipine氨氯地平 AmlodipineHNOOOONO2为活性必需，变成吡啶环或六氢吡啶环

8、活性消失3，5位取代酯基不同，为手性中心，酯基大小对活性影响不大，但不对称酯基影响作用部位取代基与活性关系依次为（增加）：H甲基环烷基苯基或取代苯基为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道邻、间位有吸电子基团时活性较佳，对位取代活性下降 苯环取代基和吡啶环上苯环取代基和吡啶环上3 3，5-5-取代基的位取代基的位阻作用，使阻作用，使分子具手性分子具手性 HNHR3HNOOOONO223 X-X-射线晶体学研究结果射线晶体学研究结果“活性构象活性构象”HNHNOO3158122 BayK8644BayK8644、PN202791PN202791和和CGP28392CGP2839

9、2等化合等化合物有稳定开放钙通道的作用物有稳定开放钙通道的作用 诱发钙离子流动，增加心脏收缩力诱发钙离子流动，增加心脏收缩力 HNNO2OOFFFHNOOOOOFFFHNNO2OONONBayK8644PN202791CGP28392 促使血管收缩，激素分泌和神经递质释放促使血管收缩，激素分泌和神经递质释放 结构微小的差异引起钙通道的状态和作用变化结构微小的差异引起钙通道的状态和作用变化 BayK8644BayK8644和和PN202791PN202791 S-S-体体 钙通道的钙通道的激活剂激活剂 R-R-体体 阻滞剂阻滞剂 其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现

10、象 如苯烷胺类、苯并硫氮卓类如苯烷胺类、苯并硫氮卓类HNNO2OOFFFHNOOOOOFFFBayK8644PN202791Verapamil hydrochlorideOONNOO. HCl -3-2-(3,4-3-2-(3,4-二甲氧基苯基二甲氧基苯基) )乙基乙基 甲氨基甲氨基 丙基丙基-3,4-3,4-二甲氧基二甲氧基-异丙基异丙基苯乙腈苯乙腈盐酸盐盐酸盐 a-3-2-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethylmethyl aminopropyl- 3,4-dimethoxy-(1-methyl ethyl)benzeneacetonitrile hydrochlorideO

11、ONNOO. HCl 苯烷胺类的结构苯烷胺类的结构OONNOO. HCl534234*R R（+ +）异构体使冠脉血流量增加，产生的负性肌力）异构体使冠脉血流量增加，产生的负性肌力作用极小作用极小 碱性的氮原子碱性的氮原子二个烷基二个烷基OONNOO HCl1. HCHO, HCOOH2. HClOHOOOClOON(CH3)2SO4NaOHHCHO, HClNaCN(CH3)2CO(CH3)2CHBrOONHOOHNNOOBrClH2NOO 稳定性良好稳定性良好在加热、光化学降解条件，酸、碱水溶液，均在加热、光化学降解条件，酸、碱水溶液，均能不变能不变 甲醇溶液甲醇溶液 经紫外线照射经紫外线

12、照射2h2h降解降解50%50% OONNOO. HCl 口服吸收口服吸收 ，经肝代谢，经肝代谢 生物利用度生物利用度 20%20% t t1/2 1/2 4-8h4-8h 主要代谢产物主要代谢产物 降降VerapamilVerapamil，只有原药，只有原药20%20%的活性的活性N-N-去烷基，以及去烷基，以及N-N-去去甲基反应生成的仲胺、伯胺化合物甲基反应生成的仲胺、伯胺化合物 苯环上苯环上O-O-去甲基，去甲基， 无活性代谢物无活性代谢物OONNOON-去甲基去甲基N-去烷基去烷基O-去烷基去烷基 强大的钙通道阻滞作用强大的钙通道阻滞作用 具一定减缓心率的作用具一定减缓心率的作用 增

13、加冠脉流量增加冠脉流量 对外周血管有明显扩张作用对外周血管有明显扩张作用 临床用于抗心率失常及抗心绞痛临床用于抗心率失常及抗心绞痛 抑制非血管平滑肌抑制非血管平滑肌 如胃肠道平滑肌，引起便秘等副作用如胃肠道平滑肌，引起便秘等副作用 OONNOO. HClNSNOOOHCl (2S-顺顺)-3-(乙酰氧基乙酰氧基)-5-2-二甲氧基二甲氧基) 乙基乙基-2,3- 二氢二氢-2-(4-甲氧基苯基甲氧基苯基)-1,5-苯并硫氮苯并硫氮-4(5H)- 酮酮 盐酸盐盐酸盐 (2S-cis)-3-(Acetyloxy)-5-2-dimethylamino) ethyl-2,3-dihydro-2-(4-m

14、ethoxyphenyl)-1,5- benzothiazepin-4(5H)-one hydrochlorideNSNOOOHCl15NSNOOOHCl 直接作用于血管平滑肌，扩张血管，显著改善循环，直接作用于血管平滑肌，扩张血管，显著改善循环，同时有预防血管脆化作用。同时有预防血管脆化作用。 临床应用于脑血管障碍、脑栓塞、脑动脉硬化等。临床应用于脑血管障碍、脑栓塞、脑动脉硬化等。NN非选择性钙通道阻滞剂非选择性钙通道阻滞剂 盐酸美西律盐酸美西律 Mexiletine Hydrochloride (钠通道阻滞剂钠通道阻滞剂) 盐酸胺碘酮盐酸胺碘酮 Amiodarone Hydrochlori

15、de(钾通道阻滞剂钾通道阻滞剂) 类抗心率时常药，选择性地阻滞钾通道，目前仍然是类抗心率时常药，选择性地阻滞钾通道，目前仍然是治疗室性心动过速方面国际上倡导的首选药物。治疗室性心动过速方面国际上倡导的首选药物。 均为抗心率失常药物均为抗心率失常药物第三节第三节 钠、钾通道阻滞剂钠、钾通道阻滞剂ONH2HClMexiletine HydrochlorideIIONHClAmiodarone HydrochlorideOO 主要通过影响心肌细胞的主要通过影响心肌细胞的NaNa+ +、CaCa+、K K+ +转运，纠正电转运，纠正电生理异常而发挥作用。生理异常而发挥作用。 I I类类: : ( (NaNa+ + 通道阻滞药物通道阻滞药物) ) IaIa类：奎尼丁、普鲁卡因胺类：奎尼丁、普鲁卡因胺 IbIb类：利多卡因、类：利多卡因、美西律美西律 IcIc类类: : 普罗帕酮普罗帕酮 类：类：(-(-受体阻滞剂受体阻