慢性阻塞性肺疾病合并肺间质纤维化的研究进展

1、慢性阻塞性肺疾病合并肺间质纤维化的研究进展2013-02-28 20:26来源：国际呼吸杂志作者：宫 海艳 等字体大小-|+1 概述慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种具有气流受限特征的疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展，与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。近来对我国北部及中部地区农村 102 230 名成年人调查，COPD约占 15 岁以上人口的 3%，患病率之高十分惊人。间质性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一组主要累及肺间质、肺泡和（或）细支气管的肺部弥漫性疾病，通常亦称作弥漫性

2、实质性肺疾病。ILD 不是一种独立的疾病，它包括 200 多个病因，尽管每一种疾病的临床表现、实验室和病理学改变有各自的特征，然而，它们具有一些共同的临床、呼吸病理生理学和胸部 X 线特征，表现为渐进性劳力性气促、限制性通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变，所以说 ILD 是多种原因引起的急慢性肺部疾病的共同结局。近年来，ILD 发病率日渐增高，随着对该类疾病研究的不断深入，发现多数 ILD 病变在累及肺间质的同时，也常累及肺实质（肺泡腔、肺泡上皮细胞）、肺毛细血管内皮

3、细胞和细支气管等，而出现如肺泡炎、肺泡腔内蛋白渗出等肺实质改变，当肺泡壁炎症进一步发展时，则累及间质，发生不可逆性肺间质纤维化（PIF），甚至蜂窝肺，导致呼吸功能衰竭面死亡，其发病率及病死率的逐年增高已引起学术界的广泛关注，对其进行深入研究已成为每年国际呼吸病会议讨论的热点，但突破性的研究进展仍有待时日，尚存在的瓶颈问题包括病因不清、发病机制复杂、病情多呈进行性进展、临床缺乏早期诊断手段、缺乏有效的治疗措施等。COPD 和 PIF 分别属于阻塞型和限制型肺疾病，各有其自身病理及影像学特征。传统观点认为，COPD 与 PIF是两种相互独立、不能共

4、存的疾病类型，在临床特点、病理变化、治疗及预后等方面均截然不同，常互为鉴别诊断。近年来研究发现，在 COPD 后期 PIF 改变逐渐取代肺气肿的固有变化，病理学及影像学研究证明COPD 发展过程中肺纤维化是一种极为常见的病理改变，肺间质和肺泡纤维化是病变随病程向肺组织深处发展的结果，PIF 倾向是 COPD 发展的必然趋势和病理结局。双重的病理改变严重破坏肺组织结构致严重的缺氧和弥散功能障碍，使 COPD 病情恶化加速。2 发病机制目前认为 COPD 合并 

5、;PIF 发生机制是支气管、肺反复感染，通过炎症和免疫细胞系统的间接作用而引起的修复反应。PIF 的形成是许多慢性肺疾病的共同结局，其病理特点是长期肺部炎症导致肺泡持续损伤。2.1 修复损伤学说一般认为支气管 - 肺反复感染引起的慢性炎症损伤和修复反应中任一环节异常都可能导致过量的细胞外基质（ECM）沉积、肺实质结构破坏和肺纤维化。一些区域表现为高度增生活跃的纤维化，则由于连续的急性肺泡损伤。在细支气管发生急、慢性炎症反应时，由于其具有壁薄、腔小、外膜与周围肺组织间没有潜在性腔相隔的特点，使细支气管解剖形态发生窄、宽、扭曲变形，炎症病变就有累及

6、管壁全层并向周围肺组织扩散的可能，逐渐波及细支气管及肺泡，细支气管管壁炎症细胞浸润、充血、水肿、黏膜变性坏死和溃疡形成，其底部有肉芽组织，逐渐出现机化纤维组织增生，导致管腔狭窄，于气道慢性损伤和修复过程中发生肺纤维化。由此形成以慢性细支气管炎灶为中心的肺气肿和肺间质纤维化，故纤维化主要发生在支气管各级分支，特别是级以下的支气管分支周围，严重时可出现管壁周围灶性结节和肺泡壁的灶状纤维化，也是慢性细支气管炎和细支气管周围炎发展的必然结局和 COPD 的肺部病变特征。COPD 可能因长期吸入烟等有害物质或反复合并肺部感染引起的炎症反应或肺间质免疫复合物沉积等，均会诱发致

7、纤维化细胞因子产生，是形成慢性肺纤维化的主要因素。香烟烟雾中的氧化剂、毒性化合物及细菌等炎性刺激导致肺泡上皮细胞炎性破坏及基底膜破坏。在修复损伤反应中，成纤维细胞通过受损的基底膜移行到这些部位，增生并转化为肌成纤维细胞，形成成纤维细胞灶和产生大量 ECM，裸露的损伤部位就是启动修复反应的部位和成纤维细胞灶形成的部位。肺泡上皮细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等参与炎症过程，蛋白酶一抗蛋白酶失衡和氧化应激作用加上反复感染等诸多因素的影响，最终使周围气道上皮化生和纤维化。随病情发展胶原增加，过量 ECM 沉积；成纤维细胞灶的肌成纤维细胞互相平行排列，使其具有收缩牵拉

8、肺结构的作用；众多炎性细胞炎性介质参与下气道黏液过度分泌、气道壁平滑肌的增厚、小气道狭窄、肺间质弹性纤维断裂、肺泡腔扩大等不可逆性病理改变；肺实质结构损伤加上肺动脉高压的作用，上述变化最终导致肺组织结构重塑，出现网格样、蜂窝样变化，从而造成 COPD 患者肺泡弥散面积、弥散时间和厚度改变，致使患者肺弥散功能降低，通气 / 血流比例失调，加重患者缺氧状态，导致低氧血症 / 呼吸衰竭的发生。2.2 炎性细胞 烟雾等有毒粉尘作为 COPD 及 PIF 发病的共同危险因素，也是引起 

9、COPD 合并 PIF 的原因。动物实验结果显示，将犬暴露于香烟烟雾中既可引起肺气肿，又可引起肺纤维化，且纤维化的程度与香烟烟雾暴露的时间及量成正比。香烟烟雾可以趋化中性粒细胞进入肺泡，嗜天青颗粒中含有多种酶，弹性蛋白酶活性增加可以降解 ECM 大部分组分，从而导致 COPD。已知肺纤维化过程中肺泡巨噬细胞可以释放多种炎性介质和细胞因子，引起肺组织增生。而 COPD 在病变发展过程中有肺泡巨噬细胞、中性粒细胞等参与，炎症细胞被激活释放炎性介质，破坏肺的结构。此外，巨噬细胞募集到炎症部位并激活常驻的肺泡巨噬细胞释放金

10、属蛋白酶，一旦接触细胞膜或 ECM 就可发挥溶解基质和弹性纤维作用。另外，与气道损伤有关的成熟 T 细胞在COPD 的发病过程中除其自身细胞毒性作用外，还通过其细胞因子与其他细胞相互作用，以尚未明确的作用机制协同导致 COPD 的发生、发展。而目前 PIF 的机制也存在 2 种学说，即炎性反应启动途经及肺泡上皮损伤与异常修复启动途径，均同 COPD 造成的肺实质损伤机制有相似之处。2.3 细胞因子 由炎性细胞分泌并且对炎性细胞起调节作用的细胞因子与成纤维细

11、胞移行、增殖、表现型变化和ECM 重塑有关，促进肺纤维化形成。研究证明白介素 6（IL-6）参与早期肺泡炎和后期肺纤维化的形成，而肿瘤坏死因子（TNF-）在早期的肺泡炎症及晚期的纤维化形成及维持中也起重要作用。此外还有学者研究发现氧自由基和清除氧自由基的酶系统的失衡是其发病机制之一。动物实验研究结果表明，结缔组织生长因子（CTGF）在 COPD 形成过程中早期高表达，并早于肺的结构重塑性改变，提示 CTGF 可能参与了 COPD 的早期纤维性改变，且随着吸烟时间的延长 CTGF 蛋白表达量有明显

12、的增加。此外，纤维原性细胞因子如转化生长因子1（TGF-1）、血小板源性生长因子、胰岛素样生长因子 -1、IL-4、IL-8、IL-10、IL-12、IL-13、内皮素 -1 都能启动上皮细胞和成纤维细胞的交互反应，促进成纤维细胞移行到损伤处，并增生和转化为肌成纤维细胞，形成成纤维细胞灶和产生大量 ECM。总之，成纤维细胞、炎症细胞、免疫细胞、肺泡上皮细胞及其分泌的介质和细胞因子在引起肺间质纤维化的发病上起重要作用。3 诊断COPD 合并 PIF 的临床表现介于其两种病变之间，而 COPD 和&

13、#160;PIF 各自的临床特点不明显；在临床上其诊断过程应结合吸烟等高危因素史、临床症状、体征、肺功能和弥散功能检查、肺 CT 或高分辨率 CT（high-resolution computed tomography，HRCT）、肺泡灌洗及肺活检等综合判定。3.1 病史、临床表现主要根据吸烟史及可能接触职业粉尘、化学物质、空气污染物的暴露史为诊断提供线索；症状常无特异性，典型的表现为患 COPD 多年后，在慢性咳嗽和（或）咯痰的基础上出现气短、呼吸困难进行性加重，且呼吸困难类型逐渐由呼气性转变为浅而快的混合性呼吸困难，待除

14、外感染、左心衰竭、肿瘤等原因后症状仍不能及时缓解，伴有难以用其他原因解释的低氧血症，而二氧化碳潴留没有单纯 COPD 明显；体征：部分患者肺部听诊时可于吸气末期在肺底部闻及 Velcro 音，常与呼吸音增粗和（或）湿性啰音并存，随病情发展可出现发绀、杵状指（趾）。3.2 动脉血气分析与肺功能测定 COPD 合并 PIF 时动脉血气分析特点为低氧血症尤其明显，面二氧化碳潴留不如单纯 COPD 患者严重，因为单纯 COPD 时随病情发展，肺泡持续扩张，回缩障碍，残气量增多，肺气肿

15、的加重亦导致大量肺泡周围的毛细血管受膨胀肺泡的挤压而退化，致使肺毛细 m 管大量减少，肺泡间血流量减少。如此，肺泡及毛细血管大量丧失，弥散面积减少，产生通气与血流比例失调，导致通气与换气功能障碍，由此可引起缺氧和二氧化碳潴留，发生不同程度的低氧血症和高碳酸血症。肺功能检查中单纯 COPD 患者因为肺组织的弹性回缩力下降及气道陷闭，呼吸流速是降低的，但在合并 PIF 时弹性回缩力及呼气流速是增加的；前者的肺总容量因为气道高压及局限性空气陷闭而明显增加，后者却因为肺组织瘢痕形成及皱缩而减少，故多为混合性通气功能障碍；单纯 COP

16、D 患者弥散功能障碍一般较轻，因为肺气肿时肺泡壁破坏、融合，血管纤维化和闭塞，可造成肺弥散面积、时间、弥散距离的改变，引起通气血流比例失调，使得肺弥散功能降低，但在合并 PIF 时不仅有肺气肿的病理改变，同时由于肺泡外膜纤维性增厚，使 DLCO 更进一步下降。3.3 影像学检查3.3.1 X 线胸片 虽然胸片是传统的影像学诊断方法，但由于影像重叠而使病灶显示不清，对 COPD 合并 PIF 的灵敏度及特异性均较低，胸片所见常无特征性，其主要功能用于除外 COPD&#

17、160;合并并发症的检查，且胸片异常的严重程度与症状轻重及肺功能受损程度无相关性，部分患者的肺部病理改变和临床症状已较明显，而胸片却可无异常；或者随着病变发展除具有双肺透过度增强、桶状胸等肺气肿征象外，可表现为弥漫点状、结节状、网格、蜂窝状影等肺纤维化征象。3.3.2 HRCT 在 COPD 合并 PIF 时，CT 特别是 HRCT 能更细致地观察到肺内结构，被认为是无实体病理标本时，能直视肺内形态学变化的最佳手段。HRCT 采用 11.5 mm 的薄层扫描，降低了传统的&#

18、160;CT 10 mm 平均容积效应，高空间频率算法重建提高了组织微细结构的分辨率，使其分辨率优于普通 X 线胸片及常规 CT 检查。正是因为 HRCT 具有上述优点，近年来成为检查 PIF 的重要手段，尤其在疾病中晚期，根据胸部 HRCT的特异性表现，结合临床症状和体征可以作出特异性及准确性均较高的诊断。COPD 合并 PIF 者 HRCT 表现为：同时具备肺气肿及 PIF 表现且肺气肿程度愈重，间质纤维化程度愈重；PIF

19、 主要分布在双肺中下肺野和外带，以支气管血管束变细为常见，支气管壁增厚，支气管血管束边缘毛糙和扭曲变形；肺周围间质异常，小叶间隔增厚，胸膜下线，小叶内间质增厚，磨玻璃影；牵张性支气管扩张及蜂窝状改变为 PIF 的不可逆改变。3.4 组织病理学检查 经支气管肺活检（transbronchoscopic lung biopsy TBLB）、经皮穿刺肺活检、外科肺活检（SLB，包括胸腔镜或开胸肺活检）获取肺组织进行病理学检查，是诊断 PIF 的重要手段。TBLB 的创伤性小，费用较低，目前在临床上应用较多，但同样也因取得的肺组织很

20、小（直径 12 mm），不能全面观察肺泡炎的范围和程度，确诊率较低，应与其他检查联合进行。经皮穿刺肺活检并发气胸的可能性较高，并且因取材过小，不易作出病理诊断，较少在 PIF 中使用，因其可并发气胸和出血，操作前应掌握好适应证。SLB 中，经胸腔镜肺活检创伤较小，并发症较少，可取得 2 cm×2 cm 以上大小的肺组织，病理检查确诊率达90%100%，可满足临床诊断需要；开胸肺活检的创伤性和并发症及上述微创方法的日益广泛应用，使得开胸肺活检的必要性大大降低；如需 SLB 应在治疗前进行。应根据 

21、HRCT 所见精确地确定活检部位，把中间异常区域或毗邻已形成蜂窝旁的比较正常的肺区域作为取活检的靶位，以明确诊断；其风险性相对较小，很多报道显示其死亡率不足 2%，并发症的发生率为 5%10%。目前，由于肺组织活检为有创性检查且费用较高，未被患者广泛接受，因此未能作为常规检查手段。3.5 支气管肺泡灌洗（bronchoalvoelar lavage，BAL）BAL 是通过将纤维支气管镜嵌顿在相应的支气管内，以无菌生理盐水灌人后再回吸获得支气管肺泡灌洗液（bronchoalvoelar lavage fluid，BALF）进行细胞学、病理学、生化

22、和炎症介质等的检测。近 20 年，在 BAL 检测范围和检测项目上都有了长足发展，对某些疾病的发病机制、诊断、鉴别诊断和病变活动性、疗程及预后判定等已显示出重要的临床价值：BALF 中细胞总数和中性粒细胞百分比增加，见于特发性肺间质纤维化、胶原血管病伴肺纤维化、家族性肺纤维化、组织细胞增生症X、闭塞性细支气管炎伴有机化性肺炎和急性呼吸窘迫综合征。BALF 中细胞总数和淋巴细胞百分比增加，见于结节病、外源性过敏性肺泡炎、慢性镀病、淋巴细胞浸润性疾病（淋巴细胞间质性肺炎、淋巴瘤和假性淋巴瘤等）、肺结核和肺泡蛋白沉着症。BALF 

23、中 CD4+ 细胞增加，CD8+ 细胞减少，CD4+/CD8+ 比值增高，见于结节病、慢性铍病和进行性全身硬化症及皮肌炎合并肺纤维化；CD4+ 细胞减少，而 CD8+ 细胞增高，CD4+/CD8+ 比值降低，见于外源性过敏性肺泡炎，慢性类风湿及系统性红斑狼疮患者。PIF 患者 BALF中细胞成分及相对比例变化有助于 PIF 划分和鉴别诊断，并对疾病活动性的判定及治疗具有指导意义。BALF的中性粒细胞10%，提示为高密度肺泡炎，处于活动期，应给予糖皮质激素治疗。淋巴细胞比例增高

24、对激素治疗效果好，如嗜酸粒细胞增多，提示疾病处于晚期，激素疗效差，预后不良。RALF 中嗜酸粒细胞明显增多（40%80%），有助于肺嗜酸细胞性肉芽肿和嗜酸性综合征的诊断。BALF 细胞学检查对弥漫型和周边型肺部肿瘤有较高的检出率。BAL 对肺部感染的诊断也有重要作用，当痰培养、血培养不能确立病原菌时，通过防污染毛刷行 BAL，并结合 TBLB 和刷检，可获取微生物学标本，其不良反应小，诊断率高。BAL 对确诊COPD 急性加重的病原菌有重要作用。但是，由于 COPD 患者年龄大，且常伴有冠心病、

25、高血压病、心律失常，或存在严重通气和换气功能障碍等情况而不能行 BAL，因此，BAL 在 COPD 合并 PIF 的研究方面很少有相关报道。目前 BALF 中可溶性成分及细胞因子检测与某些疾病的发病机制和基因治疗方面的关系正处于研究阶段。3.6 血清学指标 血清学指标能反映疾病的变化但灵敏度及特异性较低，波动较大，仅作为一类参考。如血清透明质酸是人体结缔组织基质的主要成分，是反映 COPD 合并 PIF 程度有实用价值的新指标，对于掌握病情、估计预后有一定的临床意义

26、。4 治疗4.1 一般治疗教育和劝导患者及其家庭成员戒烟，在疾病的任何阶段戒烟都有益于防止 COPD 的发生和发展；控制职业和环境污染，减少有害气体或有害颗粒的吸入，可减轻气道和肺的异常炎症反应。4.2 内科治疗控制感染及祛痰、平喘、止咳治疗能暂时缓解部分患者的部分症状。对于重度和极重度 COPD 患者（级和级），以及反复加重的患者，长期吸入糖皮质激素与长效2 肾上腺素受体激动剂联合制剂，可增加运动耐量，减少急性加重发作频率，提高生活质量，而且有些患者的肺功能能得到一定程度改善。目前常用剂型有沙美特罗加恩替卡松、福

27、莫特罗加布地奈德。长期家庭氧疗可提高患者生活质量和生存率，急性加重期进行氧疗、吸入2 受体激动剂和抗胆碱药物、合理使用抗生素及短程全身糖皮质激素的使用是治疗的重点。抗炎治疗在不同的 PIF 患者治疗效果差异颇大，相当多的 PIF 患者糖皮质激素治疗效果差，甚至无效，多数患者在使用糖皮质激素和细胞毒性药物治疗时，会出现严重的药物不良反应，因此应优先考虑这种治疗方案的利弊，而不是急于制定治疗方案。但国际统一意见认为当 COPD 临床表现或实验室检查提示合并 PIF 时，就应立即开始相应的治疗。如果决定应用糖皮

28、质激素和细胞毒性药物，就必须遵循 ATS/ERS 推荐的用法，并且定期对患者进行评估，把不良反应发生的可能性降到最小。许多 PIF 共同的病理特征包括弥漫性的肺泡炎、肺实质炎症和肺（间质）纤维化，其发病机制与免疫有一定关系，而糖皮质激素能抑制炎症和免疫过程，免疫抑制剂如环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤等也有抑制炎症反应的作用，故糖皮质激素和免疫抑制剂 / 细胞毒药物等为 PIF 治疗的基本药物。COPD 合并 PIF 患者在肺泡炎阶段早期使用糖皮质激素可以减轻渗出及炎性反应，抑制致纤维化细

29、胞因子的形成和释放，绝大部分患者可以得到控制或改善。对中晚期患者不主张使用激素，以对症治疗和预防感染为主。推荐方案为强的松联合环磷酰胺、硫唑嘌呤二者之一。对于糖皮质激素不能耐受或治疗无效者可以考虑使用秋水仙碱，其与其他药物相比并无优越的抗纤维化作用，但其不良反应（如骨髓抑制、胃肠道反应等）要比环磷酰胺、硫唑嘌呤甚至比强的松都小。药物治疗后即使肺功能和临床症状没有任何显著的改善，但能稳定或减慢疾病进程依然是一个理想的治疗目标。抗氧化剂可用来预防肺损害，有研究发现，大剂量乙酰半胱氨酸（富露施）可以显著改善 COPD 合并PIF 患者的临床症状、CT 表现、肺

30、功能及动脉血氧分压，通过降低 COPD 合并 PIF 患者 IL-6、IL-8、TNF-及TGF-1 表达，从而抑制纤维化的进展。此外，干扰素、吡啡尼酮、某些血管紧张素转换酶抑制剂或他汀类药物等也被发现具有抗肺纤维化作用，但大多处于临床观察阶段，治疗效果尚不令人满意。另外，小剂量的红霉素口服也发现有减轻肺炎的作用，但其最佳疗程和远期效果有待进一步揭示。4.3 中医治疗中医研究认为：气血两虚、痰瘀阻络可谓 COPD 合并 PIF 的共同发病机制，因此益气化痰通络法为治疗 COPD 合并 PIF 的根本法。在常规治疗的基础上，予益气化痰通络合剂，临床观察表明，益气养阴、化痰通络法具有明显缓解 COPD 合并 PIF 患者的临床症状、减少支气管舒张剂的使用剂量、提高血氧分压、减轻二氧化碳潴留、改善肺通气功能的作用。4.4 外科治疗肺移植是治疗终末期患者惟一有效的方法，最常见的是单肺移植和双肺移植术。阻塞性肺病不适合单肺移植，自体肺缺乏弹性回缩力将过度膨胀，甚至引起纵隔移位压迫移植肺，而灌注倾向移植肺，造成严重的 V/Q&#